一种他达拉非合成方法

摘要

本发明涉及医药化工技术领域的化合物的合成方法，具体涉及的是他达拉非的合成方法。1)以D‑色氨酸(Ⅰ)和甲氨基乙腈(Ⅱ)或其盐为起始原料缩合得式Ⅲ所示化合物，2)式Ⅲ与胡椒醛(Ⅳ)发生Pictet‑Spengler环化反应后结晶得式Ⅴ所示化合物，3)化合物Ⅴ在酸性或碱性的条件下氰基水解后再缩合得到目标产物他达拉非(Ⅵ)。本发明避免使用二氯亚砜、氯乙酰氯、甲胺这些毒性大、环境污染严重、易燃易爆的化学原料。反应方法简单、操作便利、收率高。

权利要求

1.一种他达拉非合成方法，其特征在于：

1)以D-色氨酸(Ⅰ)和甲氨基乙腈(Ⅱ)或其盐为起始原料缩合得式Ⅲ所示化合物，

2)式Ⅲ与胡椒醛(Ⅳ)发生Pictet-Spengler环化反应后结晶得式Ⅴ所示化合物，

3)化合物Ⅴ在酸性或碱性的条件下氰基水解后再缩合得到目标产物他达拉非(Ⅵ)；

其中，步骤1)化合物Ⅲ的合成中，反应温度为0～80℃。

2.根据权利要求1所述他达拉非合成方法，其特征在于：步骤1)所述甲氨基乙腈或其盐包括：盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐。

3.根据权利要求1所述他达拉非合成方法，其特征在于：步骤1)所选用的溶剂包括四氢呋喃、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、水中的至少一种。

4.根据权利要求1所述他达拉非合成方法，其特征在于：步骤1)化合物Ⅲ的合成中，D-色氨酸与甲氨基乙腈反应的摩尔比为1：0.8～1.2。

5.根据权利要求1所述他达拉非合成方法，其特征在于：步骤2)化合物Ⅴ的合成中，化合物Ⅲ与胡椒醛反应的摩尔比为1：0.8～1.3。

6.根据权利要求1所述他达拉非合成方法，其特征在于：步骤2)化合物Ⅴ的合成中，反应温度为20～100℃。

7.根据权利要求1所述他达拉非合成方法，其特征在于：步骤3)他达拉非的合成中，化合物Ⅴ水解反应温度为20～100℃。

8.根据权利要求1所述他达拉非合成方法，其特征在于：步骤3)他达拉非的合成中，所述酸性或者碱性条件所选试剂包括盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。

说明书

一种他达拉非合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药化工技术领域的化合物的合成方法，具体涉及的是他达拉非的合成方法。

背景技术

[0002] 他达拉非(tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下图：

[0003]

[0004] 他达拉非是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内环磷酸鸟苷水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。该化合物由葛兰素史克公司最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来联合开发。2003年经FDA批准，他达拉非作为治疗男性勃起功能障碍的药物在美国上市。2014年初，该药物被美国FDA批准新适应症用于治疗良性前列腺增生，未来市场容量更加广阔。

[0005] 美国专利US2009312548中提到他达拉非的合成方法，采用D-色氨酸经二氯亚砜甲酯化后与胡椒醛缩合，再接氯乙酰氯之后跟甲胺环合后得他达拉非。

[0006] 目前他达拉非的合成路线虽然较多，但是基本上是使用到二氯亚砜、氯乙酰氯、甲胺，这些试剂存在环境污染严重、毒性较大、易燃易爆等问题。

[0007] 因此他达拉非工艺需要开发新方法以避免之前存在的问题。

发明内容

[0008] 为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种他达拉非合成方法。

[0009] 一种他达拉非合成方法，

[0010] 1)以D-色氨酸(Ⅰ)和甲氨基乙腈(Ⅱ)或其盐为起始原料缩合得式Ⅲ所示化合物，[0011] 2)式Ⅲ与胡椒醛(Ⅳ)发生Pictet-Spengler环化反应后结晶得式Ⅴ所示化合物，[0012] 3)化合物Ⅴ在酸性或碱性的条件下氰基水解后再缩合得到目标产物他达拉非(Ⅵ)。

[0013]

[0014] 优选的，步骤1)所述甲氨基乙腈或其盐包括：盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐。

[0015] 优选的，步骤1)所选用的溶剂包括四氢呋喃、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、水中的至少一种。

[0016] 优选的，步骤1)化合物Ⅲ的合成中，D-色氨酸与甲氨基乙腈反应的摩尔比为1：0.8～1.2。

[0017] 优选的，步骤1)化合物Ⅲ的合成中，反应温度为0～80℃。

[0018] 优选的，步骤2)化合物Ⅴ的合成中，化合物Ⅲ与胡椒醛反应的摩尔比为1：0.8～1.3。

[0019] 优选的，步骤2)化合物Ⅴ的合成中，反应温度为20～100℃。

[0020] 优选的，步骤3)他达拉非的合成中，化合物Ⅴ水解反应温度为20～100℃。

[0021] 优选的，步骤3)他达拉非的合成中，所述酸性或者碱性条件所选试剂包括盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。

[0022] 下面对本发明做进一步说明：

[0023] 本发明所采用的技术方案是：采用D-色氨酸与甲氨基乙腈或其盐发生酰化反应得到化合物Ⅲ。再用化合物Ⅲ与胡椒醛发生Pictet-Spengler环化反应得到化合物Ⅴ。化合物Ⅴ在酸性或碱性条件下水解后缩合得到他达拉非。

[0024]

[0025] 本发明，在第一步化合物Ⅲ的合成中，所述甲氨基乙腈或其盐包括：盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐以及其他常见的盐基。D-色氨酸与甲氨基乙腈或其盐反应的摩尔比为1：0.8～1.2，优选1:1.05；反应温度为0～80℃，优选温度为25℃；所选用溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮以及水中的至少一种，优选四氢呋喃、水。

[0026] 本发明，在第二步化合物Ⅴ的合成中，化合物Ⅲ与胡椒醛反应的摩尔比为1：0.8～1.3，优选1:1；反应温度为20～100℃，优选75℃；所选用溶剂包括四氢呋喃、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、水中的至少一种，优选异丙醇、水。

[0027] 本发明，第三步他达拉非的合成中，化合物Ⅴ水解反应温度为20～100℃，优选80℃；选用酸性或者碱性水解所选试剂包括盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾等中的至少一种，优选硫酸；所选用溶剂包括四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、丙酮以及水中的至少一种，优选异丙醇、水。经过后处理分离后，在缩合剂的作用下分子内缩合为他达拉非，其反应温度为20～100℃，优选30℃。

[0028] 本发明避免使用二氯亚砜、氯乙酰氯、甲胺这些毒性大、环境污染严重、易燃易爆的化学原料。反应方法简单、操作便利、收率高。

具体实施方式

[0029] 下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。

[0030] 下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。

[0031] 实施例一

[0032] 在1L的三口瓶中加入200ml四氢呋喃、20g D-色氨酸、7.7g甲氨基乙腈、38.2g EDC·HCl以及1g 4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌反应5小时。反应完全后加入300ml乙酸乙酯和300ml水，搅拌分层，乙酸乙酯层加200ml饱和氯化钠搅拌洗涤，静置分层，将乙酸乙酯层在30℃下减压蒸馏至体积约200ml，加入石油醚700ml结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1
22.25g化合物Ⅲ。HPLC纯度98％，收率91％。H NMR(500MHz，DMSO)，δ：3.27-3.38(m，2H)，
3.09(s，3H)，3.91(s，1H)，4.16(t，1H)，6.98(t，1H)，7.07(t，1H)，7.25(d，J＝2Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，8.76(s，2H)，11.19(s，1H)；MS(m/z)：257.1[M+1]+。

[0033] 实施例二

[0034] 按照实施例一的操作考察溶剂及反应温度对化合物Ⅲ收率的影响，结果如表1。

[0035] 表1：溶剂、反应温度对化合物Ⅲ收率的影响

[0036]

[0037]

[0038] 实施例三

[0039] 在250ml三口瓶中加入200ml异丙醇、20g化合物Ⅲ以及12.3g胡椒醛，加热至回流，搅拌反应20小时。反应完全后，降温至室温搅拌一小时。过滤冰异丙醇淋洗，真空干燥后得到27.6g化合物Ⅴ。(HPLC纯度98.5％，收率94％。1H NMR(500MHz，DMSO)，δ：3.32(d，J＝8Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.93(s，2H)，4.66(m，1H)，5.91(s，1H)，6.07(s，2H)，7.01-7.12(m，5H)，
7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，10.37(s，1H)，10.79(s，1H)；MS(m/z)：389.1[M+
1]+。

[0040] 实施例四

[0041] 按照实施例三的操作考察反应温度及投料比对化合物Ⅴ收率的影响，结果如表2。

[0042] 表2：反应温度及投料比对收率的影响

[0043]

[0044] 实施例五

[0045] 在500ml三口瓶中加入25g化合物Ⅴ、250ml异丙醇以及50ml 40％硫酸，升温至回流反应12小时，反应完全后加入200ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层加无水硫酸钠干燥、浓缩至干。用100ml DMF溶解后再加入24.7gEDC·HCl以及0.65g 4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌反应8小时。反应完全后滴加水100ml搅拌析晶，加完后搅拌一小时过滤，真空干燥后得到他达拉非20.3g。HPLC纯度99.92％，收率91.2％。1H NMR(500MHz，DMSO)，δ：2.92(s，3H)，2.97(m，1H)，3.53(d，J＝15.5Hz，1H)，3.92(d，J＝17.5Hz，1H)，4.14(d，J＝17.0Hz，1H)，4.39(m，1H)，5.91(s，2H)，6.13(s，1H)，6.77(t，2H)，6.87(s，1H)，7.03(m，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，11.03(s，1H)。MS(m/z)：390.1[M+1]+。

[0046] 实施例六

[0047] 按照实施例五的操作考察水解温度对他达拉非纯度及收率的影响，结果如表3。

[0048] 表3：水解温度对纯度与收率的影响

[0049]

[0050] 实施例七

[0051] 按照本发明中的最优选条件实施与美国专利US2009312548中的优选实施对比纯度与收率，结果如表4。

[0052] 表4：本发明与美国专利的纯度与收率对比

[0053]方法 纯度/％ 总收率/％
本发明专利 99.92 77.8
US2009312548 99.74 64.9

[0054] 以上实施例为示例性的，不能理解为对本发明的限制。本领域的技术人员在不脱离本发明原理及宗旨的情况下可以对以上实施例进行变化、替换、修改和变型，这些均在本发明的保护范围内。