制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法转让专利
申请号 : CN201510862480.7
文献号 : CN105348148B
文献日 : 2017-12-26
发明人 : 翟吉胜 , 郑忠辉 , 于磊 , 窦国华 , 翟光新
申请人 : 山东新华制药股份有限公司
摘要 :
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法。将氯甲酸正己酯、二氯甲烷、氢氧化钠、水加入反应瓶，加对氨基苯甲脒二盐酸盐固体，反应；反应完毕后加水，搅拌静置，分去水层；有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；向粘稠固体中加丙酮，加热溶解，加草酸二水合物，降温析晶，过滤，干燥得达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐。采用本发明所述的制备方法制备得到的达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐(IIa)HPLC含量大于98％；合成达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐利于达比加群酯的杂质研究，并推动合成达比加群酯的技术进步。
权利要求 :
1.一种制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，其特征在于：对氨基苯甲脒二盐酸盐与氯甲酸正己酯反应，再用草酸二水合物成盐得到产品：所述产品的结构如下：包括以下步骤：
将0.1mol氯甲酸正己酯、100-105mL二氯甲烷、0.18-0.22mol氢氧化钠、30-35mL水加入反应瓶，在18-22℃下分15～20次加0.045-0.055mol对氨基苯甲脒二盐酸盐固体，1小时加完，在10～30℃反应3.5-4.5小时；反应完毕后加100-105mL水，搅拌后静置，分去水层；加水
100-105mL再洗涤一次，将有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；向粘稠固体中加45-55mL丙酮，加热溶解，加0.045-0.55mol草酸二水合物，降温析晶，过滤，用丙酮洗涤，干燥得达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐。
说明书 :
制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法。
背景技术
[0002] 达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司于2008年4月在德国和英国率先上市，达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂。
[0003] US8399678B2提供了达比加群酯的制备方法，在制备达比加群酯中间体缩合物(I)时，由氯甲酸正己酯(III)和对氨基苯甲脒(IV)反应，得到化合物I。反应方程式如下：
[0004]
[0005] 在该反应中，有大量的未知杂质1生成，因此，为了质量研究以及技术进步，制备纯度较高的未知杂质1并确证其结构是很有必要的。
发明内容
[0006] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，HPLC含量大于98％，利于达比加群酯的杂质研究，并推动合成达比加群酯的技术进步。
[0007] 本发明所述的制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，对氨基苯甲脒二盐酸盐与氯甲酸正己酯反应，再用草酸二水合物成盐得到产品。
[0008] 本发明所述的制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，优选包括以下步骤：
[0009] (1)将氯甲酸正己酯(III)、二氯甲烷、氢氧化钠、水加入反应瓶，加对氨基苯甲脒二盐酸盐(IV)固体，反应；
[0010] (2)反应完毕后加水，搅拌静置，分去水层；有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；
[0011] (3)向粘稠固体中加丙酮，加热溶解，加草酸二水合物，降温析晶，过滤，干燥得达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐(IIa)。
[0012] 本发明经过分离和结构分析，确认上述未知杂质1即化合物II，化合物II及其草酸盐化合物IIa的结构如下：
[0013]
[0014] 本发明反应方程式如下：
[0015]
[0016] 其中：
[0017] 氯甲酸正己酯与对氨基苯甲脒二盐酸盐的摩尔比0.1：0.045-0.055。
[0018] 氯甲酸正己酯、二氯甲烷、氢氧化钠、水的投料比为0.1:100-105:0.18-0.22:30-35，其中氯甲酸正己酯和氢氧化钠以mol计，二氯甲烷和水以ml计。
[0019] 步骤(1)中加对氨基苯甲脒二盐酸盐固体为：在18-22℃下分次加对氨基苯甲脒二盐酸盐固体，1小时加完。
[0020] 步骤(1)中反应时间为3.5-4.5小时。
[0021] 作为一种优选方案，本发明所述的制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，包括以下步骤：将0.1mol氯甲酸正己酯、100-105ml二氯甲烷、0.18-0.22mol氢氧化钠、30-35ml水加入反应瓶，在18-22℃下分15～20次加0.045-0.055mol对氨基苯甲脒二盐酸盐固体，1小时加完，在10～30℃反应3.5-4.5小时；反应完毕后加100-105ml水，搅拌后静置，分去水层；加水100-105ml再洗涤一次，将有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；向粘稠固体中加45-55ml丙酮，加热溶解，加0.045-0.55mol草酸二水合物，降温析晶，过滤，用丙酮洗涤，干燥得达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐。
[0022] 本发明具有以下优点：
[0023] (1)采用本发明所述的制备方法制备得到的达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐(IIa)HPLC含量大于98％，产率达到46.5％以上。
[0024] (2)化合物II及其草酸盐IIa尚未见文献报道，本发明合成了其草酸盐IIa，利于达比加群酯的杂质研究，并推动合成达比加群酯的技术进步。
具体实施方式
[0025] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0026] 实施例1
[0027] 将16.4g(0.1mol)氯甲酸正己酯(III)、100ml二氯甲烷、8.0g氢氧化钠(0.2mol)、32ml水加入反应瓶，在20℃下分20次加10.5g(0.05mol)对氨基苯甲脒二盐酸盐(IV)固体，1小时加完，加完反应4小时。反应完毕后加100ml水，搅拌几分钟后静置，分去水层，加水
100ml再洗涤一次，有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体(II)。向粘稠固体中加50ml丙酮，加热溶解，加6.30g(0.05mol)草酸二水合物，降温析晶，过滤，用丙酮洗涤，干燥得缩合物的杂质的草酸盐(IIa)HPLC含量为98.92％，产率为47.89％。1HNMR：δ：0.88(s，2H)，1.34(t，12H)，
13
1.62(s，4H)，4.06(d，4H)，7.56(d，2H)，7.90(d，2H)，9.38(s，1H)，9.98(s，1H)；CNMR：δ
14.35，δ14.37，δ22.50(2C)，δ25.49，δ25.62，δ28.85，δ28.89，δ31.37，δ31.44，δ64.97，δ
65.16，δ117.64(2C)，δ126.99，δ129.40(2C)，δ143.60，δ153.93，δ162.65(2C)，δ162.93，δ
166.11。
100ml再洗涤一次，有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体(II)。向粘稠固体中加50ml丙酮，加热溶解，加6.30g(0.05mol)草酸二水合物，降温析晶，过滤，用丙酮洗涤，干燥得缩合物的杂质的草酸盐(IIa)HPLC含量为98.92％，产率为47.89％。1HNMR：δ：0.88(s，2H)，1.34(t，12H)，
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1.62(s，4H)，4.06(d，4H)，7.56(d，2H)，7.90(d，2H)，9.38(s，1H)，9.98(s，1H)；CNMR：δ
14.35，δ14.37，δ22.50(2C)，δ25.49，δ25.62，δ28.85，δ28.89，δ31.37，δ31.44，δ64.97，δ
65.16，δ117.64(2C)，δ126.99，δ129.40(2C)，δ143.60，δ153.93，δ162.65(2C)，δ162.93，δ
166.11。
[0028] 实施例2
[0029] 将0.1mol氯甲酸正己酯、105ml二氯甲烷、0.22mol氢氧化钠、35ml水加入反应瓶，在22℃下分18次加0.055mol对氨基苯甲脒二盐酸盐固体，1小时加完，加完反应4.5小时；反应完毕后加105ml水，搅拌后静置，分去水层；加水100ml再洗涤一次，将有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；向粘稠固体中加55ml丙酮，加热溶解，加0.55mol草酸二水合物，降温析晶，过滤，用丙酮洗涤，干燥达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐(IIa)。
[0030] HPLC含量为98.09％，产率为46.88％。
[0031] 实施例3
[0032] 将0.1mol氯甲酸正己酯、102ml二氯甲烷、0.18mol氢氧化钠、30ml水加入反应瓶，在18℃下分15次加0.045mol对氨基苯甲脒二盐酸盐固体，1小时加完，加完反应3.5小时；反应完毕后加100ml水，搅拌后静置，分去水层；加水105ml再洗涤一次，将有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；向粘稠固体中加45ml丙酮，加热溶解，加0.045mol草酸二水合物，降温析晶，过滤，用丙酮洗涤，干燥达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐(IIa)。
[0033] HPLC含量为98.50％，产率为47.34％。