用于选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的新型化合物以及包含其的药物组合物转让专利
申请号 : CN201480024266.8
文献号 : CN105358556B
文献日 : 2018-01-02
发明人 : 李昌植 , 梁贤模 , 崔好辰 , 金度勋 , 金昭映 , 河妮娜 , 林孝珍 , 高恩熙 , 尹成爱 , 斐大权
申请人 : 株式会社钟根堂
摘要 :
本发明涉及新型脲衍生物并且，更具体地，涉及具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活性的新型脲衍生物、其异构体、其药用盐、它们在制备包含其的药物的用途、包含其的药物组合物、使用该组合物的治疗方法以及制备新型脲衍生物的方法。所述新型脲衍生物作为选择性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂有效用于治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病如恶性肿瘤、炎性疾病、类风湿性关节炎、神经变性等。
权利要求 :
1.一种由下式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐：
[式I]
其中
A是
Xa和Xb各自独立地是C，
L1和L2各自独立地是氢、-F、-Cl、-Br或-I，
Q是C(＝O)，
Y选自由以下各项组成的组：
M是C、O或N，
l和m各自独立地是0或1的整数，
Ra1和Ra2各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-C1-4直链或支链醇；二苯甲基；被包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物取代的-C1-4直链或支链烷基，其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代；包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物，其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代；苯基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；苄基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；-S((＝O)2)CH3；-F；-Cl；-Br；-I；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6烷基烷氧基；-C(＝O)Rx，其中Rx是直链或支链C1-3烷基或C3-10环烷基； 其中Rc和Rd各自独立地是氢、C1-3直链或支链烷基；
n是0、1或2的整数，
Rb是氢；羟基；-C1-6直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链醇；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CF3；-F；-Cl；-Br；-I；或 其中Re和Rf各自独立地是氢或-C1-3直链或支链烷基，并且
Z选自由以下化合物组成的组：
其中Pa和Pb各自独立地是 氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-F；-Cl；-Br；-I；-CF3；-OCF3；-CN；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CH2F；或-C1-3醇，其中 选自苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、吲哚、吲唑、哌嗪、喹啉、呋喃、四氢吡啶、哌啶或以下基团：x、y和z各自独立地是0或1的整数，并且
Rg1、Rg2和Rg3各自独立地选自氢；羟基；-C1-3烷基；-CF3；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链醇；-N(CH3)2；-F；-Cl；-Br；-I；苯基；-S((＝O)2)CH3；或以下基团：
2.根据权利要求1所述的式I的化合物、其光学异构体或其药用盐，其中所述由以上式I表示的化合物是由下式II表示的化合物：[式II]
其中
a是0、1或2的整数，
K独立地是氢、-F、-Cl、-Br或-I，
Y选自由以下各项组成的组：
M是C、O或N，
l和m各自独立地是0或1的整数，
Ra1和Ra2各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-C1-4直链或支链醇；二苯甲基；被包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物取代的-C1-4直链或支链烷基，其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代；包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物，其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代；苯基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；苄基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；-S((＝O)2)CH3；-F；-Cl；-Br；-I；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6烷基烷氧基；-C(＝O)Rx，其中Rx是直链或支链C1-3烷基或C3-10环烷基； 其中Rc和Rd各自独立地是氢、C1-3直链或支链烷基；
n是0、1或2的整数，
Rb是氢；羟基；-C1-6直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链醇；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CF3；-F；-Cl；-Br；-I；或 其中Re和Rf各自独立地是氢或-C1-3直链或支链烷基，并且Z选自由以下化合物组成的组：其中Pa和Pb各自独立地是 氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-F；-Cl；-Br；-I；-CF3；-OCF3；-CN；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CH2F或-C1-3醇，其中 选自苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、吲哚、吲唑、哌嗪、喹啉、呋喃、四氢吡啶、哌啶或以下基团：x、y和z各自独立地是0或1的整数，并且
Rg1、Rg2和Rg3各自独立地选自氢；羟基；-C1-3烷基；-CF3；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链醇；-N(CH3)2；-F；-Cl；-Br；-I；苯基；-S((＝O)2)CH3；或以下基团：
3.根据权利要求2所述的式II的化合物、其光学异构体或其药用盐，其中
a是0、1或2的整数，
K独立地是氢、-F、-Cl、-Br或-I，
Y是
M是C、O或N，
l和m各自独立地是0或1的整数，
Ra1和Ra2各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-C1-4直链或支链醇；二苯甲基；被包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物取代的-C1-4直链或支链烷基，其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代；包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物，其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代；苯基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；苄基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；-S((＝O)2)CH3；-F；-Cl；-Br；-I；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6烷基烷氧基；-C(＝O)Rx，其中Rx是直链或支链C1-3烷基或C3-10环烷基；或n是0、1或2的整数，
Rb是氢；-C1-6直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；并且Z选自由以下化合物组成的组：其中Pa和Pb各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-F；-Cl；-Br；-I；-CF3；-OCF3；-CN；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CH2F；-C1-3醇；
4.根据权利要求2所述的式II的化合物、其光学异构体或其药用盐，其中所述由以上式II表示的化合物是由下式III表示的化合物：[式III]
其中
Y是
M是C、O或N，
l和m各自独立地是0或1的整数，
Ra1和Ra2各自独立地是氢；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；被苯基、吡啶或嘧啶取代的-C1-4直链或支链烷基，其中所述苯基、吡啶或嘧啶可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代；
n是0、1或2的整数，
Rb是氢；-C1-6直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；并且Z选自由以下化合物组成的组：其中Pa和Pb各自独立地是氢；-F；-Cl；-Br；-CF3；-OCF3；-CH2F；
5.根据权利要求1所述的式I的化合物、其光学异构体或其药用盐，其中所述式I的化合物选自由以下化合物组成的组：
6.根据权利要求5所述的式I的化合物、其光学异构体或其药用盐，其中所述式I的化合物选自由以下化合物组成的组：
7.一种用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至6中任一项的化合物、其光学异构体或其药用盐作为活性成分。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物、其光学异构体或其药用盐在制备用于治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的药物中的用途。
说明书 :
用于选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的新型化合物以及包含其
的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活性的新型化合物、其光学异构体、其药用盐、它们在制备用于治疗HDAC介导的疾病的药物的用途、包含其的药物组合物、使用该组合物的治疗方法、及其制备方法。
背景技术
[0002] 细胞转录调控是一个复杂的生物过程。基本原理之一是形成八聚体组蛋白核心复合物的组蛋白蛋白质H2A/B、H3和H4的翻译后修饰。通过乙酰化或甲基化在赖氨酸残基处和通过磷酸化在丝氨酸残基处的复杂N-末端修饰构成所谓“组蛋白码”的一部分(Stahl & Ellis，Nature 403，41-45，2000)。
[0003] 在一种简单模型中，带正电的赖氨酸残基的乙酰化降低对带负电DNA的亲和性，因此转录因子可以容易地进入。
[0004] 组蛋白乙酰化和脱乙酰化分别由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)催化。HDAC与转录抑制复合物相关，将染色质转换至转录无活性的、沉默结构(Marks等Nature Cancer Rev 1，189-202，2001)。对于与转录激活复合物相关的某些HAT，反之亦然。迄今为止，已经描述了位于细胞核中的三个不同类别的HDAC，即对于抑制曲古抑菌素A(Trichostatin A)(TSA)敏感的类别I(HDAC 1-3，8；Mr＝42-55kDa)，对于TSA敏感的类别II(HDAC 4-7，9，10；Mr＝120-130kDa)，和通过其NAD+依赖性和TSA不敏感性而十分不同的类别III(Sir2)。
[0005] 组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂构成一类新的具有分化和凋亡活性的抗癌药。通过靶向组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，HDAC抑制剂影响组蛋白(蛋白质)乙酰化和染色质结构，诱导复杂的转录重编程，例如肿瘤抑制基因的再激活和致癌基因的抑制。除了产生在核心组蛋白蛋白质中的N-末端赖氨酸残基的乙酰化之外，存在对于癌细胞生物学重要的非组蛋白靶标，包括热休克蛋白(HSP90)，微管蛋白或p53肿瘤抑制蛋白。因此，HDAC抑制剂可以用于治疗癌症以及遗传性代谢疾病、自身免疫疾病等，因为已经显示对于炎性疾病、类风湿性关节炎和神经变性的在动物模型中的效力。
[0006] 组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的实例包括细胞增殖性疾病，包括恶性肿瘤如癌症等，常染色体显性疾病(autosomal dominant disease)如亨廷顿疾病(Huntington′s disease)等，遗传性代谢疾病(inherited metabolic disease)如囊性纤维化(cystic fibrosis)、肝纤维化(hepatic fibrosis)、肾纤维化(kidney fibrosis)、肺纤维化(pulmonary fibrosis)、皮肤纤维化(skin fibrosis)等，自身免疫疾病(autoimmune disease)如类风湿性关节炎等，急性和慢性神经疾病(acute and chronic neurological disease)如糖尿病(diabete)、中风(stroke)等，肥大(hypertrophy)如心脏肥大(cardiac hypertrophy)等，出血性心力衰竭(hemorrhagic heart failure)、肌萎缩侧索硬化
(amyotrophic lateral sclerosis)、青光眼(glaucoma)、眼部疾病(ocular disease)(与血管形成相关)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)等。
(amyotrophic lateral sclerosis)、青光眼(glaucoma)、眼部疾病(ocular disease)(与血管形成相关)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)等。
[0007] 至今已知的HDAC抑制剂根据其结构可以分成四类：1)短链脂肪酸(丁酸，丙戊酸)；2)异羟肟酸(曲古抑菌素A，SAHA，LBH-589)；3)环肽(desipeptide)；和4)苯甲酰胺(MS-275，MGCD-0103)(International Journal of Onocology(国际致癌学杂志)33，637-646，
2008)。这些许多HDAC抑制剂(SAHA，LBH-589，MS-275等)有效地在培养基以及动物模型中诱导各种转化细胞的生长抑制、分化和凋亡(Marks，P.A等，Curr Opin Oncol.2001.13.477-
483)，并且将一些HDAC抑制剂如SAHA、LBH-589、MS-275等对于治疗各种癌症而进行了临床评价(Johnstone，R.W Nat.Rev.Drug Discov.2002 1.287-299)。目前已知的HDAC抑制剂化合物的典型实例包括氧肟酸盐化合物，如SAHA(美国专利号771,760，Zolinza，
Vorinostat)，PXD101(WO 02/30879，Belinostat)，LBH-589(WO 02/22577，Panobinostat)和苯甲酰胺化合物如MS-275(EP8799)和MGCD0103(WO 04/69823)。在这些化合物中，SAHA在
2006年10月被批准并且已经用于治疗CTCL(皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell
lymphoma))。药物对其有效的疾病已经额外地扩展，但是已知的是在效力和副作用方面存在缺陷(Cancer Res2006，66，5781-5789)。
2008)。这些许多HDAC抑制剂(SAHA，LBH-589，MS-275等)有效地在培养基以及动物模型中诱导各种转化细胞的生长抑制、分化和凋亡(Marks，P.A等，Curr Opin Oncol.2001.13.477-
483)，并且将一些HDAC抑制剂如SAHA、LBH-589、MS-275等对于治疗各种癌症而进行了临床评价(Johnstone，R.W Nat.Rev.Drug Discov.2002 1.287-299)。目前已知的HDAC抑制剂化合物的典型实例包括氧肟酸盐化合物，如SAHA(美国专利号771,760，Zolinza，
Vorinostat)，PXD101(WO 02/30879，Belinostat)，LBH-589(WO 02/22577，Panobinostat)和苯甲酰胺化合物如MS-275(EP8799)和MGCD0103(WO 04/69823)。在这些化合物中，SAHA在
2006年10月被批准并且已经用于治疗CTCL(皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell
lymphoma))。药物对其有效的疾病已经额外地扩展，但是已知的是在效力和副作用方面存在缺陷(Cancer Res2006，66，5781-5789)。
[0008] 即，尽管迄今已经报道许多HDAC抑制剂，但是大多数HDAC抑制剂在效力和副作用方面具有缺陷。因此，为了克服这些缺陷，对于开发具有高选择性和低副作用的有效HDAC抑制剂存在持续需要(Mol Cancer Res，5，981，2007)。
发明内容
[0009] 技术问题
[0010] 本发明的一个目的是提供新型化合物、其光学异构体或其药物盐。
[0011] 本发明的另一个目的是提供包含具有高度选择性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活性的新型化合物的药物组合物、其光学异构体或其药物盐。
[0012] 本发明的又一个目的是提供其制备方法。
[0013] 本发明的又一个目的是提供包含以上化合物的药物组合物，其用于治疗与HDAC活性相关的疾病，包括癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经或神经变性疾病等。
[0014] 本发明的又一个目的是提供其用于制备药物的用途，所述药物用于治疗HDAC介导的疾病如癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经或神经变性疾病等。
[0015] 本发明的又一个目的是提供一种用于治疗HDAC介导的疾病如癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经或神经变性疾病等的方法，所述方法包括给药治疗有效量的包含以上化合物的药物组合物。
[0016] 解决问题的方案
[0017] 本发明的发明人已发现具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活性的新型化合物并且将其用于治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病，由此完成本发明。
[0018] 根据以上目的，本发明提供下式I的化合物、其光学异构体或其药用盐：
[0019] [式I]
[0020]
[0021] 其中A是
[0022] Xa和Xb各自独立地是C或N，
[0023] L1和L2各自独立地是氢，-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，或-C1-3直链或支链烷基，[0024] Q是C(＝O)，S((＝O)2)，S(＝O)，或C(＝NH)，
[0025] Y选自由以下各项组成的组：
[0026]
[0027] M是C，O，N，S(＝O)2，或S，
[0028] l和m各自独立地是0或1的整数，
[0029] Ra1和Ra2各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-C1-4直链或支链醇；二苯甲基；被包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物取代的-C1-4直链或支链烷基(其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代)；包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物(其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代)；苯基，其是未取代的或被一个或多个F，Cl，Br，I，C1-4烷氧基，C1-2烷基或羟基取代；苄基，其是未取代的或被一个或多个F，Cl，Br，I，C1-4烷氧基，C1-2烷基或羟基取代；-S((＝O)2)CH3；-F；-Cl；-Br；-I；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6烷基烷氧基；-C(＝O)Rx，其中Rx是直链或支链C1-3烷基或C3-10环烷基；
[0030] 其中Rc和Rd各自独立地是氢，C1-3直链或支链烷基； 或
[0031] (其中作为被杂环化合物取代的烷基或杂环化合物所提及的在Ra1和Ra2中的杂环化合物的结构优选是吡啶、吗啉或四氢吡喃)
[0032] n是0、1或2的整数，
[0033] Rb是氢；羟基；-C1-6直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链醇；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CF3；-F；-Cl；-Br；-I；或 其中Re和Rf各自独立地是氢或-C1-3直链或支链烷基，并且
[0034] Z是苯基；或包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和的5至7元杂环，其中Z的苯基或杂环可以是未取代的或被至少一个羟基取代；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或具有一个或多个取代基；-CF3，其是未取代的或具有一个或多个取代基；-CN，其是未取代的或具有一个或多个取代基；-C1-6直链或支链烷氧基，其是未取代的或具有一个或多个取代基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基，其是未取代的或具有一个或多个取代基；-C1-3醇，其是未取代的或具有一个或多个取代基；苯基，其是未取代的或具有一个或多个取代基；杂环，其是未取代的或具有一个或多个取代基；或卤素，其是未取代的或具有一个或多个取代基。
[0035] 优选地，Z可以选自由以下化合物组成的组：
[0036]
[0037] 其中Pa和Pb各自独立地是 氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-F；-Cl；-Br；-I；-CF3；-OCF3；-CN；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CH2F；或-C1-3醇，
[0038] 其中 选自苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、吲哚、吲唑、哌嗪、喹啉、呋喃、四氢吡啶、哌啶或以下基团：
[0039]
[0040] x、y和z各自独立地是0或1的整数，并且
[0041] Rg1、Rg2和Rg3各自独立地选自氢；羟基；-C1-3烷基；-CF3；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链醇；-N(CH3)2；-F；-Cl；-Br；-I；苯基；-S((＝O)2)CH3；或以下基团：
[0042]
[0043] 优选地，所述由以上式I表示的化合物可以是由下式II表示的化合物：
[0044] [式II]
[0045]
[0046] 其中
[0047] a是0、1或2的整数，
[0048] K独立地是氢、-F、-Cl、-Br或-I，
[0049] Y选自由以下各项组成的组：
[0050]
[0051] M是C、O或N，
[0052] l和m各自独立地是0或1的整数，
[0053] Ra1和Ra2各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-C1-4直链或支链醇；二苯甲基；被包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物取代的-C1-4直链或支链烷基(其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH，OCH3，CH3，CH2CH3，F、Cl、Br或I取代)；包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物(其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH，OCH3，CH3，CH2CH3，F、Cl、Br或I取代)；苯基，其是未取代的或被一个或多个F，Cl，Br，I，C1-4烷氧基，C1-2烷基或羟基取代；苄基，其是未取代的或被一个或多个F，Cl，Br，I，C1-4烷氧基，C1-2烷基或羟基取代；-S((＝O)2)CH3；-F；-Cl；-Br；-I；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6烷基烷氧基；-C(＝O)Rx，其中Rx是直链或支链C1-3烷基或C3-10环烷基； 其中Rc和Rd各自独立地是氢，C1-3直链或支链烷
基； 或
基； 或
[0054] n是0、1或2的整数，
[0055] Rb是氢；羟基；-C1-6直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链醇；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CF3；-F；-Cl；-Br；-I；或 其中Re和Rf各自独立地是氢或-C1-3直链或支链烷基，并且
[0056] Z选自由以下化合物组成的组：
[0057]
[0058] 其中Pa和Pb各自独立地是 氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-F；-Cl；-Br；-I；-CF3；-OCF3；-CN；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CH2F；或-C1-3醇，
[0059] 其中 选自苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、吲哚、吲唑、哌嗪、喹啉、呋喃、四氢吡啶、哌啶或以下基团：
[0060]
[0061] 的吲唑可以是吲唑-5-基或吲唑-6-基，
[0062] 的吡啶可以是吡啶-3-基，
[0063] 的吲哚可以是吲哚-4-基，吲哚-5-基或吲哚-6-基，
[0064] 的嘧啶可以是嘧啶-5-基，
[0065] 的喹啉可以是喹啉-7-基，
[0066] 的呋喃可以是呋喃-3-基，
[0067] 的四氢吡啶可以是1，2，3，6-四氢吡啶-4-基，
[0068] 的哌啶可以是哌啶-4-基，
[0069] 的 可以是苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，
[0070] 的 可以是3，6-二氢-2H-吡喃-4-基，
[0071] 的 可以是四氢-2H-吡喃-4-基，
[0072] 的 可以是2，3-二氢苯并[b][1，4]二 英-6-基，
[0073] x、y和z各自独立地是0或1的整数，并且
[0074] Rg1、Rg2和Rg3各自独立地选自氢；羟基；-C1-3烷基；-CF3；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-C(＝O)CH3；-C1-4直链或支链醇；-N(CH3)2；-F；-Cl；-Br；-I；苯基；-S((＝O)2)CH3；或以下基团：
[0075]
[0076] 在根据本发明的实施方案中，由以上式II表示的化合物可以优选地包括以下结构：
[0077] 其中
[0078] a是0、1或2的整数，
[0079] K独立地是氢、-F、-Cl、-Br或-I，
[0080] Y是
[0081] M是C、O或N，
[0082] l和m各自独立地是0或1的整数，
[0083] Ra1和Ra2各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-C1-4直链或支链醇；二苯甲基；被包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物取代的-C1-4直链或支链烷基(其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代)；包含选自N、O和S的1至3个杂原子作为环成员的饱和或不饱和5至7元杂环化合物(其中所述杂环化合物可以是未取代的或至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代)；苯基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；苄基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-2烷基或羟基取代；-S((＝O)2)CH3；-F；-Cl；-Br；-I；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6烷基烷氧基；-C(＝O)Rx，其中Rx是直链或支链C1-3烷基或C3-10环烷基；或
[0084] n是0、1或2的整数，
[0085] Rb是氢；-C1-6直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；并且
[0086] Z选自由以下化合物组成的组：
[0087]
[0088] 其中Pa和Pb各自独立地是氢；羟基；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；-F；-Cl；-Br；-I；-CF3；-OCF3；-CN；-C1-6直链或支链烷氧基；-C2-6直链或支链烷基烷氧基；-CH2F；-C1-醇； 或
[0089] 可以是苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，
[0090] 可以是2，3-二氢苯并[b][1，4]二 英-6-基。
[0091] 更优选地，由以上式II表示的化合物可以是可以是由下式III表示的化合物：
[0092] [式III]
[0093]
[0094] 其中
[0095] Y是
[0096] M是C、O或N，
[0097] l和m各自独立地是0或1的整数，
[0098] Ra1和Ra2各自独立地是氢；-C1-4直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；被苯基、吡啶或嘧啶取代的-C1-4直链或支链烷基(其中所述苯基、吡啶或嘧啶可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被OH、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br或I取代)；
[0099] n是0、1或2的整数，
[0100] Rb是氢；-C1-6直链或支链烷基，其是未取代的或被一个或多个F、Cl、Br或I取代；并且
[0101] Z选自由以下化合物组成的组：
[0102]
[0103] 其中Pa和Pb各自独立地是氢；-F；-Cl；-Br；-CF3；-OCF3；-CH2F； 或
[0104] 可以是苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，
[0105] 可以是2，3-二氢苯并[b][1，4]二 英-6-基。
[0106] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-1表示的化合物：
[0107] [式I-1]
[0108]
[0109] 其中R1至R5各自独立地是氢，-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，-CH3，-CH2CH3，-OCH3，或-OCF3，并且
[0110] R6是哌啶；被一个或多个C1-3烷基取代的哌啶；吗啉；被一个或多个C1-3烷基取代的吗啉；哌嗪；被一个或多个C1-3烷基取代的哌嗪，-C(＝O)CH3，二苯甲基，苯基，苄基，吡啶，-C1-2烷基吗啉，或吗啉乙酮(其中苯基或苄基可以是未取代的或者至少一个氢可以任选地被-OCH3，-CH3，-CH2CH3，-F，-Cl，-Br，或-I取代)；(哌嗪基)乙酮；(R)-3-氟吡咯烷；(S)-3-氟吡咯烷；(R)-吡咯烷-2-基-甲醇；(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷；氮杂环丁烷；二氟氮杂环丁烷；苯基哌啶醇；或氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)。
[0111] 优选地，由以上式I-1表示的化合物可以是本发明中描述的化合物255、256、279、374、385、386、389、390、391、392、393、394、413、414、415、416、438、439、440、441、453、454、
455、456、457、458、459、460、461、477、478、479、480、481、482、484、485、486、494、495、496、
497、498、520、521、522、529、530、543、544、545、580、683、684、717、718、771、772、773、774、
776、791、800或801。
455、456、457、458、459、460、461、477、478、479、480、481、482、484、485、486、494、495、496、
497、498、520、521、522、529、530、543、544、545、580、683、684、717、718、771、772、773、774、
776、791、800或801。
[0112] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-2表示的化合物：
[0113] [式I-2]
[0114]
[0115] 其中R4是吲哚，吡啶，二氟苯基，(二甲基氨基)吡啶，嘧啶，二(三氟苯基)苯基，2，3-二氢苯并[b][1，4]二 英，三甲氧基苯基，二甲基苯基，呋喃，3，6-二氢-2H-吡喃，1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，1-Boc-1，2，3，6-四氢吡啶，苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯，或四氢-
2H-吡喃。
2H-吡喃。
[0116] 优选地，由以上式I-2表示的化合物可以是本发明中描述的化合物261、262、263、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、418或483。
[0117] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-3表示的化合物：
[0118] [式I-3]
[0119]
[0120] 其中R4是1-C1-3烷基-1H-吲唑并且R6是吗啉，哌啶或哌嗪，其中所述哌嗪是未取代的或被-C1-3烷基取代。
[0121] 优选地，由以上式I-3表示的化合物可以是本发明中描述的化合物252、253、254或260。
[0122] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-4表示的化合物：
[0123] [式I-4]
[0124]
[0125] 其中R4是四氢吡啶或哌啶并且R7是不存在的(nothing)，乙酰基，甲基磺酰基，N-异丙基氨基甲酰基，2-羟基-2-甲基丙基，2-氟-2-甲基丙基，叔丁基羧酸酯。
[0126] 优选地，由以上式I-4表示的化合物可以是本发明中描述的化合物419、420、489、490、491、492、493、517或518。
[0127] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-5表示的化合物：
[0128] [式I-5]
[0129]
[0130] 其中R6是哌啶，哌啶醇，二甲基吗啉，苯基哌啶醇，甲基哌嗪，2-(哌嗪-1-基)乙醇，吡啶，(S)-吡咯烷-2-基甲醇，环丙基(哌嗪-1-基)甲醇，或氮杂环丁烷。
[0131] 优选地，由以上式I-5表示的化合物可以是本发明中描述的化合物462、463、464、465、466、467、468、469、470或471。
[0132] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-6表示的化合物：
[0133] [式I-6]
[0134]
[0135] 其中R3和R4各自独立地是氢，-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯或二氢-2H-吡喃，并且R6是吗啉，羟基哌啶或二氟氮杂环丁烷。
[0136] 优选地，由以上式I-6表示的化合物可以是本发明中描述的化合物487、488、511、512、513、514、532、577或578。
[0137] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-7表示的化合物：
[0138] [式I-7]
[0139]
[0140] 其中P，Q1和Q2各自独立地是C或N，R3和R4各自独立地是氢，-F，-Cl，-Br，-I，或-CF3，并且R6是哌啶，被一个或多个C1-3烷基取代的哌啶，吗啉，被一个或多个C1-3烷基取代的吗啉，苯基四氢吡啶，被一个或多个C1-3烷基取代的哌嗪，苄基哌嗪，苯基哌啶醇，(甲氧基苯基)哌嗪，(氟苯基)哌嗪，吡咯烷，被一个或多个C1-3烷基取代的二氮杂环庚烷，氮杂环丁烷，(二甲基苯基)哌嗪，(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮，环丙基(哌嗪-1-基)甲酮，或氟吡咯烷。
[0141] 优选地，由以上式I-7表示的化合物可以是本发明中描述的化合物280、281、309、311、312、313、341、342、343、352、353、354、355、356、357、358、376、377、379、450、451、533、
778、826、827、828或829。
778、826、827、828或829。
[0142] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-8表示的化合物：
[0143] [式I-8]
[0144]
[0145] 其中R3是1-甲基-1H-吲唑，苯基，二氟苯基，吡啶，嘧啶，喹啉，联苯，吲哚，三甲氧基苯基，二(三氟甲基)苯基，-F，-Cl，-Br，或-I。
[0146] 优选地，由以上式I-8表示的化合物可以是本发明中描述的化合物329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340或372。
[0147] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-9表示的化合物：
[0148] [式I-9]
[0149]
[0150] 其中R7是吗啉，被一个或多个C1-3烷基取代的哌嗪，(S)-吡咯烷-2-基甲醇，或(甲基氨基)乙醇。
[0151] 优选地，由以上式I-9表示的化合物可以是本发明中描述的化合物380、381、382或383。
[0152] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-10表示的化合物：
[0153] [式I-10]
[0154]
[0155] 其中R8是羟基，-F，-Cl，-Br，或-I并且R6是吗啉，乙基哌嗪，或哌嗪基-2-氟-2-甲基丙基。
[0156] 优选地，由以上式I-10表示的化合物可以是本发明中描述的化合物499、500、765或766。
[0157] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-11表示的化合物：
[0158] [式I-11]
[0159]
[0160] 其中R9是氢，羟基，-F，-Cl，-Br，或-I。
[0161] 优选地，由以上式I-11表示的化合物可以是本发明中描述的化合物370或371。
[0162] 所述由以上式I表示的化合物可以是由下式I-12表示的化物：
[0163] [式I-12]
[0164]
[0165] 其中R6可以选自以下基团：
[0166]
[0167] 优选地，由以上式I-12表示的化合物可以是本发明中描述的化合物531、651、716、797、802或803。
[0168] 由式I和I-1至I12表示的化合物为如下：
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177] 在本发明中，药用盐是指在药物工业中常用的盐，如与钙、钾、钠、镁等形成的无机离子盐，与盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、酒石酸、硫酸等形成的无机酸盐，与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等形成的有机酸盐，与甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等形成的磺酸盐，与甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等形成的氨基酸盐，和与三甲基胺、三乙基胺、氨、吡啶、甲基吡啶形成的胺盐，但本发明中使用的盐的类型不限于以上提及的盐。
[0178] 在本发明中，优选的盐是盐酸盐，并且此化合物的优选实例包括本说明书中描述的化合物461和493。
[0179] 式I的新型化合物、其光学异构体或其药用盐的具体制备方法示于以下反应方案1至12。
[0180] [反应方案1]
[0181]
[0182]
[0183] 在反应方案1中，式1-2的化合物通过将式1-1的化合物用4-甲酰基苯甲酸甲酯在室温还原胺化12至24小时或用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯在室温还原胺化16小时而合成，并且式1-3的化合物通过将式1-2的化合物与氯甲酸4-硝基苯酯在室温反应12至24小时而合成。
[0184] 然后，式1-4的化合物通过将式1-3的化合物与胺衍生物(R6)在二甲基甲酰胺溶剂存在下在室温或在60℃反应1至2天而合成。最后，目标化合物255，256，279，374，385，386，389，390，391，392，393，394，413，414，415，416，438，439，440，441，453，454，455，456，457，
458，459，460，461，477，478，479，480，481，482，484，485，486，494，495，496，497，498，520，
521，522，529，530，543，544，545，580，683，684，717，718，771，772，773，774，776，791，800或
801通过将式1-4的化合物与氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(HONH2HCl)在室温反应或与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴添加)在室温反应而合成。
458，459，460，461，477，478，479，480，481，482，484，485，486，494，495，496，497，498，520，
521，522，529，530，543，544，545，580，683，684，717，718，771，772，773，774，776，791，800或
801通过将式1-4的化合物与氢氧化钾(KOH)、甲醇和盐酸羟胺(HONH2HCl)在室温反应或与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴添加)在室温反应而合成。
[0185] [反应方案2]
[0186]
[0187] 在反应方案2中，式2-2的化合物通过将式2-1的化合物与硼酸的Suzuki反应而合成，然后式2-4的化合物通过将式2-3的化合物用氢和钯还原而合成。最后，目标化合物261，262，263，395，396，397，398，399，400，401，402，403，404，405，418或483通过将式2-2或2-4的化合物溶解在甲醇中，接着与盐酸羟胺(HONH2HCl)和氢氧化钾(KOH)在室温反应，或与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0188] [反应方案3]
[0189]
[0190] 在反应方案3中，式3-2的化合物通过式3-1的化合物与硼酸的Suzuki反应而合成，然后式3-3的化合物通过将式3-2的化合物与胺衍生物(R6)在50至60℃反应而合成。最后，目标化合物252，253，254或260通过将式3-3的化合物溶解在甲醇中，接着与盐酸羟胺、氢氧化钾(KOH)和羟胺水溶液(50重量％)(它们逐滴加入)在室温反应而合成。
[0191] [反应方案4]
[0192]
[0193]
[0194] 在反应方案4中，式4-2的化合物通过将式4-1的化合物与氯化氢反应而合成，然后式4-3的化合物使用乙酸酐或甲磺酰氯合成。接下来，式4-4的化合物通过将式4-1的化合物用氢和钯还原而合成，并且式4-6的化合物通过相同方法合成。随后，式4-7的化合物通过将式4-5的化合物与2，2-二甲基环氧乙烷在微波反应器中在120℃反应而合成，然后式4-8的化合物使用二乙氨基三氟化硫(DAST)合成。最后，目标化合物419，420，489，490，491，492，493，517或518通过将式4-3，4-6，4-4，4-7或4-8的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0195] [反应方案5]
[0196]
[0197] 在反应方案5中，式5-2的化合物通过式5-1的化合物与硼酸的Suzuki反应合成，然后式5-3的化合物通过将式5-2与氯甲酸4-硝基苯酯在室温反应而合成。接下来，式5-4的化合物通过将式5-3的化合物与胺衍生物(R6)在50℃反应而合成。最后，目标化合物462，463，464，465，466，467，468，469，470或471通过将式5-4的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0198] [反应方案6]
[0199]
[0200] 在反应方案6中，式6-2的化合物通过将式1-1的化合物用式6-1的化合物取代而合成，然后式6-3的化合物通过将式6-2的化合物用氢氧化锂(LiOH)水解而合成。接下来，式6-4的化合物通过将式6-3的化合物与甲醇、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)反应而合成，然后式6-5的化合物通过将式6-4的化合物与氯甲酸4-硝基苯酯在室温反应而合成。随后，式6-6的化合物通过将式6-5的化合物与胺衍生物(R6)在50℃反应而合成，然后如果需要，式6-7的化合物通过式6-6的化合物与硼酸的Suzuki反应而合成。最后，目标化合物487，488，511，512，513，514，532，577或578通过将式6-6或6-7的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0201] [反应方案7]
[0202]
[0203] 在反应方案7中，式7-4的化合物通过式7-3的化合物的还原胺化或通过将式7-1的化合物用式7-2的化合物取代合成。然后，式7-5的化合物通过将式7-4的化合物与氯甲酸4-硝基苯酯在室温或在60℃反应而合成。随后，式7-6的化合物通过将式7-5与胺衍生物(R6)在60℃反应或通过将乙酰氯添加至式7-4的化合物而合成。最后，目标化合物280，281，309，311，312，313，341，342，343，352，353，354，355，356，357，358，376，377，379，450，451，533，
778，826，827，828或829通过将式7-6的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
778，826，827，828或829通过将式7-6的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0204] [反应方案8]
[0205]
[0206] 在反应方案8中，式8-2的化合物通过将式8-1的化合物用苯胺取代而合成，然后式8-3的化合物通过将式8-2的化合物与N-溴琥珀酰亚胺在室温反应而合成。接下来，式8-4的化合物通过将式8-3的化合物与氯甲酸4-硝基苯酯在室温反应而合成，然后式8-5的化合物通过将式8-4的化合物用吗啉在60℃取代而合成。随后，式8-6的化合物通过式8-5的化合物与硼酸的Suzuki反应合成。最后，目标化合物329，330，331，332，333，334，335，336，337，
338，339，340或372通过将式8-5或8-6的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
338，339，340或372通过将式8-5或8-6的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0207] [反应方案9]
[0208]
[0209] 在反应方案9中，式9-1的化合物通过式8-5的化合物与4-甲酰基苯基硼酸的Suzuki反应而合成，然后式9-2的化合物通过将式9-1的化合物用胺衍生物(R7)还原胺化而合成。最后，目标化合物380，381，382或383通过将式9-2的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0210] [反应方案10]
[0211]
[0212] 在反应方案10中，式10-2的化合物通过将式10-1的化合物用4-甲酰基苯甲酸甲酯还原胺化而合成，并且式10-3的化合物通过将式10-2的化合物与氯甲酸4-硝基苯酯在室温反应而合成。接下来，式10-4的化合物通过将式10-3的化合物用吗啉在室温取代而合成，然后式10-5的化合物通过将式10-4的化合物用氢氧化锂(LiOH)水解而合成。随后，式10-6的化合物通过将式10-5的化合物与(四氢吡喃-2-基)羟基胺、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)在室温反应而合成。然后，目标化合物499通过将式10-6的化合物溶解在甲醇中并在室温加入氯化氢而合成。
[0213] 式10-7的化合物通过将式10-4的化合物与二乙氨基三氟化硫(DAST)反应而合成，然后目标化合物500通过将式10-7的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0214] 式10-8的化合物通过将式10-3的化合物用乙基哌嗪取代而合成，然后式10-9的化合物利用二乙氨基三氟化硫(DAST)合成。接下来，目标化合物765通过将式10-9的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0215] 式10-11的化合物通过将Boc-哌嗪引入到式10-3的化合物，接着与二乙氨基三氟化硫(DAST)反应而合成。然后，式10-12的化合物通过在酸性条件下Boc-去保护而合成。接下来，式10-13的化合物通过将式10-12的化合物与2，2-二甲基环氧乙烷在微波辐照下反应而合成，然后式10-14的化合物使用二乙氨基三氟化硫(DAST)合成。最后，目标化合物766通过将式10-14的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0216] [反应方案11]
[0217]
[0218] 在反应方案11中，式11-3的化合物通过将式11-2的化合物用式11-1的化合物取代两次而合成，然后式11-5的化合物通过在乙醇溶剂存在下将式11-3的化合物用式11-4的化合物通过在回流下搅拌环化而合成。接下来，式11-6的化合物通过将式11-5的化合物与氯甲酸4-硝基苯酯在室温反应而合成，然后式11-7的化合物通过将式11-6的化合物用吗啉在60℃取代而合成。最后，目标化合物370或731通过将式11-7的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0219] [反应方案12]
[0220]
[0221] 在反应方案12中，式12-1的化合物通过将式1-3的化合物与N-boc-哌嗪反应而合成，然后式12-2的化合物通过在酸性条件下的Boc-去保护而合成。接下来，式12-3的化合物通过将式12-2的化合物与2，2-二甲基环氧乙烷在微波辐照下反应而合成，然后式12-4的化合物使用二乙氨基三氟化硫(DAST)合成。然后，化合物531通过将式12-4的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0222] 式12-5的化合物通过将式12-2的化合物与1，6-二氧杂螺[2，5]辛烷在微波辐照下反应而合成，然后化合物651通过将式12-5的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0223] 式12-6的化合物通过将式12-5的化合物与DAST反应而合成，然后化合物716通过将式12-6的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0224] 式12-8的化合物通过将胺衍生物(R6)引入到式1-3的化合物中，接着取代而合成，然后目标化合物797，802或803通过将式12-8的化合物溶解在甲醇中，接着与羟胺(NH2OH)水溶液和氢氧化钾(KOH)(它们相继逐滴加入)在室温反应而合成。
[0225] 本发明提供用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的药物组合物，其包含由下式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐作为活性成分。
[0226] [式I]
[0227]
[0228] 其中Y，Q，Z和A与以上定义的相同。
[0229] 组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的实例包括细胞增殖疾病，包括恶性肿瘤如癌症等，炎性疾病，常染色体显性疾病(autosomal dominant disease)如亨廷顿疾病(Huntington′s disease)等，遗传性代谢疾病(inherited metabolic disease)如囊性纤维化(cystic fibrosis)、肝纤维化(hepatic fibrosis)、肾纤维化(kidney fibrosis)、肺纤维化(pulmonary fibrosis)、皮肤纤维化(skin fibrosis)等，自身免疫疾病(autoimmune disease)如类风湿性关节炎等，急性和慢性神经疾病(acute and chronic neurological disease)如糖尿病(diabete)、中风(stroke)等，肥大(hypertrophy)如心脏肥大(cardiac hypertrophy)等，出血性心力衰竭(hemorrhagic heart failure)、肌萎缩侧索硬化
(amyotrophic lateral sclerosis)、青光眼(glaucoma)、眼部疾病(ocular disease)(与血管形成相关)、神经变性疾病(neurodegenerative disease)等，并且还包括与组蛋白脱乙酰酶的异常功能相关的症状和疾病。
(amyotrophic lateral sclerosis)、青光眼(glaucoma)、眼部疾病(ocular disease)(与血管形成相关)、神经变性疾病(neurodegenerative disease)等，并且还包括与组蛋白脱乙酰酶的异常功能相关的症状和疾病。
[0230] 本发明由式I表示的化合物可以是由以上式I-1至I-12、式II或式III表示的化合物中的一种。
[0231] 药用盐与关于以上式I表示的化合物所描述的那些相同。
[0232] 对于施用，除了由以上式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种药用载体。药用载体的实例包括盐水，无菌水，林格溶液(Ringer′s solution)，缓冲盐水，葡萄糖溶液，麦芽糊精(todextrin)溶液，甘油，乙醇及其组合。如果需要，其他常规添加剂，如抗氧化剂、缓冲溶液、抗菌剂等可以加入到组合物中。此外，本发明的药物组合物可以通过添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂而配制成注射液如水溶液、混悬液、乳液等，丸剂，胶囊，颗粒剂或片剂。因此，本发明的组合物可以呈现为贴剂、液体、丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂、栓剂等。取决于疾病和/或成分，这些制剂可以通过本领域的合适方法或在雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Science)(最新版本)，Mack Publishing Company，Easton PA中描述的方法配制。
[0233] 取决于多种因素，包括患者体重、年龄、性别、健康状态、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、疾病严重度等，本发明的组合物可以以一个剂量经口或胃肠外(例如，静脉内，皮下，腹膜内或局部)施用。本发明的组合物的日剂量可以为约1至500mg/kg，优选为5至100mg/kg，并且本发明的组合物可以每天施用一次或若干次。
[0234] 除了由以上式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种具有相同或类似效力的活性成分。
[0235] 本发明提供一种用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的由以上式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐。
[0236] 如本文使用的，术语“治疗有效量”是指有效用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的由以上式I表示的化合物的量。
[0237] 此外，本发明提供一种用于抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的方法，所述方法包括向哺乳动物(包括人类)给药有效量的由以上式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐。
[0238] 根据本发明的用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的方法包括在症状发作之前通过施用由以上式I表示的化合物来管理疾病本身以及抑制或避免所述症状。在疾病的管理中，取决于疾病或病症的性质和严重度以及活性成分的施用途径，具体活性成分的预防性或治疗性剂量可以变化。取决于个体患者的年龄、体重和响应，剂量和剂量频率可以变化。基于这些因素，合适的剂量和使用可以容易地由本领域普通技术人员选择。此外，根据本发明的用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的方法还可以包括施用治疗有效量的额外活性成分，该额外活性成分连同由以上式I表示的化合物一起改善疾病的治疗。所述额外活性成分可以连同由以上式I表示的化合物一起表现出协同作用或加合作用。
[0239] 本发明还提供由以上式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐在制备用于治疗HDAC介导的疾病的药物中的用途。用于制备药物的由以上式I表示的化合物可以包含药用佐剂、稀释剂、载体等，并且可以连同其他活性成分制成组合制剂以具有协同活性。
[0240] 在本发明的用途、组合物和治疗方法中提及的内容同等适用，除非它们彼此矛盾。
[0241] 有益效果
[0242] 根据本发明的由以上式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐可以选择性地抑制HDAC，并因此对组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的预防和治疗具有优异效果。
[0243] 附图描述
[0244] 图1显示在用化合物255处理后微管蛋白、组蛋白H3和组蛋白H4的乙酰化水平。
[0245] 图2显示在用化合物374处理后微管蛋白、组蛋白H3和组蛋白H4的乙酰化水平。
[0246] 图3显示在用化合物254或化合物255处理后对胶原诱发的关节炎模型的关节炎的改善。
[0247] 图4显示在用化合物374处理后对胶原诱发的关节炎模型的关节炎的改善。
[0248] 图5显示在用化合物255、374或461处理后对佐剂诱发的关节炎模型的关节炎的改善。
[0249] 图6显示在用化合物254或255处理后对结肠炎模型的体重的恢复。
[0250] 图7显示在化合物255和硼替佐米(Velcade)的联合处理后的组合指数。
[0251] 发明实施方式
[0252] 下文中，本发明将参考实施例、制备例和测试例进一步具体地进行描述。然而，应当理解，这些实施例仅用于举例说明的目的而不意图限制本发明的范围。
[0253] 除非另有说明，以下提及的试剂和溶剂是可得自Sigma-Aldrich和TCI的那些，HPLC是Waters e2695，用于柱色谱法的硅胶是Merck(230～400目)，1H NMR数据使用Bruker 400MHz测得并且质谱是安捷伦(agilent)1100系列。
[0254] 新型脲化合物的制备
[0255] 式1的化合物的制备方法用反应式描述。
[0256] 实施例1：合成化合物252
[0257] (式1-2：4-((3-溴苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0258]
[0259] 将式1-1的化合物(3-溴苯胺；5g，29mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)，然后加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(5.7g，35mmol)和乙酸(1.74mL，29mmol)并搅拌1小时。然后，缓慢地逐滴加入氰基硼氢化钠(2.2g，35mmol)并搅拌1天。将水倒入反应混合物中，并萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-2的化合物(7.8g，84％)，为白色固体的形式。
[0260] (式3-1：4-(((3-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0261]
[0262] 将式1-2的化合物(4-((3-溴苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；5.90g，18.4mmol)溶解于乙腈(200mL)，然后加入碳酸钾(5.09g，36.9mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(4.09g，20.3mmol)。然后，加热混合物并在50℃搅拌1天。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝1％)纯化和浓缩，得到所需的式3-1的化合物(7.3g，82％)，为白色固体的形式。
[0263] (式3-2：4-(((3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0264]
[0265] 将式3-1的化合物(4-(((3-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.00g，2.06mmol)，1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(0.435g，2.473mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.168g，0.206mmol)和碳酸钠(0.693g，4.53mmol)与二甲氧基乙烷(5mL)/H2O(5mL)混合，在微波辐照下在120℃加热15分钟，然后将温度降低至室温。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式3-2的化合物(0.620g，56％)，为白色固体的形式。
[0266] (式3-3：4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0267]
[0268] 将式3-2的化合物(4-(((3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.05g，0.093mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入吗啉(0.012mL，0.14mmol)和碳酸钾(0.039g，0.28mmol)。然后，加热混合物并在60℃搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式3-3的化合物(0.035g，77％)，为无色液体的形式。
[0269] (化合物252：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0270]
[0271] 将式3-3的化合物(4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.035g，0.072mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后逐滴加入盐酸羟胺(0.025g，0.361mmol)，氢氧化钾(0.041g，0.722mmol)和羟胺(50重量％水溶液；0.186mL，1.445mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，在加压下除去甲醇，然后加入2N盐酸以沉淀固体。然后，过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物252(0.016g，46％)，为白色固体的形式。
[0272] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.69-7.64(m，4H)，7.43-7.35(m，5H)，7.08(d，1H，J＝7.0Hz)，4.93(s，2H)，4.05(s，3H)，3.40-3.37(m，4H)，3.19-3.16(m，4H)；MS(ESI)m/z 486.1(M++H)。
[0273] 实施例2：合成化合物253
[0274] (式3-3：4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0275]
[0276] 将式3-2的化合物(4-(((3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.05g，0.093mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入n-甲基哌嗪(0.016mL，0.14mmol)和碳酸钾(0.039g，0.28mmol)。然后，将混合物加热并在55℃搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式3-3的化合物(0.044g，95％)，为无色液体的形式。
[0277] (化合物253：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[0278]
[0279] 将式3-3的化合物(4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.044g，0.088mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后逐滴加入盐酸羟胺(0.031g，0.442mmol)，氢氧化钾(0.049g，0.884mmol)和羟胺(50重量％水溶液；0.228mL，1.77mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，在加压下除去甲醇，然后加入2N盐酸以沉淀白色固体。然后，过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物253(0.02g，45％)，为白色固体的形式。
[0280] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.69-7.64(m，4H)，7.41-7.37(m，5H)，7.07-7.06(m，1H)，4.92(s，2H)，4.06(s，3H)，3.20-3.19(m，4H)，2.13-2.11(m，4H)，2.06(s，3H)；MS(ESI)m/z 499.2(M++H)。
[0281] 实施例3：合成化合物254
[0282] (式3-2：4-(((3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0283]
[0284] 将式3-1的化合物(4-(((3-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.00g，2.06mmol)，1-甲基-1H-吲唑-6-基硼酸(0.435g，2.47mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.168g，0.206mmol)和碳酸钠(0.693g，4.53mmol)与二甲氧基乙烷(5mL)/H2O(5mL)混合，在微波辐照下在120℃加热15分钟，然后将温度降低至室温。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式3-2的化合物(1.03g，93％)，为白色固体的形式。
[0285] (式3-3：4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0286]
[0287] 将式3-2的化合物(4-(((3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.05g，0.093mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入吗啉(0.011mL，0.14mmol)和碳酸钾(0.0386g，0.28mmol)。然后，加热混合物并在60℃搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式3-3的化合物(0.035g，78％)，为白色固体的形式。
[0288] (化合物254：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0289]
[0290] 将式3-3的化合物(4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.035g，0.072mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后逐滴加入盐酸羟胺(0.025g，0.361mmol)，氢氧化钾(0.041g，0.722mmol)和羟胺(50重量％水溶液；0.186mL，1.45mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，在加压下除去甲醇，然后加入2N盐酸以沉淀固体。然后，过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物254(0.024g，68％)，为白色固体的形式。
[0291] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.52(s，1H)，7.48(d，1H，J＝7.9Hz)，7.43-7.38(m，4H)，7.14(d，1H，J＝7.9Hz)，4.95(s，2H)，4.09(s，2H)，3.41-3.40(m，4H)，3.19-3.18(m，4H)；MS(ESI)m/z 486.1(M++H)。
[0292] 实施例4：合成化合物255
[0293] (式1-4：4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0294]
[0295] 将式1-3的化合物(4-(((3-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.5g，3.09mmol)溶解于乙腈(50ml)，并缓慢加入碳酸钾(1.28g，9.3mmol)和吗啉(0.40mL，4.64mmol)。然后，缓慢升高温度并将混合物在80℃搅拌3小时。将温度降低至室温，并进一步加入二甲基甲酰胺(50ml)并在80℃搅拌5小时。然后，反应完成，并且有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，用硫酸钠脱水，并过滤。然后，然后滤液在减压下浓缩，并且浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.45g，33.6％)，为透明油状物的形式。
[0296] (化合物255：N-(3-溴苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0297]
[0298] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.05g，0.12mmol)溶解于甲醇(2ml)，并缓慢加入盐酸羟胺(0.040g，0.58mmol)。然后，加入氢氧化钾(0.065g，1.15mmol)并在室温搅拌10分钟，并加入羟胺(50.0重量％水溶液；
0.14mL，2.31mmol)。混合物在室温搅拌1天，然后有机溶剂在减压下浓缩，接着通过加入2N盐酸进行中和。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸钠脱水，并过滤，然后滤液在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-80％)纯化，得到所需的化合物255(0.036g，72％)，为白色固体的形式。
0.14mL，2.31mmol)。混合物在室温搅拌1天，然后有机溶剂在减压下浓缩，接着通过加入2N盐酸进行中和。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸钠脱水，并过滤，然后滤液在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-80％)纯化，得到所需的化合物255(0.036g，72％)，为白色固体的形式。
[0299] 1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)δ7.63(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27-7.20(m，4H)，7.13(t，1H，J＝7.8Hz)，6.96(d，1H，J＝7.1Hz)，4.83(s，2H)，3.49(brs，4H)，3.23(brs，4H)；MS(ESI)m/z 436(M++H)。
[0300] 实施例5：合成化合物256
[0301] (式1-4：4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0302]
[0303] 将式1-3的化合物(4-(((3-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.5g，3.09mmol)溶解于乙腈(50ml)，并缓慢加入碳酸钾(1.28g，9.3mmol)和1-甲基哌嗪(0.52mL，4.64mmol)。然后，缓慢升高温度并将混合物在80℃搅拌3小时。将温度降低至室温，并进一步加入二甲基甲酰胺(50ml)并在80℃搅拌5小时。然后，反应完成，并且有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，用硫酸钠脱水，并过滤。然后，然后滤液在减压下浓缩，并且浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.9g，65％)，为透明油状物的形式。
[0304] (化合物256：N-(3-溴苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)甲基哌嗪-1-甲酰胺)[0305]
[0306] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.05g，0.12mmol)溶解于甲醇(2ml)，并缓慢加入盐酸羟胺(0.039g，0.56mmol)。然后，加入氢氧化钾(0.063g，1.12mmol)并在室温搅拌10分钟，并加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.14mL，2.24mmol)。混合物在室温搅拌1天，然后有机溶剂在减压下浓缩，接着通过加入2N盐酸进行中和。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸钠脱水，并过滤，得到所需的化合物256(0.05g，99％)，为黄色固体的形式。
[0307] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.39(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30-7.09(m，4H)，4.91(brs，2H)，3.26(m，4H)，2.26(m，4H)，2.22(s，3H)；MS(ESI)m/z 449(M++H)。
[0308] 实施例6：合成化合物260
[0309] (式3-3：4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0310]
[0311] 将式3-2的化合物(4-(((3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.05g，0.093mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入哌啶(0.012mL，0.14mmol)和碳酸钾(0.039g，0.28mmol)。然后，加热混合物并在60℃搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-30％)纯化和浓缩，得到所需的式3-3的化合物(0.042g，93.4％)，为无色液体的形式。
[0312] (化合物260：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)
[0313]
[0314] 苯基)哌啶-1-甲酰胺)
[0315] 将式3-3的化合物(4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.042g，0.087mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入盐酸羟胺(0.030g，0.435mmol)，氢氧化钾(0.049g，0.87mmol)，并逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.224mL，
1.74mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，在加压下除去甲醇，然后加入2N氯化氢以沉淀固体。然后，过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物260(0.036g，85.5％)，为白色固体的形式。
1.74mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，在加压下除去甲醇，然后加入2N氯化氢以沉淀固体。然后，过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物260(0.036g，85.5％)，为白色固体的形式。
[0316] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.95(s，1H)，7.71-7.64(m，4H)，7.37-7.36(m，5H)，7.04-7.03(m，1H)，4.90(s，2H)，4.05(s，3H)，3.18-3.17(m，4H)，1.42-1.41(m，2H)，1.29-1.28(m，4H)；MS(ESI)m/z 483.56(M++H)。
[0317] 实施例7：合成化合物261
[0318] (式2-2：4-((N-(3-(1H-吲哚-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0319]
[0320] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.12g，0.28mmol)置于微波反应器中，然后加入二甲氧基乙烷(5mL)。然后，缓慢加入吲哚-
6-硼酸(0.054g，0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.023g，0.028mmol)，接着加入饱和碳酸钠水溶液(0.093g，0.61mmol)。混合物在微波辐照下在120℃搅拌15分钟，然后反应完成。在用饱和氯化钠水溶液洗涤三次之后，有机层用硫酸钠脱水，过滤，并浓缩。然后，滤液在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-80％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.091g，70％)，为白色固体的形式。
6-硼酸(0.054g，0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.023g，0.028mmol)，接着加入饱和碳酸钠水溶液(0.093g，0.61mmol)。混合物在微波辐照下在120℃搅拌15分钟，然后反应完成。在用饱和氯化钠水溶液洗涤三次之后，有机层用硫酸钠脱水，过滤，并浓缩。然后，滤液在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-80％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.091g，70％)，为白色固体的形式。
[0321] (化合物261：N-(3-(1H-吲哚-6-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0322]
[0323] 将式2-2的化合物(4-((N-(3-(1H-吲哚-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.09g，0.19mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后缓慢加入盐酸羟胺(0.067g，0.96mmol)。然后，加入氢氧化钾(0.11g，1.92mmol)并在室温搅拌10分钟，然后加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.23mL，3.83mmol)并在室温搅拌1天。有机溶剂在减压下浓缩，接着通过加入2N盐酸进行中和。然后，将所产生的固体过滤并干燥，得到所需的化合物261(0.05g，55％)，为黄色固体的形式。
[0324] 1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60-7.57(m，2H)，7.40-7.36(m，6H，J＝7.8Hz)，7.24(d，1H，J＝8.2Hz)，7.09-7.07(m，1H)，6.43(s，1H)，4.93(s，2H)，3.50(m，4H)，4.93(m，4H)，2.49(s，3H)；MS(ESI)m/z 471(M++H)。
[0325] 实施例8：合成化合物262
[0326] (式2-2：4-((N-(3-(吡啶-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0327]
[0328] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.11g，0.25mmol)置于微波反应器中，然后加入二甲氧基乙烷(5mL)。然后，缓慢加入吡啶-
3-硼酸(0.037g，0.31mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.021g，0.025mmol)，接着加入饱和的碳酸钠水溶液(0.085g，0.56mmol)。混合物在微波辐照下在120℃搅拌15分钟，然后反应完成。在用饱和氯化钠水溶液洗涤三次之后，有机层用硫酸钠脱水，过滤，并浓缩。然后，滤液在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-80％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.064g，58％)，为白色固体的形式。
3-硼酸(0.037g，0.31mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.021g，0.025mmol)，接着加入饱和的碳酸钠水溶液(0.085g，0.56mmol)。混合物在微波辐照下在120℃搅拌15分钟，然后反应完成。在用饱和氯化钠水溶液洗涤三次之后，有机层用硫酸钠脱水，过滤，并浓缩。然后，滤液在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-80％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.064g，58％)，为白色固体的形式。
[0329] (化合物262：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0330]
[0331] 将式2-2的化合物(4-((N-(3-(吡啶-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.06g，0.14mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后缓慢加入盐酸羟胺(0.048g，0.70mmol)。然后，加入氢氧化钾(0.078g，1.40mmol)并在室温搅拌10分钟，然后加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.17mL，2.78mmol)并在室温搅拌1天。有机溶剂在减压下浓缩然后通过加入2N盐酸进行中和。有机层用乙醚洗涤并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸钠脱水，接着过滤，得到所需的化合物262(0.045g，75％)，为白色固体的形式。
[0332] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.86(s，1H)，8.64(d，1H，J＝4.0Hz)，8.29(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24-7.26(m，9H)，5.02(m，4H)，3.30(m，4H)；MS(ESI)m/z 433(M++H)。
[0333] 实施例9：合成化合物263
[0334] (式2-2：4-((N-(3-(1H-吲哚-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0335]
[0336] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.05g，0.12mmol)置于微波反应器中，然后加入二甲氧基乙烷(5mL)。然后，缓慢加入吲哚-
5-硼酸(0.023g，0.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.009g，0.012mmol)，接着加入饱和碳酸钠水溶液(0.039g，0.25mmol)。混合物在微波辐照下在120℃搅拌15分钟，然后反应完成。在用饱和氯化钠水溶液洗涤三次之后，有机层用硫酸钠脱水，过滤，并浓缩。然后，滤液在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-80％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.040g，74％)，为白色固体的形式。
5-硼酸(0.023g，0.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.009g，0.012mmol)，接着加入饱和碳酸钠水溶液(0.039g，0.25mmol)。混合物在微波辐照下在120℃搅拌15分钟，然后反应完成。在用饱和氯化钠水溶液洗涤三次之后，有机层用硫酸钠脱水，过滤，并浓缩。然后，滤液在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-80％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.040g，74％)，为白色固体的形式。
[0337] (化合物263：N-(3-(1H-吲哚-5-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0338]
[0339] 将式2-2的化合物(4-((N-(3-(1H-吲哚-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.040g，0.085mmol)溶解于甲醇(2mL)，然后缓慢加入盐酸羟胺(0.030g，0.43mmol)。然后，加入氢氧化钾(0.48g，0.85mmol)并在室温搅拌10分钟，然后加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.11mL，1.70mmol)并在室温搅拌1天。有机溶剂在减压下浓缩，接着通过加入2N盐酸进行中和。然后，将所产生的固体过滤并干燥，得到所需的化合物263(0.03g，
82％)，为黄色固体的形式。
82％)，为黄色固体的形式。
[0340] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(brs，1H)，7.75(s，1H)，7.64(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44-7.05(m，9H)，6.46(s，1H)，4.93(s，2H)，3.39(m，4H)，3.17(m，4H)；MS(ESI)m/z 471(M++H)。
[0341] 实施例10：合成化合物279
[0342] (式1-2：4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0343]
[0344] 将式1-1的化合物(苯胺；0.20g，2.15mmol)溶解于二氯乙烷(10mL)，然后缓慢加入三乙胺(0.45mL，3.22mmol)。然后，加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.74g，3.22mmol)，将温度缓慢升至60℃，并将混合物搅拌1小时。反应完成，并将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸钠脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化，得到所需的式1-2的化合物(0.15g，29％)，为黄色油状物的形式。
[0345] (式1-3：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0346]
[0347] 将式1-2的化合物(4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.62mmol)溶解于乙腈(3mL)，然后缓慢加入碳酸钾(0.17g，1.24mmol)并在室温搅拌10分钟。然后，加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.14g，0.68mmol)，将温度缓慢升至50℃，并将混合物搅拌12小时。在反应完成后，溶剂在减压下蒸发，并且乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，然后有机层用硫酸钠脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-20％)纯化，得到所需的式1-3的化合物(0.18g，71％)，为透明油状物的形式。
[0348] (式1-3：4-((N-(苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0349]
[0350] 将式1-4的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.18g，0.44mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后缓慢加入碳酸钾(0.18g，1.33mmol)和吗啉(0.060g，0.67mmol)。将温度降低至室温，并进一步加入二甲基甲酰胺(50ml)。然后，将温度缓慢升至80℃，并将混合物搅拌3小时。然后，将温度再次升至80℃，并将混合物搅拌5小时。反应完成，并且有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，用硫酸钠脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，并且浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.10g，64％)，为浅黄色固体的形式。
[0351] (化合物279：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-苯基吗啉-4-甲酰胺)
[0352]
[0353] 将式1-4的化合物(4-((N-苯基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.42mmol)溶解于甲醇(5ml)，然后缓慢加入盐酸羟胺(0.15g，2.12mmol)。然后，加入氢氧化钾(0.24g，4.23mmol)并在室温搅拌约10分钟，然后加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.56mL，
8.46mmol)并在室温搅拌1天。有机溶剂在减压下浓缩，在加入水后用乙醚洗涤两次，通过加入2N盐酸进行中和，然后用乙酸乙酯进一步萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠脱水，接着过滤，得到所需的化合物279(0.080g，53％)，为白色固体的形式。
8.46mmol)并在室温搅拌1天。有机溶剂在减压下浓缩，在加入水后用乙醚洗涤两次，通过加入2N盐酸进行中和，然后用乙酸乙酯进一步萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠脱水，接着过滤，得到所需的化合物279(0.080g，53％)，为白色固体的形式。
[0354] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，7.34(t，2H，J＝7.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，4.92(s，2H)，3.46(t，4H，J＝4.7Hz)，3.22(t，4H，J＝
4.7Hz)；MS(ESI)m/z 356(M++H)。
4.7Hz)；MS(ESI)m/z 356(M++H)。
[0355] 实施例11：合成化合物280
[0356] (式7-4：4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0357]
[0358] 将式7-3的化合物(吡啶-2-胺，0.2g，2.13mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.35g，2.13mmol)并在室温搅拌20分钟。然后，缓慢加入氰基硼氢化钠(0.13g，2.13mmol)和乙酸(0.12mL，2.13mmol)并在室温搅拌5小时。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用硫酸钠脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，并且浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-30％)纯化，得到所需的式7-4的化合物(0.10g，19％)，为透明油状物的形式。
[0359] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，1H，J＝5.8Hz)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，2H，J＝8.0Hz)，6.76(t，1H，J＝6.7Hz)，6.58(d，1H，J＝8.6Hz)，4.67(d，2H，J＝6.0Hz)，3.92(s，3H)
[0360] (式7-5：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0361]
[0362] 将式7-4(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.040g，0.16mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，然后缓慢加入碳酸钾(0.046g，0.33mmol)。然后，加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.037g，0.18mmol)，将温度缓慢升至50℃，并将混合物搅拌2天小时。在反应完成后，乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，然后有机层用硫酸钠脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化，得到所需的式7-5的化合物(0.048g，71％)，为黄色油状物的形式。
[0363] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49-8.48(m，1H)，8.24(dd，2H，J＝7.0，2.2Hz)，8.17(dd，2H，J＝7.2，2.0Hz)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.78(t，1H，J＝3.8Hz)，7.44(d，2H，J＝8.0Hz)，
6.91(dd，2H，J＝7.3，2.1Hz)，5.39(brs，2H)，3.92(s，3H)；MS(ESI)m/z 408(M++H)[0364] (式7-6：4-((N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
6.91(dd，2H，J＝7.3，2.1Hz)，5.39(brs，2H)，3.92(s，3H)；MS(ESI)m/z 408(M++H)[0364] (式7-6：4-((N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0365]
[0366] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.040g，0.098mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)，然后缓慢加入碳酸钾(0.040g，0.30mmol)和吗啉(0.013mL，0.15mmol)，然后，将温度缓慢升至80℃，并将混合物搅拌3小时。反应完成，并且有机层用饱和氯化铵洗涤三次，用硫酸钠脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.022g，63％)，为浅黄色固体的形式。
[0367] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37-8.35(m，1H)，7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60-7.58(m，1H)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，6.94-6.89(m，2H)，5.13(s，2H)，3.89(s，3H)，3.53-3.51(m，
4H)，3.31-3.29(m，4H)
4H)，3.31-3.29(m，4H)
[0368] (化合物280：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0369]
[0370] 将式7-6的化合物(4-((N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.022g，0.062mmol)溶解于甲醇(2mL)，然后缓慢加入盐酸羟胺(0.022g，0.31mmol)。然后，加入氢氧化钾(0.035g，0.62mmol)并在室温搅拌约10分钟，然后加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.082mL，1.24mmol)并在室温搅拌1天。然后，有机溶剂在减压下浓缩，接着通过加入2N盐酸进行中和。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸钠脱水，接着过滤，得到所需的化合物280(0.007g，32％)，为白色固体的形式。
[0371] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.32(d，1H，J＝3.6Hz)，7.72(t，1H，J＝6.6Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，2H，J＝8.2Hz)，7.08-7.01(m，2H)，5.08(s，2H)，3.52(t，4H，J＝
4.8Hz)，3.29(t，4H，J＝4.8Hz)；MS(ESI)m/z 357(M++H)。
4.8Hz)，3.29(t，4H，J＝4.8Hz)；MS(ESI)m/z 357(M++H)。
[0372] 实施例12：合成化合物281
[0373] (式7-4：4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0374]
[0375] 将式7-3的化合物(吡啶-3-胺，0.5g，5.31mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.03g，5.31mmol)并在室温搅拌20分钟。然后，缓慢加入氰基硼氢化钠(0.33g，5.31mmol)和乙酸(0.32mL，5.31mmol)并在室温搅拌5小时。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用硫酸钠脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，并且浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-30％)纯化，得到所需的式7-4的化合物(0.85g，66％)，为白色固体的形式。
[0376] (式7-5：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-3-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0377]
[0378] 将式7-4的化合物(4-((吡啶-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.83mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.18g，0.90mmol)和碳酸钾(0.23g，1.65mmol)。然后，将温度缓慢升至90℃，并将混合物搅拌1天。在反应完成后，乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，然后有机层用硫酸钠脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-100％)纯化，得到所需的式7-5的化合物(0.030g，8％)，为白色固体的形式。
[0379] (式7-6：4-((N-(吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0380]
[0381] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-3-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.025g，0.061mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)，然后加入碳酸钾(0.025g，0.184mmol)和吗啉(0.008g，0.092mmol)。然后，将温度缓慢升至60℃，并将混合物搅拌3小时。在反应完成后，乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，然后有机层用硫酸钠脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到所需的式7-6的化合物(0.018g，83％)，为浅黄色固体的形式。
[0382] (化合物281：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0383]
[0384] 将式7-6的化合物(4-((N-(吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.018g，0.051mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后缓慢加入盐酸羟胺(0.018g，0.25mmol)。然后，加入氢氧化钾(0.028g，0.51mmol)并在室温搅拌约10分钟，然后加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.067mL，1.0mmol)并在室温搅拌1天。然后，有机层在减压下浓缩，接着通过加入2N盐酸进行中和。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸钠脱水，接着过滤，得到所需的化合物281(0.010g，55％)，为白色固体的形式。
[0385] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.11(s，1H)，8.06(d，1H，J＝4.1Hz)，8.03(d，2H，J＝8.3Hz)，7.42(d，2H，J＝2.8Hz)，7.27-7.21(m，2H)，4.93(s，2H)，3.51(t，4H，J＝4.7Hz)，
3.25(t，4H，J＝4.8Hz)；MS(ESI)m/z 357(M++H)。
3.25(t，4H，J＝4.8Hz)；MS(ESI)m/z 357(M++H)。
[0386] 实施例13：合成化合物309
[0387] (式7-4：4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0388]
[0389] 将式7-1的化合物(2-氯嘧啶；6.25g，54.6mmol)和式7-2的化合物(4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；10.0g，49.6mmol)溶解于乙醇(150mL)，并且加入三乙胺(17.0mL，124mmol)并在回流下搅拌3天。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；
乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-4的化合物(8.06g，67％)，为白色固体的形式。
乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-4的化合物(8.06g，67％)，为白色固体的形式。
[0390] (式7-5：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0391]
[0392] 将式7-4的化合物(4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；8.06g，33.1mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(7.01g，34.8mmol)溶解于乙腈(150mL)，然后加入碳酸钾(6.87g，49.7mmol)并在室温搅拌16小时。然后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-5的化合物(1.50g，11％)，为浅黄色液体的形式。
[0393] (式7-6：4-((4-苄基-N-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0394]
[0395] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.150g，0.367mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)，然后加入1-苄基哌嗪(0.130g，0.735mmol)和碳酸钾(0.152g，1.10mmol)并在60℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.132g，81％)，为黄色液体的形式。
[0396] (化合物309：4-苄基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺)
[0397]
[0398] 将式7-6的化合物(4-((4-苄基-N-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.132g，0.296mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.906mL，14.8mmol)和氢氧化钾(0.166g，2.96mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物309(0.079g，
60％)，为浅黄色固体的形式。
60％)，为浅黄色固体的形式。
[0399] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，9.03(s，1H)，8.50(d，2H，J＝4.8Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32-7.21(m，5H)6.93(t，1H，J＝4.8Hz)，4.97(s，2H)，3.40(s，2H)，3.29(m，4H)，2.19(m，4H)。MS(ESI)m/z 447(M++H)。
[0400] 实施例14：合成化合物311
[0401] (式7-6：4-((4-羟基-4-苯基-N-(嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0402]
[0403] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.150g，0.367mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)，然后加入4-苯基哌啶-4-醇(0.130g，0.735mmol)和碳酸钾(0.152g，1.10mmol)并在60℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.104g，63％)，为浅黄色液体的形式。
[0404] (化合物311：4-羟基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-苯基-N-(嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺)
[0405]
[0406] 将式7-6的化合物(4-((4-羟基-4-苯基-N-(嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.104g，0.233mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.43mL，23.3mmol)和氢氧化钾(0.131g，2.33mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物311(0.072g，69％)，为白色固体的形式。
[0407] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，9.04(s，1H)，8.54(d，2H，J＝4.8Hz)，7.73(d，2H，J＝8.3Hz)，7.45(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30-7.26(m，4H)，7.19(m，1H)，6.93(t，1H，J＝4.8Hz)，5.08(s，1H)，5.01(brs，2H)，3.73(brs，2H)，3.18-3.11(m，2H)，1.56-1.47(m，4H)。
MS(ESI)m/z 448(M++H)。
MS(ESI)m/z 448(M++H)。
[0408] 实施例15：合成化合物312
[0409] (式7-6：4-((N-(嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0410]
[0411] 将式7-4的化合物(4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.822mmol)溶解于乙腈(2mL)，然后加入吗啉-4-甲酰氯(0.185g，1.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.291mL，1.64mmol)并在60℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝
30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.179g，61％)，为浅黄色固体的形式。
30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.179g，61％)，为浅黄色固体的形式。
[0412] (化合物312：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0413]
[0414] 将式7-6的化合物(4-((N-(嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.179g，0.502mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.15mL，
35.2mmol)和氢氧化钾(0.282g，5.02mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用水洗涤三次，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物用二乙醚和己烷重结晶，得到所需的化合物312(0.036g，20％)，为白色固体的形式。
35.2mmol)和氢氧化钾(0.282g，5.02mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用水洗涤三次，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物用二乙醚和己烷重结晶，得到所需的化合物312(0.036g，20％)，为白色固体的形式。
[0415] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，8.53(d，2H，J＝4.8Hz)，7.68(d，2H，J＝7.6Hz)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz)，6.96(t，1H，J＝4.8Hz)，4.98(s，2H)，3.40(m，4H)，3.28(m，
4H)。MS(ESI)m/z 358(M++H)。
4H)。MS(ESI)m/z 358(M++H)。
[0416] 实施例16：合成化合物313
[0417] (式7-6：4-((2，6-二甲基-N-(嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0418]
[0419] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.150g，0.367mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)，然后加入2，6-二甲基吗啉(0.085g，0.735mmol)和碳酸钾(0.152g，1.10mmol)并在60℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.062g，44％)，为黄色液体的形式。
[0420] (化合物313：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基-N-(嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0421]
[0422] 将式7-6的化合物(4-((2，6-二甲基-N-(嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.062g，0.161mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.986mL，16.1mmol)和氢氧化钾(0.091g，1.61mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用水洗涤三次，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物用二乙醚和己烷重结晶，得到所需的化合物313(0.037g，60％)，为白色固体的形式。
[0423] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，9.02(s，1H)，8.52(d，2H，J＝4.4Hz)，7.68(d，2H，J＝7.8Hz)，7.40(d，2H，J＝7.8Hz)，6.95(t，1H，J＝4.6Hz)，4.98(s，2H)，3.68(brs，2H)，3.21(brs，2H)，2.44-2.41(m，2H)，0.97(s，3H)，0.96(s，3H)。MS(ESI)m/z 386(M++H)。
[0424] 实施例17：合成化合物329
[0425] (式8-2：4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0426]
[0427] 将式8-1的化合物(4-(溴甲基)苯甲酸甲酯；12.5g，54.8mmol)和苯胺(5.00mL，54.8mmol)溶解于乙腈(70mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(11.6mL，65.7mmol)并在室温搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝
15％)纯化和浓缩，得到所需的式8-2的化合物(9.13g，69％)，为黄色液体的形式。
15％)纯化和浓缩，得到所需的式8-2的化合物(9.13g，69％)，为黄色液体的形式。
[0428] (式8-3：4-((4-溴苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0429]
[0430] 将式8-2的化合物(4-((苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；9.13g，37.8mmol)溶解于二氯甲烷(70mL)，并加入N-溴琥珀酰亚胺(7.07g，39.7mmol)并在室温搅拌16小时。在反应完成后，有机层在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝15％)纯化和浓缩，得到所需的式8-3的化合物(9.57g，79％)，为白色固体的形式。
[0431] (式8-4：4-(((4-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0432]
[0433] 将式8-3的化合物(4-((4-溴苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；7.67g，24.0mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(5.31g，26.4mmol)溶解于乙腈(70mL)，然后加入碳酸钾(4.97g，35.9mmol)并在室温搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式8-4的化合物(11.2g，96％)，为黄色液体的形式。
[0434] (式8-5：4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0435]
[0436] 将式8-4的化合物(4-(((4-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；5.00g，10.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入吗啉(1.35g，15.5mmol)和碳酸钾(2.85g，20.6mmol)并在60℃搅拌5小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式8-5的化合物(3.86g，87％)，为黄色固体的形式。
[0437] (式8-6：4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0438]
[0439] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.185g，0.427mmol)，1-甲基-吲唑-6-基硼酸(0.090g，0.512mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.035g，
0.043mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.181g，
1.71mmol)加入到反应溶液并在80℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.112g，71％)，为白色固体的形式。
0.043mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.181g，
1.71mmol)加入到反应溶液并在80℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.112g，71％)，为白色固体的形式。
[0440] (化合物329：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0441]
[0442] 将式8-6的化合物(4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.112g，0.231mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.41mL，23.1mmol)和氢氧化钾(0.130g，2.31mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物329(0.096g，86％)，为浅褐色固体的形式。
[0443] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42-7.39(m，3H)，7.26(d，2H，J＝8.5Hz)，4.93(s，2H)，4.07(s，3H)，3.47-3.43(m，4H)，3.22-3.17(m，4H)。MS(ESI)m/z 486(M++H)。
[0444] 实施例18：合成化合物330
[0445] (式8-6：4-((N-(联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0446]
[0447] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，苯基硼酸(0.068g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝60％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.160g，81％)，为白色固体的形式。
[0448] (化合物330：N-(联苯-4-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0449]
[0450] 将式8-6的化合物(4-((N-(联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.160g，0.372mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.27mL，
37.2mmol)和氢氧化钾(0.209g，3.72mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物330(0.120g，75％)，为浅褐色固体的形式。
37.2mmol)和氢氧化钾(0.209g，3.72mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物330(0.120g，75％)，为浅褐色固体的形式。
[0451] MS(ESI)m/z 432(M++H)。
[0452] 实施例19：合成化合物331
[0453] (式8-6：4-((N-(3’，5’-二氟联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0454]
[0455] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，3’5’-二氟苯基硼酸(0.088g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝60％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.169g，79％)，为白色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝60％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.169g，79％)，为白色固体的形式。
[0456] (化合物331：N-(3′，5′-二氟联苯-4-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0457]
[0458] 将式8-6的化合物(4-((N-(3’，5’-二氟联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.169g，0.362mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.22mL，36.2mmol)和氢氧化钾(0.203g，3.62mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物331(0.102g，
60％)，为浅褐色固体的形式。
60％)，为浅褐色固体的形式。
[0459] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8.8Hz)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.43-7.37(m，4H)，7.22(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(m，1H)，4.92(s，2H)，3.44(t，4H，J＝4.6Hz)，3.18(t，4H，J＝4.6Hz).MS(ESI)m/z 468(M++H)。
[0460] 实施例20：合成化合物332
[0461] (式8-6：4-((N-(4-(吡啶-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0462]
[0463] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，吡啶-3-基硼酸(0.068g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝75％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.132g，66％)，为白色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝75％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.132g，66％)，为白色固体的形式。
[0464] (化合物332：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0465]
[0466] 将式8-6的化合物(4-((N-(4-(吡啶-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.132g，0.306mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.87mL，30.6mmol)和氢氧化钾(0.172g，3.06mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物332(0.051g，
39％)，为褐色固体的形式。
39％)，为褐色固体的形式。
[0467] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.00(s，1H)，8.86(s，1H)，8.52(s，1H)，8.04(d，1H，J＝5.2Hz)，7.71-7.65(m，4H)，7.43-7.38(m，3H)，7.26(d，2H，J＝6.8Hz)，4.93(s，2H)，3.44(m，4H)，3.19(m，4H)。MS(ESI)m/z 433(M++H)。
[0468] 实施例21：合成化合物333
[0469] (式8-6：4-((N-(4-(嘧啶-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0470]
[0471] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，嘧啶-5-基硼酸(0.069g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝75％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.148g，74％)，为白色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝75％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.148g，74％)，为白色固体的形式。
[0472] (化合物333：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(嘧啶-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0473]
[0474] 将式8-6的化合物(4-((N-(4-(嘧啶-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.148g，0.342mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.09mL，34.2mmol)和氢氧化钾(0.192g，3.42mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需的化合物333(0.060g，40％)，为白色固体的形式。
[0475] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，9.10(s，2H)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)，4.94(s，2H)，3.45(t，4H，J＝4.6Hz)，3.19(t，4H，J＝4.6Hz).
[0476] MS(ESI)m/z 434(M++H)。
[0477] 实施例22：合成化合物334
[0478] (式8-6：4-((N-(4-(喹啉-7-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0479]
[0480] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，喹啉-7-基硼酸(0.096g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.192g，86％)，为浅褐色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.192g，86％)，为浅褐色固体的形式。
[0481] (化合物334：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(喹啉-7-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0482]
[0483] 将式8-6的化合物(4-((N-(4-(喹啉-7-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.192g，0.399mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.44mL，39.9mmol)和氢氧化钾(0.224g，3.99mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物334(0.173g，
90％)，为浅褐色固体的形式。
90％)，为浅褐色固体的形式。
[0484] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(m，1H)，8.41(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.96(m，1H)，7.74(m，1H)，7.71-7.63(m，5H)，7.55(dd，1H，J＝8.2，4.1Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，4.95(s，2H)，3.48-3.45(m，4H)，3.24-3.20(m，4H)。MS(ESI)m/z 483(M++H)。
[0485] 实施例23：合成化合物335
[0486] (式8-6：4-((N-(4-(联苯-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0487]
[0488] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，联苯-3-基硼酸(0.110g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.230g，98％)，为白色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.230g，98％)，为白色固体的形式。
[0489] (化合物335：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(联苯-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0490]
[0491] 将式8-6的化合物(4-((N-(4-(联苯-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.230g，0.454mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.78mL，45.4mmol)和氢氧化钾(0.255g，4.54mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物335(0.220g，
96％)，为浅褐色固体的形式。
96％)，为浅褐色固体的形式。
[0492] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.75-7.70(m，4H)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.53-7.45(m，3H)，7.41-7.39(m，3H)，7.24(d，2H，J＝8.6Hz)，4.92(s，
2H)，3.44-3.42(m，4H)，3.19-3.17(m，4H)。MS(ESI)m/z 508(M++H)。
2H)，3.44-3.42(m，4H)，3.19-3.17(m，4H)。MS(ESI)m/z 508(M++H)。
[0493] 实施例24：合成化合物336
[0494] (式8-6：4-((N-(4-(1H-吲哚-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0495]
[0496] 将式8-5(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，吲哚-5-基硼酸(0.089g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.191g，88％)，为浅褐色固体的形式。
[0497] (化合物336：N-(4-(1H-吲哚-5-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0498]
[0499] 将式8-6的化合物(4-((N-(4-(1H-吲哚-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.191g，0.407mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.49mL，40.7mmol)和氢氧化钾(0.228g，4.07mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物336(0.185g，
97％)，为白色固体的形式。
97％)，为白色固体的形式。
[0500] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.61(d，2H，J＝8.6Hz)，7.44-7.38(m，3H)，7.36-7.33(m，2H)，7.19(d，2H，J＝8.6Hz)，6.44(s，+1H)，4.90(s，2H)，3.45-3.41(m，4H)，3.21-3.17(m，4H)。MS(ESI)m/z 471(M+H)。
[0501] 实施例25：合成化合物337
[0502] (式8-6：4-((N-(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0503]
[0504] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，吲哚-6-基硼酸(0.089g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.201g，93％)，为浅褐色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.201g，93％)，为浅褐色固体的形式。
[0505] (化合物337：N-(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0506]
[0507] 将式8-6的化合物(4-((N-(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.201g，0.428mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.62mL，42.8mmol)和氢氧化钾(0.240g，4.28mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物337(0.195g，
97％)，为浅褐色固体的形式。
97％)，为浅褐色固体的形式。
[0508] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.63-7.56(m，4H)，7.39(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(m，1H)，7.26(m，1H)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，6.42(s，1H)，
4.91(s，2H)，3.44-3.42(m，4H)，3.19-3.17(m，4H)。MS(ESI)m/z 471(M++H)。
4.91(s，2H)，3.44-3.42(m，4H)，3.19-3.17(m，4H)。MS(ESI)m/z 471(M++H)。
[0509] 实施例26：合成化合物338
[0510] (式8-6：4-((N-(3’，4’，5’-三甲氧基联苯-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0511]
[0512] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(0.117g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.121g，50％)，为白色固体的形式。
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.121g，50％)，为白色固体的形式。
[0513] (化合物338：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3′，4′，5′-三甲氧基联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0514]
[0515] 将式8-6(4-((N-(3’，4’，5’-三甲氧基联苯-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.121g，0.232mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.42mL，23.2mmol)和氢氧化钾(0.130g，2.32mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物338(0.038g，31％)，为白色固体的形式。
[0516] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.61(m，4H)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.20(d，2H，J＝8.6Hz)，6.86(s，2H)，4.91(s，2H)，3.83(s，6H)，3.66(s，3H)，3.44(t，4H，J＝4.3Hz)，3.17(t，4H，J＝4.4Hz).MS(ESI)m/z522(M++H)。
[0517] 实施例27：合成化合物339
[0518] (式8-6：4-((N-(3’，5’-二(三氟甲基)联苯-4-基))吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0519]
[0520] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸(0.143g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.203g，78％)，为白色固体的形式。
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.203g，78％)，为白色固体的形式。
[0521] (化合物339：N-(3′，5′-二(三氟甲基)联苯-4-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0522]
[0523] 将式8-6的化合物(4-((N-(3’，5’-二(三氟甲基)联苯-4-基))吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.203g，0.358mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.19mL，35.8mmol)和氢氧化钾(0.201g，3.58mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物339(0.197g，97％)，为浅褐色固体的形式。
[0524] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，2H)，8.03(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.6Hz)，7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.6Hz)，4.94(s，2H)，3.47-3.43+(m，4H)，3.21-3.15(m，4H)。MS(ESI)m/z 568(M+H)。
[0525] 实施例28：合成化合物340
[0526] (式8-6：4-((N-(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0527]
[0528] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，吲哚-4-基硼酸(0.089g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.142g，66％)，为浅黄色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钠(0.196g，
1.85mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌6小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式8-6的化合物(0.142g，66％)，为浅黄色固体的形式。
[0529] (化合物340：N-(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0530]
[0531] 将式8-6的化合物(4-((N-(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.142g，0.302mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.85mL，30.2mmol)和氢氧化钾(0.170g，3.02mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约3mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物340(0.105g，
74％)，为白色固体的形式。
74％)，为白色固体的形式。
[0532] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.6Hz)，7.41-7.36(m，4H)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.14(t，1H，J＝7.7Hz)，7.04(d，1H，J＝
7.3Hz)，6.51(s，1H)，4.92(s，2H)，3.45-3.43(m，4H)，3.22-3.20(m，4H)。MS(ESI)m/z 471(M+
+H)。
7.3Hz)，6.51(s，1H)，4.92(s，2H)，3.45-3.43(m，4H)，3.22-3.20(m，4H)。MS(ESI)m/z 471(M+
+H)。
[0533] 实施例29：合成化合物341
[0534] (式7-4：4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0535]
[0536] 将式7-3的化合物(吡啶-2-胺；10.0g，106mmol)溶解于甲醇(100mL)，然后加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(17.4g，106mmol)和乙酸(6.08mL，106mmol)并搅拌1天。然后，加入氰基硼氢化钠(22.5g，106mmol)并搅拌1天。在反应完成后，将产生的固体过滤，并且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；二氯甲烷/乙酸乙酯＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式7-4的化合物(8.0g，31％)，为白色固体的形式。
[0537] (式7-5：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0538]
[0539] 将式7-4的化合物(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.80g，7.43mmol)溶解于乙腈(50mL)，然后加入碳酸钾(3.08g，22.3mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(2.24g，11.1mmol)。然后，将混合物加热并在约50℃搅拌1天。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。
残余物通过柱色谱(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-5的化合物(0.98，32％)，为白色固体的形式。
残余物通过柱色谱(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-5的化合物(0.98，32％)，为白色固体的形式。
[0540] (式7-6：4-((N-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0541]
[0542] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.30g，0.736mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入哌啶(0.06mL，0.736mmol)和碳酸钾(0.122g，0.884mmol)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.27g，104％)，为黄色油状物的形式。
[0543] (化合物341：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺)
[0544]
[0545] 将式7-6的化合物(4-((N-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.13g，0.38mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入羟胺(0.13g，1.89mmol)和氢氧化钾(0.21g，
3.79mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.98mL，7.58mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，加入2N氯化氢，并且有机层用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的化合物341(0.09g，70％)，为白色固体的形式。
3.79mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.98mL，7.58mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，加入2N氯化氢，并且有机层用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的化合物341(0.09g，70％)，为白色固体的形式。
[0546] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.31-8.29(m，1H)，7.72-7.66(m，3H)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.01-6.98(m，2H)，5.07(s，2H)，3.27(t，4H，J＝5.5Hz)，1.57-1.53(m，2H)，1.45-
1.41(m，4H)；MS(ESI)m/z 355.2(M++H)。
1.41(m，4H)；MS(ESI)m/z 355.2(M++H)。
[0547] 实施例30：合成化合物342
[0548] (式7-6：4-((4-甲基-N-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0549]
[0550] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.300g，0.736mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入4-甲基哌啶(0.07g，0.736mmol)和碳酸钾(0.122g，0.884mmol)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.27g，100％)，为黄色油状物的形式。
[0551] (化合物342：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺)
[0552]
[0553] 将式7-6的化合物(4-((4-甲基-N-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.40mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入羟胺(0.14g，2.00mmol)和氢氧化钾(0.22g，4.00mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；1.03mL，8.00mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，加入2N氯化氢，并且有机层用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的化合物342(0.09g，64％)，为无色油状物的形式。
[0554] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.31-8.29(m，1H)，7.71-7.67(m，3H)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，7.01-6.98(m，2H)，5.07(s，2H)，3.83(d，2H，J＝13.2Hz)，2.72(td，2H，J＝12.6，
2.0Hz)，1.55-1.50(m，3H)，0.97-0.93(m，2H)，0.95(m，3H)；MS(ESI)m/z 369.1(M++H)。
2.0Hz)，1.55-1.50(m，3H)，0.97-0.93(m，2H)，0.95(m，3H)；MS(ESI)m/z 369.1(M++H)。
[0555] 实施例31：合成化合物343
[0556] (式7-6：4-((2，6-二甲基-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0557]
[0558] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.300g，0.736mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入2，6-二甲基吗啉(0.085g，0.736mmol)和碳酸钾(0.122g，0.884mmol)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.17g，60％)，为白色油状物的形式。
[0559] (化合物343：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0560]
[0561] 将式7-6的化合物(4-((2，6-二甲基-N-(吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.116g，0.303mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入羟胺(0.105g，1.51mmol)和氢氧化钾(0.169g，3.02mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.778mL，6.05mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，加入2N氯化氢，并且有机层用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的化合物343(0.107g，92％)，为无色油状物的形式。
[0562] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.32(dd，1H，J＝4.9，1.1Hz)，7.74-7.69(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，2H，J＝8.2Hz)，7.05-7.02(m，2H)，5.08(s，2H)，3.65(d，2H，J＝12.9Hz)，3.43-3.37(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)，1.03(d，6H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)m/z 385.1(M++H)。
[0563] 实施例32：合成化合物352
[0564] (式7-6：4-((4-苯基-N-(吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0565]
[0566] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(0.264g，1.35mmol)和碳酸钾(0.339g，2.46mmol)，并且将混合物加热并在55℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.57g，108％)，为黄色油状物的形式。
[0567] (化合物352：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-苯基-N-(吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺)
[0568]
[0569] 将式7-6的化合物(4-((4-苯基-N-(吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.386g，0.903mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后加入羟胺(0.313g，4.51mmol)和氢氧化钾(0.507g，9.03mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；2.33mL，18.1mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，甲醇在减压下蒸发，并且固体通过加入2N氯化氢进行沉淀。将固体过滤并干燥，得到所需的化合物352(0.22g，57％)，为白色固体的形式。
[0570] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.33(dd，1H，J＝5.0，1.2Hz)，7.74-7.70(m，1H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36-7.23(m，5H)，7.09-7.02(m，2H)，5.97(t，1H，J＝3.2Hz)，5.12(s，2H)，3.90(d，2H，J＝3.0Hz)，3.59(t，2H，J＝5.7Hz)，2.43(d，2H，J＝
5.7Hz)；MS(ESI)m/z 429.1(M++H)。
5.7Hz)；MS(ESI)m/z 429.1(M++H)。
[0571] 实施例33：合成化合物353
[0572] (式7-6：4-((4-甲基-N-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0573]
[0574] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.5g，1.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入1-甲基哌嗪(0.15ml，1.35mmol)和碳酸钾(0.339g，2.46mmol)，并且将混合物加热并在55℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.33g，73％)，为黄色油状物的形式。
[0575] (化合物353：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺)
[0576]
[0577] 将式7-6的化合物(4-((4-甲基-N-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.23g，0.624mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后加入羟胺(0.217g，3.12mmol)和氢氧化钾(0.35g，6.24mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；1.61mL，12.49mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，甲醇在减压下蒸发，加入2N氯化氢，并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物353(0.04g，17％)，为无色油状物的形式。
[0578] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.33(dd，1H，J＝4.9，1.6Hz)，7.75-7.71(m，1H)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(d，1H，J＝8.2Hz)，7.06-7.03(m，1H)，5.08(s，2H)，3.41-3.38(m，4H)，2.59-2.57(m，4H)，2.44(s，3H)；MS(ESI)m/z 370.1(M++H)。
[0579] 实施例34：合成化合物354
[0580] (式7-6：4-((4-乙基-N-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0581]
[0582] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入1-乙基哌嗪(0.154g，1.35mmol)和碳酸钾(0.339g，2.45mmol)，并且将混合物加热并在55℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.3g，64％)，为黄色油状物的形式。
[0583] (化合物354：4-乙基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺)
[0584]
[0585] 将式7-6的化合物(4-((4-乙基-N-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.23g，0.60mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后加入羟胺(0.209g，3.01mmol)和氢氧化钾(0.337g，6.01mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；1.55mL，12.02mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，加入2N氯化氢并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物354(0.038g，
17％)，为无色油状物的形式。
17％)，为无色油状物的形式。
[0586] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.31(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，7.73-7.66(m，3H)，7.48(d，2H，J＝8.2Hz)，7.06-7.01(m，2H)，5.08(s，2H)，3.36-3.31(m，4H)，2.46-2.37(m，6H)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 384.1(M++H)。
[0587] 实施例35：合成化合物355
[0588] (式7-6：4-((4-苄基-N-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0589]
[0590] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入1-苄基哌嗪(0.231ml，1.35mmol)和碳酸钾(0.339g，2.46mmol)，并且将混合物加热并在55℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.185g，34％)，为黄色油状物的形式。
[0591] (化合物355：4-苄基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺)
[0592]
[0593] 将式7-6的化合物(4-((4-苄基-N-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.136g，0.31mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后加入羟胺(0.106g，1.53mmol)和氢氧化钾(0.172g，3.06mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.788mL，6.12mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，甲醇在减压下蒸发，并且固体通过加入2N氯化氢进行沉淀。将固体过滤，得到所需的化合物355(0.077g，57％)，为白色固体的形式。
[0594] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.31(dd，1H，J＝4.8，0.9Hz)，7.72-7.65(m，3H)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，7.32-7.24(m，5H)，7.03-7.00(m，2H)，5.07(s，2H)，3.48(s，2H)，3.31-+3.30(m，4H)，2.32-2.29(m，4H)；MS(ESI)m/z 446.1(M+H)。
[0595] 实施例36：合成化合物356
[0596] (式7-6：4-((4-(2-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0597]
[0598] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.236mL，1.35mmol)和碳酸钾(0.339g，2.46mmol)，并且将混合物加热并在55℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.565g，100％)，为黄色油状物的形式。
[0599] (化合物356：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-(2-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺)
[0600]
[0601] 将式7-6的化合物(4-((4-(2-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.395g，0.858mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后加入羟胺(0.298g，4.29mmol)和氢氧化钾(0.481g，8.58mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；2.21mL，17.15mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，加入2N氯化氢，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物356
(0.28g，70％)，为无色油状物的形式。
(0.28g，70％)，为无色油状物的形式。
[0602] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.33(dd，1H，J＝4.9，1.2Hz)，7.74-7.71(m，1H)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.09-6.87(m，6H)，5.11(s，2H)，3.82(s，3H)，3.47-3.44(m，4H)，2.87-2.85(m，4H)；MS(ESI)m/z 446.1(M++H)。
[0603] 实施例37：合成化合物357
[0604] (式7-6：4-((4-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0605]
[0606] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入1-(4-氟苯基)哌嗪(0.243mL，1.35mmol)和碳酸钾(0.339g，2.46mmol)，并且将混合物加热并在55℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.54g，98％)，为黄色油状物的形式。
[0607] (化合物357：4-(4-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺)
[0608]
[0609] 将式7-6的化合物(4-((4-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.31g，0.691mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后加入羟胺(0.24g，3.46mmol)和氢氧化钾(0.3881g，6.91mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；1.78mL，13.8mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，加入2N氯化氢，并用乙酸乙酯萃取有机层。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物357(0.27g，87％)，为无色油状物的形式。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物357(0.27g，87％)，为无色油状物的形式。
[0610] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.34-8.33(m，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.09(d，1H，J＝8.3Hz)，7.05-6.89(m，5H)，5.11(s，2H)，
3.46-3.44(m，4H)，2.96-2.93(m，4H)；MS(ESI)m/z 450.1(M++H)。
3.46-3.44(m，4H)，2.96-2.93(m，4H)；MS(ESI)m/z 450.1(M++H)。
[0611] 实施例38：合成化合物358
[0612] (式7-6：4-((N-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0613]
[0614] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.491mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入吡咯烷(0.035mL，0.491mmol)和碳酸钾(0.081g，0.589mmol)，并且将混合物加热并在55℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.031g，19％)，为无色油状物的形式。
[0615] (化合物358：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺)[0616]
[0617] 将式7-6(4-((N-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.031g，0.091mmol)溶解于甲醇(4mL)，然后加入羟胺(0.032g，0.457mmol)和氢氧化钾(0.051g，
0.913mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.135mL，1.83mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，甲醇在减压下蒸发，加入2N氯化氢，并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物358
(0.012g，39％)，为无色油状物的形式。
0.913mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.135mL，1.83mmol)并在室温搅拌12小时。在反应完成后，甲醇在减压下蒸发，加入2N氯化氢，并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物358
(0.012g，39％)，为无色油状物的形式。
[0618] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.31(dd，1H，J＝4.9，1.3Hz)，7.73-7.69(m，1H)，7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，7.07-7.02(m，2H)，5.08(s，2H)，3.19-3.18(m，+4H)，1.80-1.77(m，4H)；MS(ESI)m/z 341.2(M+H)。
[0619] 实施例39：合成化合物370
[0620] (式11-3：4-(硫脲基甲基)苯甲酸甲酯)
[0621]
[0622] 将式11-2的化合物(1，1’-硫代羰基二咪唑；8.26g，46.4mmol)溶解于氯化氢(40mL)，然后相继缓慢加入三乙胺(6.34mL，46.4mmol)和式11-1的化合物(4-(氨基甲基)苯甲酸酯盐酸盐；8.50g，42.2mmol)，然后在室温搅拌3小时。然后，将氨(28.0重量％水溶液；30mL)和甲醇(10mL)加入到混合物并在室温搅拌2小时，然后进一步加入己烷(85mL)和水(45mL)并在相同温度搅拌1小时。将固体产物过滤，用己烷然后用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的式11-3的化合物(9.40g，99％)，为浅褐色固体的形式。
[0623] (式11-5：4-((4-苯基噻唑-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0624]
[0625] 将式11-3的化合物(4-(硫脲基甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.803mmol)和式11-4的化合物(2-溴苯乙酮；0.084g，0.843mmol)溶解于乙醇(5mL)，然后在回流下搅拌16小时。在反应完成后，将反应溶液的温度冷却至室温，然后加入乙酸乙酯和己烷并搅拌。然后，将固体产物过滤并真空干燥，得到所需的式11-5的化合物(0.175g，67％)，为浅褐色固体的形式。
[0626] (式11-6：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-苯基噻唑-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0627]
[0628] 将式11-5的化合物(4-((4-苯基噻唑-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.175g，0.539mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.141g，0.701mmol)溶解于乙腈(10mL)，然后加入碳酸钾(0.112g，0.809mmol)并在室温搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式11-6的化合物(0.160g，
61％)，为黄色固体的形式。
61％)，为黄色固体的形式。
[0629] (式11-7：4-((N-(4-苯基噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0630]
[0631] 将式11-6的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-苯基噻唑-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.160g，0.327mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入吗啉(0.057g，0.654mmol)和碳酸钾(0.136g，0.981mmol)并在60℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式11-7的化合物(0.085g，59％)，为浅黄色固体的形式。
[0632] (化合物370：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0633]
[0634] 将式11-7的化合物(4-((N-(4-苯基噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.085g，0.194mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.19mL，19.4mmol)和氢氧化钾(0.109g，1.94mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物370(0.059g，69％)，为白色固体的形式。
[0635] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.5Hz)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.55(s，1H)，7.41-7.35(m，4H)，7.29(m，1H)，5.13(s，2H)，3.59-3.57(m，4H)，3.39-3.36(m，4H)。MS(ESI)m/z 439(M++H)。
[0636] 实施例40：合成化合物371
[0637] (式11-5：4-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0638]
[0639] 将式11-3的化合物(4-(硫脲基甲基)苯甲酸甲酯；0.500g，2.23mmol)和2-溴-4-氯苯乙酮(0.573g，2.45mmol)溶解于乙醇(20mL)，然后在回流下搅拌16小时。在反应完成后，将反应溶液的温度冷却至室温，然后加入乙酸乙酯和己烷并搅拌。然后，将固体产物过滤并真空干燥，得到所需的式11-5的化合物(0.700g，88％)，为白色固体的形式。
[0640] (式11-6：4-(((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0641]
[0642] 将式11-5的化合物(4-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.500g，1.39mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.337g，1.67mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.370ml，2.09mmol)并在室温搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝15％)纯化和浓缩，得到所需的式11-6的化合物(0.520g，71％)，为黄色固体的形式。
[0643] (式11-7：4-((N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0644]
[0645] 将式11-6的化合物(4-(((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.520g，0.992mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入吗啉(0.173g，1.99mmol)和碳酸钾(0.412g，2.98mmol)并在60℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式11-7的化合物(0.460g，98％)，为白色固体的形式。
[0646] (化合物371：N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0647]
[0648] 将式11-7的化合物(4-((N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.460g，0.975mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.98mL，48.7mmol)和氢氧化钾(0.547g，9.75mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物371(0.435g，
94％)，为白色固体的形式。
94％)，为白色固体的形式。
[0649] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.00(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.5Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.62(s，1H)，7.45(d，2H，J＝8.6Hz)，7.39(d，2H，J＝8.0Hz)，5.14(s，2H)，3.60-3.57(m，4H)，3.41-3.38(m，4H)。MS(ESI)m/z 473(M++H)。
[0650] 实施例41：合成化合物372
[0651] (化合物372：N-(4-溴苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0652]
[0653] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.085g，0.196mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.20mL，
19.6mmol)和氢氧化钾(0.110g，1.96mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物372(0.049g，58％)，为浅黄色固体的形式。
19.6mmol)和氢氧化钾(0.110g，1.96mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物372(0.049g，58％)，为浅黄色固体的形式。
[0654] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45(dd，2H，J＝6.8，2.1Hz)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.09(dd，2H，J＝6.8，2.1Hz)，4.85(s，2H)，3.41(t，4H，J＝4.7Hz)，
3.13(t，4H，J＝4.6Hz).MS(ESI)m/z 434，436(M++H)。
3.13(t，4H，J＝4.6Hz).MS(ESI)m/z 434，436(M++H)。
[0655] 实施例42：合成化合物374
[0656] (式1-2：4-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0657]
[0658] 将式1-1的化合物(3-(三氟甲基)苯胺；0.30g，1.84mmol)和碳酸钾(0.76g，5.53mmol)溶解于二甲基甲酰胺(DMF，5mL)，然后加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.42g，
1.84mmol)。混合物在室温反应1天，然后用乙酸乙酯稀释。反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化，得到所需的式1-2的化合物(0.37g，65％)。
1.84mmol)。混合物在室温反应1天，然后用乙酸乙酯稀释。反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化，得到所需的式1-2的化合物(0.37g，65％)。
[0659] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，2H，J＝8.3Hz)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(t，1H，J＝7.9Hz)，6.88-6.78(m，4H)，4.42(d，2H，J＝6.1Hz)，3.83(s，3H)，MS(ESI)m/z 310(M++H)。
[0660] (式1-3：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0661]
[0662] 将式1-2的化合物(4-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.26g，0.82mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.33g，1.65mmol)溶解于乙腈(10mL)，然后加入碳酸钾(0.34g，2.47mmol)。混合物在室温反应1天，然后用乙酸乙酯稀释。反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化，得到所需的式1-3的化合物(0.35g，89％)，为无色油状物的形式。
[0663] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H，J＝10.2Hz)，8.01(d，2H，J＝7.8Hz)，7.56-7.46(m，3H)，7.35(d，3H，J＝8.0Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，5.01(bs，2H)，3.90(s，3H)。
[0664] (式1-4：4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0665]
[0666] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.29g，0.60mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入碳酸钾(0.25g，1.81mmol)和吗啉(0.05mL，0.60mmol)。混合物在60℃反应2天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.15g，60％)。
[0667] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43-7.32(m，5H)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，4.94(s，2H)，3.90(s，3H)，3.50(t，4H，J＝4.8Hz)，3.25(t，4H，J＝4.8Hz)，MS(ESI)m/z 423(M++H)。
[0668] (化合物374：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0669]
[0670] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.36mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入羟胺水溶液(50重量％，1mL)和氢氧化钾(0.10g，1.81mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物在二乙醚中搅拌，得到固体产物，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物374(0.082g，54％)，为白色固体的形式。
[0671] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ11.14(brs，1H)，8.99(brs，1H)，7.85(d，2H，J＝8.0Hz)，+7.66-7.27(m，6H)，4.94(s，2H)，3.41(s，2H)，3.15(s，2H)。MS(ESI)m/z 424(M+H)。
[0672] 实施例43：合成化合物376
[0673] (式7-6：4-((4-甲基-N-(吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0674]
[0675] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.183mL，1.47mmol)和碳酸钾(0.339g，2.45mmol)，并且将混合物加热并在55℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.32g，68％)，为浅黄色油状物的形式。
[0676] (化合物376：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺)
[0677]
[0678] 式7-6的化合物(4-((4-甲基-N-(吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.39mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后加入羟胺(0.136g，1.96mmol)和氢氧化钾(0.22g，3.92mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；1.01mL，7.84mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇通过减压蒸发，加入1N氯化氢，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的化合物
376(0.009g，6％)，为白色固体的形式。
376(0.009g，6％)，为白色固体的形式。
[0679] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.33-8.31(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz)，7.10-7.04(m，2H)，5.09(d，2H，J＝2.4Hz)，3.96-3.93(m，
2H)，3.56-2.95(m，6H)，2.88(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)；MS(ESI)m/z 384.1(M++H)。
2H)，3.56-2.95(m，6H)，2.88(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)；MS(ESI)m/z 384.1(M++H)。
[0680] 实施例44：合成化合物377
[0681] (式7-6：4-((N-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0682]
[0683] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入氮杂环丁烷(0.183g，1.47mmol)和碳酸钾(0.339g，2.45mmol)，并且将混合物加热并在55℃搅拌1天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.03g，8％)，为白色固体的形式。
[0684] (化合物377：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺)
[0685]
[0686] 将式7-6的化合物(4-((N-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.03g，0.09mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后加入羟胺(0.032g，0.092mmol)和氢氧化钾(0.052g，0.922mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.238mL，1.84mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，加入1N氯化氢并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的化合物377(0.013g，43％)，为白色固体的形式。
[0687] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.38-8.36(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.40(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(d，1H，J＝8.2Hz)，7.15-7.11(m，1H)，5.09(s，2H)，
3.73(t，4H，J＝7.7Hz)，2.12(tt，2H，J＝7.7Hz)；MS(ESI)m/z 327.2(M++H)。
3.73(t，4H，J＝7.7Hz)，2.12(tt，2H，J＝7.7Hz)；MS(ESI)m/z 327.2(M++H)。
[0688] 实施例45：合成化合物379
[0689] (式7-6：4-((4-(3，4-二甲基苯基-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0690]
[0691] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入1-(3，4-二甲基苯基)哌嗪(0.28g，1.47mmol)和碳酸钾(0.339g，2.46mmol)，并且将混合物加热并在55℃搅拌1天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.4g，71％)，为黄色油状物的形式。
[0692] (化合物379：4-(3，4-二甲基苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺)
[0693]
[0694] 将式7-6的化合物(4-((4-(3，4-二甲基苯基-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.1g，0.218mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后加入羟胺(0.076g，1.09mmol)和氢氧化钾(0.122g，2.18mmol)并搅拌5分钟。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.56mL，4.36mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，加入2N氯化氢并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的化合物379(0.05g，52％)，为白色固体的形式。
[0695] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.33(dd，1H，J＝4.9，1.2Hz)，7.74-7.70(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.50(d，2H，J＝8.3Hz)，7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.05-7.02(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，6.72(d，1H，J＝2.2Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.2，2.4Hz)，5.10(s，2H)，3.45-3.43(m，4H)，2.95-2.93(m，4H)，2.20(s，3H)，2.15(s，3H)；MS(ESI)m/z 460.2(M++H)。
[0696] 实施例46：合成化合物380
[0697] (式9-1：4-((N-(4’-甲酰基联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0698]
[0699] 将式8-5的化合物(4-((N-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；1.00g，2.31mmol)，4-甲酰基苯基硼酸(0.415g，2.77mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.094g，
0.115mmol)溶解于1，4-二 烷(12mL)，然后将溶解在水(3mL)中的碳酸铯(2.24g，
6.92mmol)加入到反应溶液，接着在微波反应器中在140℃搅拌15分钟。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式
9-1的化合物(0.750g，71％)，为浅黄色固体的形式。
0.115mmol)溶解于1，4-二 烷(12mL)，然后将溶解在水(3mL)中的碳酸铯(2.24g，
6.92mmol)加入到反应溶液，接着在微波反应器中在140℃搅拌15分钟。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式
9-1的化合物(0.750g，71％)，为浅黄色固体的形式。
[0700] (式9-2：4-((N-(4’-(吗啉代甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0701]
[0702] 将式9-1的化合物(4-((N-(4’-甲酰基联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.150g，0.327mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入吗啉(0.086g，0.981mmol)和乙酸(0.094mL，1.64mmol)并在室温搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(0.041g，0.654mmol)并在相同温度搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩。然后，有机层用无水硫酸镁脱水并过滤，然后滤液在减压下浓缩。然后，残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化和浓缩，得到所需的式9-2的化合物(0.136g，79％)，为白色固体的形式。
[0703] (化合物380：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4’-(吗啉代甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0704]
[0705] 将式9-2的化合物(4-((N-(4’-(吗啉代甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.130g，0.245mmol)溶解于甲醇(10mL)，加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.50mL，24.5mmol)和氢氧化钾(0.138g，2.46mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取。有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需的化合物380(0.073g，56％)，为白色固体的形式。
[0706] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(brs，H)，9.14(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.62-7.56(m，4H)，7.39-7.33(m，4H)，7.21(d，2H，J＝8.5Hz)，4.90(s，2H)，3.58-3.55(m，+
4H)，3.46(s，2H)，3.42-3.37(m，8H)，3.17(m，4H)。MS(ESI)m/z 529(M+H)。
4H)，3.46(s，2H)，3.42-3.37(m，8H)，3.17(m，4H)。MS(ESI)m/z 529(M+H)。
[0707] 实施例47：合成化合物381
[0708] (式9-2：4-((N-(4’-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0709]
[0710] 将式9-1的化合物(4-((N-(4’-甲酰基联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.150g，0.327mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入1-甲基哌嗪(0.098g，0.981mmol)和乙酸(0.094mL，1.64mmol)并在室温搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(0.041g，0.654mmol)并在相同温度搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩。然后，有机层用无水硫酸镁脱水并过滤，然后滤液在减压下浓缩。然后，残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式
9-2的化合物(0.140g，79％)，为白色固体的形式。
9-2的化合物(0.140g，79％)，为白色固体的形式。
[0711] (化合物381：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4′-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0712]
[0713] 将式9-2的化合物(4-((N-(4’-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.140g，0.258mmol)溶解于甲醇(10mL)，加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.58mL，25.8mmol)和氢氧化钾(0.145g，2.58mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取。有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需的化合物381(0.093g，66％)，为白色固体的形式。
[0714] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝7.8Hz)，7.61-7.56(m，4H)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz)，7.32(d，2H，J＝7.6Hz)，7.21(d，2H，J＝8.5Hz)，4.90(s，2H)，3.59-3.39(m，10H)，+3.17(m，4H)，2.40-2.23(m，4H)，2.18(s，3H)。MS(ESI)m/z 544(M+H)。
[0715] 实施例48：合成化合物382
[0716] (式9-2：(S)-4-((N-(4’-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0717]
[0718] 将式9-1的化合物(4-((N-(4’-甲酰基联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.150g，0.327mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入(S)-吡咯烷-2基-甲醇(0.099g，0.981mmol)和乙酸(0.094mL，1.64mmol)并在室温搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(0.041g，0.654mmol)并在相同温度搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩。然后，有机层用无水硫酸镁脱水并过滤，然后滤液在减压下浓缩。然后，残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式9-2的化合物(0.123g，69％)，为白色固体的形式。
[0719] (化合物382：(S)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4′-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0720]
[0721] 将式9-2的化合物((S)-4-((N-(4’-((2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.120g，0.221mmol)溶解于甲醇(10mL)，并加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.35mL，22.1mmol)和氢氧化钾(0.124g，2.21mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取。有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物382(0.036g，30％)，为无色液体的形式。
[0722] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝7.8Hz)，7.61-7.55(m，4H)，7.39-7.34(m，4H)，7.21(d，2H，J＝8.3Hz)，4.90(s，2H)，4.06(m，1H)，3.47-3.39(m，6H)，3.37-3.35(m，2H)，3.17(m，4H)，2.24-2.20(m，2H)，1.64-1.52(m，5H)。MS(ESI)m/z 545(M++H)。
[0723] 实施例49：合成化合物383
[0724] (式9-2：4-((N-(4’-(((2-(羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0725]
[0726] 将式9-1的化合物(4-((N-(4’-甲酰基联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基苯甲酸甲酯；0.150g，0.327mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入2-(甲基氨基)乙醇(0.074g，0.981mmol)和乙酸(0.094mL，1.64mmol)并在室温搅拌1小时。然后，加入氰基硼氢化钠(0.041g，0.654mmol)并在相同温度搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩。然后，有机层用无水硫酸镁脱水并过滤，然后滤液在减压下浓缩。然后，残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝7％)纯化和浓缩，得到所需的式9-2的化合物(0.152g，90％)，为白色固体的形式。
[0727] (化合物383：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4′-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0728]
[0729] 将式9-2的化合物(4-((N-(4’-(((2-(羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)联苯-4-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.150g，0.290mmol)溶解于甲醇(10mL)，加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.77mL，29.0mmol)和氢氧化钾(0.163g，2.90mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取。有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物383(0.023g，15％)，为无色液体的形式。
[0730] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.56(m，6H)，7.39-7.34(m，4H)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，4.90(s，2H)，3.51-3.48(m，4H)，3.42-3.37(m，4H)，3.17(m，4H)，2.45-2.43(m，2H)，
2.22(m，1H)，2.15(s，3H)。MS(ESI)m/z 519(M++H)。
2.22(m，1H)，2.15(s，3H)。MS(ESI)m/z 519(M++H)。
[0731] 实施例50：合成化合物385
[0732] (式1-2：4-((4-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0733]
[0734] 将式1-1的化合物(4-(三氟甲基)苯胺；0.30g，1.84mmol)和碳酸钾(0.76g，5.53mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.84g，
3.67mmol)。混合物在室温反应1天，然后用乙酸乙酯稀释。反应混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化，得到所需的式1-2的化合物(0.27g，47％)。
3.67mmol)。混合物在室温反应1天，然后用乙酸乙酯稀释。反应混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化，得到所需的式1-2的化合物(0.27g，47％)。
[0735] (式1-3：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0736]
[0737] 将式1-2的化合物(4-((4-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.27g，0.87mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.35g，1.74mmol)溶解于乙腈(10mL)，然后加入碳酸钾(0.36g，2.61mmol)。混合物在室温反应1天，然后用乙酸乙酯稀释。反应混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化，得到所需的式1-3的化合物(0.40g，97％)。
[0738] (式1-4：4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0739]
[0740] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.39g，0.84mmol)溶解于二甲基甲酰胺，然后加入碳酸钾(0.25g，1.81mmol)和吗啉(10mL)。混合物在60℃反应2天并用饱和氯化铵溶液稀释。有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.20g，60％)。
[0741] (化合物385，N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0742]
[0743] 将式1-4的化合物(4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.48mmol)溶解于甲醇，然后加入羟胺(50重量％水溶液；0.29mL)和氢氧化钾(0.13g，2.39mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物在二乙醚中搅拌，得到白色固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物385(0.10g，50％)，为白色固体的形式。
[0744] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(brs，1H)，8.99(brs，1H)，7.67-7.62(m，4H)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.5Hz)，4.94(s，2H)，3.47-3.44(m，4H)，3.21-3.18(m，4H)。MS(ESI)m/z 424(M++H)。
[0745] 实施例51：合成化合物386
[0746] (式1-2：4-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0747]
[0748] 将式1-1的化合物(3-(三氟甲基)苯胺；1.00g，6.21mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.02g，6.21mmol)溶解于甲醇(10ml)，并加入氰基硼氢化钠(NaCNBH3)(0.41g，6.21mmol)和乙酸(0.71mL，2.00mmol)。混合物在室温反应2天，然后甲醇通过减压除去。反应通过加入饱和碳酸氢钠溶液完成。反应混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化，得到所需的式1-2的化合物(1.43g，74.5％)。
[0749] (式1-3：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0750]
[0751] 将式1-2的化合物(4-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.04g，3.36mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(1.36g，6.73mmol)溶解于乙腈(30mL)，然后加入碳酸钾(1.39g，10.1mmol)。混合物在室温反应1天，然后用乙酸乙酯稀释。反应混合物用水和饱和氯化钠水溶液以及水洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化，得到所需的式1-3的化合物(1.51g，95％)。
[0752] (式1-4：4-((2，6-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0753]
[0754] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.38g，0.80mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)，然后加入碳酸钾(0.33g，2.38mmol)和2，6-二甲基吗啉(0.09，0.80mmol)。混合物在60℃反应2天，然后将其用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化，得到所需的式1-4的化合物
(0.21g，59％)。
(0.21g，59％)。
[0755] (化合物386，N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0756]
[0757] 将式1-4的化合物(4-((2，6-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.21g，0.47mmol)溶解于甲醇(50mL)，然后加入羟胺水溶液(50重量％，0.29mL)和氢氧化钾(0.13g，2.35mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物在二乙醚中搅拌，得到白色固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物386(0.10g，48％)，为白色固体的形式。
[0758] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(brs，1H)，8.98(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.54-7.50(m，1H)，7.43-7.36(m，5H)，3.55(d，2H，J＝12.4Hz)，2.36-2.31(m，2H)，0.94(s，+
3H)，0.93(s，3H)。MS(ESI)m/z 452(M+H)。
3H)，0.93(s，3H)。MS(ESI)m/z 452(M+H)。
[0759] 实施例52：合成化合物389
[0760] (式1-2：4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0761]
[0762] 将式1-1的化合物(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺；5g，25.6mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(4.19g，25.6mmol)溶解于甲醇(100mL)并搅拌1小时。然后，加入乙酸(1.58mL，25.6mmol)和氰基硼氢化钠(1.61g，25.6mmol)并搅拌1天。甲醇通过空气干燥部分地除去以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的式1-2的化合物(3.4g，39％)，为白色固体的形式。
[0763] (式1-3：4-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0764]
[0765] 将式1-2的化合物(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；2g，5.82mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(1.17g，5.82mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)并在室温搅拌2天以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的式1-3的化合物(3.14g，106％)，为黄色固体的形式。
[0766] (式1-4：4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0767]
[0768] 将式1-3的化合物(4-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，0.983mmol)和哌啶(0.097mL，0.983mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.425g，95％)，为无色油状物的形式。
[0769] (化合物389：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺)
[0770]
[0771] 将式1-4的化合物(4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.263g，0.578mmol)溶解于甲醇(20mL)，加入盐酸羟胺(0.201g，2.89mmol)和氢氧化钾(0.324g，5.78mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；1.49mL，11.56mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物389(0.18g，68％)，为杏黄色固体的形式。
[0772] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.1Hz)，7.58(d，1H，J＝8.7Hz)，7.43(d，1H，J＝2.6Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，4.87(s，2H)，3.71-
3.68(m，2H)，2.69-2.63(m，2H)，1.50-1.44(m，2H)，0.87-0.81(m，4H)；MS(ESI)m/z 456.1(M++H)。
3.68(m，2H)，2.69-2.63(m，2H)，1.50-1.44(m，2H)，0.87-0.81(m，4H)；MS(ESI)m/z 456.1(M++H)。
[0773] 实施例53：合成化合物390
[0774] (式1-4：4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0775]
[0776] 将式1-3的化合物(4-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，0.983mmol)和4-甲基哌啶(0.116mL，0.983mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.369g，80％)，为白色油状物的形式。
[0777] (化合物390：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺)
[0778]
[0779] 将式1-4的化合物(4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.239g，0.51mmol)溶解于甲醇(20mL)，加入盐酸羟胺(0.177g，2.55mmol)和氢氧化钾(0.286g，5.09mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
1.31mL，10.19mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物390(0.175g，
73％)，为杏黄色固体的形式。
1.31mL，10.19mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物390(0.175g，
73％)，为杏黄色固体的形式。
[0780] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.58(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(d，1H，J＝2.6Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，4.88(s，2H)，3.18-
3.15(m，4H)，1.46-1.45(m，3H)，1.33-1.32(m，5H)；MS(ESI)m/z 470.1(M++H)。
3.15(m，4H)，1.46-1.45(m，3H)，1.33-1.32(m，5H)；MS(ESI)m/z 470.1(M++H)。
[0781] 实施例54：合成化合物391
[0782] (式1-4：4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0783]
[0784] 将式1-3的化合物(4-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，0.983mmol)和吗啉(0.086mL，0.983mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.229g，51％)，为白色油状物的形式。
[0785] (化合物391：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0786]
[0787] 将式1-4的化合物(4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.138g，0.302mmol)溶解于甲醇(20mL)，加入盐酸羟胺(0.105g，1.51mmol)和氢氧化钾(0.169g，3.02mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.778mL，6.04mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物391(0.089g，64％)，为白色固体的形式。
[0788] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.99(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，7.54(d，1H，J＝2.6Hz)，7.43-7.40(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8.2Hz)，4.94(s，2H)，3.44-3.42(m，4H)，3.18-3.16(m，4H)；MS(ESI)m/z 458.1(M++H)。
[0789] 实施例55：合成化合物392
[0790] (式1-4：4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0791]
[0792] 将式1-3的化合物(4-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，0.983mmol)和2，6-二甲基吗啉(0.12mL，0.983mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.2g，42％)，为白色油状物的形式。
[0793] (化合物392：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺)
[0794]
[0795] 将式1-4的化合物(4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.121g，0.250mmol)溶解于甲醇(20mL)，加入盐酸羟胺(0.087g，1.25mmol)和氢氧化钾(0.14g，2.49mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
0.643mL，4.99mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物392(0.056g，
46％)，为白色固体的形式。
0.643mL，4.99mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物392(0.056g，
46％)，为白色固体的形式。
[0796] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(d，1H，J＝2.6Hz)，7.39-7.36(m 1H)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，4.89(s，2H)，3.58-3.55(m，2H)，
2.40-2.32(m，4H)，0.96(d，6H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)m/z 486.1(M++H)。
2.40-2.32(m，4H)，0.96(d，6H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)m/z 486.1(M++H)。
[0797] 实施例56：合成化合物393
[0798] (式1-4：4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0799]
[0800] 将式1-3的化合物(4-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，0.983mmol)和1-甲基哌嗪(0.109mL，0.983mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.420g，91％)，为黄色油状物的形式。
[0801] (化合物393：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺)
[0802]
[0803] 将式1-4的化合物(4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.251g，0.534mmol)溶解于甲醇(20mL)，加入盐酸羟胺(0.185g，2.67mmol)和氢氧化钾(0.299g，5.34mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
1.38mL，10.7mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物393(0.19g，
75％)，为白色固体的形式。
1.38mL，10.7mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物393(0.19g，
75％)，为白色固体的形式。
[0804] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.99(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49(d，1H，J＝2.4Hz)，7.40-7.35(m，3H)，5.75(s，1H)，4.92(s，2H)，3.17(m，4H)，2.14(m，4H)，2.10(s，3H)；MS(ESI)m/z 471.1(M++H)。
[0805] 实施例57：合成化合物394
[0806] (式1-4：4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0807]
[0808] 将式1-3的化合物(4-(((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.5g，0.983mmol)和1-乙基哌嗪(0.125mL，0.983mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.411g，86％)，为黄色油状物的形式。
[0809] (化合物394：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺)
[0810]
[0811] 将式1-4的化合物(4-((N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.261g，0.539mmol)溶解于甲醇(20mL)，加入盐酸羟胺(0.187g，2.69mmol)和氢氧化钾(0.303g，5.39mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
1.39mL，10.79mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物394(0.25g，
95％)，为浅黄色固体的形式。
1.39mL，10.79mmol)并在室温搅拌6小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物394(0.25g，
95％)，为浅黄色固体的形式。
[0812] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，9.00(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(d，1H，J＝2.4Hz)，7.40-7.35(m，3H)，5.75(s，2H)，4.92(s，2H)，3.18(m，4H)，2.24(q，2H，J＝7.2Hz)，2.19(m，4H)，0.93(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z
485.1(M++H)。
485.1(M++H)。
[0813] 实施例58：合成化合物395
[0814] (式2-2：4-((N-(3’，5’-二氟联苯-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0815]
[0816] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，3，5-二氟苯基硼酸(0.088g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.180g，84％)，为浅褐色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.180g，84％)，为浅褐色固体的形式。
[0817] (化合物395：N-(3’，5’-二氟联苯-3-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0818]
[0819] 将式2-2的化合物(4-((N-(3’，5’-二氟联苯-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.386mmol)溶解于甲醇(10mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.36mL，38.6mmol)和氢氧化钾(0.217g，3.86mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物395(0.159g，
88％)，为浅褐色固体的形式。
88％)，为浅褐色固体的形式。
[0820] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.57(s，1H)，7.46-7.36(m，6H)，7.23(m，1H)，7.15(m，1H)，4.96(s，2H)，3.40-3.37(m，4H)，3.17-3.14(m，4H)。MS(ESI)m/z +
468(M+H)。
468(M+H)。
[0821] 实施例59：合成化合物396
[0822] (式2-2：4-((N-(3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0823]
[0824] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，6-二甲基氨基吡啶-3-基硼酸(0.092g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.136g，62％)，为浅褐色固体的形式。
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.136g，62％)，为浅褐色固体的形式。
[0825] (化合物396：N-(3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0826]
[0827] 将式2-2的化合物(4-((N-(3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.136g，0.287mmol)溶解于甲醇(10mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.75mL，28.7mmol)和氢氧化钾(0.161g，2.87mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物396(0.118g，87％)，为浅褐色固体的形式。
[0828] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.78(m，1H)，7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39-7.35(m，3H)，7.32-7.29(m，2H)，7.05(m，1H)，6.69(d，1H，J＝8.9Hz)，4.93(s，
2H)，3.41-3.38(m，4H)，3.18-3.15(m，4H)，3.05(s，6H)。MS(ESI)m/z 476(M++H)。
2H)，3.41-3.38(m，4H)，3.18-3.15(m，4H)，3.05(s，6H)。MS(ESI)m/z 476(M++H)。
[0829] 实施例60：合成化合物397
[0830] (式2-2：4-((N-(3-(嘧啶-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0831]
[0832] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，嘧啶-5-基硼酸(0.069g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.120g，60％)，为黄色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.120g，60％)，为黄色固体的形式。
[0833] (化合物397：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(嘧啶-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0834]
[0835] 将式2-2的化合物(4-((N-(3-(嘧啶-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.120g，0.277mmol)溶解于甲醇(10mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.70mL，27.7mmol)和氢氧化钾(0.156g，2.78mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，然后通过乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取。然后，有机层用无水硫酸镁脱水，并过滤，然后滤液在减压下浓缩，得到所需的化合物
397(0.056g，47％)，为褐色固体的形式。
397(0.056g，47％)，为褐色固体的形式。
[0836] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(brs，1H)，9.18(brs，1H)，9.13(s，2H)，8.97(s，1H)，7.66-7.63(m，3H)，7.51-7.41(m，4H)，7.20(m，1H)，4.97(s，2H)，3.41-3.37(m，4H)，
3.19-3.16(m，4H)。MS(ESI)m/z 434(M++H)。
3.19-3.16(m，4H)。MS(ESI)m/z 434(M++H)。
[0837] 实施例61：合成化合物398
[0838] (式2-2：4-((N-(3’，5’-二(三氟甲基)联苯-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0839]
[0840] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸(0.143g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.185g，71％)，为白色固体的形式。
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.185g，71％)，为白色固体的形式。
[0841] (化合物398：N-(3′，5′-二(三氟甲基)联苯-3-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0842]
[0843] 将式2-2的化合物(4-((N-(3’，5’-二(三氟甲基)联苯-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.185g，0.327mmol)溶解于甲醇(10mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.00mL，32.7mmol)和氢氧化钾(0.183g，3.27mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物398(0.160g，86％)，为白色固体的形式。
[0844] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，2H)，8.09(s，1H)，7.74(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，7.57(m，1H)，7.43-7.40(m，3H)，7.22(m，1H)，4.98(s，2H)，3.41-3.38(m，4H)，3.19-
3.16(m，4H)。MS(ESI)m/z 568(M++H)。
3.16(m，4H)。MS(ESI)m/z 568(M++H)。
[0845] 实施例62：合成化合物399
[0846] (式2-2：4-((N-(3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二 英-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0847]
[0848] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，2，3-二氢苯并[b][1，4]二 英-6-基硼酸(0.100g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.182g，81％)，为黄色液体的形式。
[0849] (化合物399：N-(3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二 英-6-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0850]
[0851] 将式2-2的化合物(4-((N-(3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二 英-6-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.182g，0.373mmol)溶解于甲醇(10mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.28mL，37.3mmol)和氢氧化钾(0.209g，3.73mmol)，接着在室温搅拌
30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物399(0.165g，91％)，为浅褐色固体的形式。
30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物399(0.165g，91％)，为浅褐色固体的形式。
[0852] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34-7.27(m，3H)，7.12-7.04(m，3H)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，4.92(s，2H)，4.26(s，4H)，3.40-
3.37(m，4H)，3.17-3.15(m，4H)。MS(ESI)m/z 490(M++H)。
3.37(m，4H)，3.17-3.15(m，4H)。MS(ESI)m/z 490(M++H)。
[0853] 实施例63：合成化合物400
[0854] (式2-2：4-((N-(3’，4’，5’-三甲氧基联苯-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0855]
[0856] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(0.117g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.146g，61％)，为白色固体的形式。
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.146g，61％)，为白色固体的形式。
[0857] (化合物400：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3′，4′，5′-三甲氧基联苯-3-基)吗啉-4-甲酰胺)
[0858]
[0859] 将式2-2的化合物(4-((N-(3’，4’，5’-三甲氧基联苯-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.146g，0.280mmol)溶解于甲醇(10mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.72mL，28.1mmol)和氢氧化钾(0.157g，2.81mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物400(0.125g，86％)，为浅褐色固体的形式。
[0860] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.41-7.39(m，3H)，7.37-7.35(m，2H)，7.12(m，1H)，6.81(s，2H)，4.95(s，2H)，3.83(s，6H)，3.67(s，3H)，3.43-3.40(m，4H)，3.19-3.16(m，4H)。MS(ESI)m/z 522(M++H)。
[0861] 实施例64：合成化合物401
[0862] (式2-2：4-((N-(2’，6’-二甲基联苯-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0863]
[0864] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，2，6-二甲基苯基硼酸(0.083g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.205g，97％)，为白色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.205g，97％)，为白色固体的形式。
[0865] (化合物401：N-(2′，6′-二甲基联苯-3-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0866]
[0867] 将式2-2的化合物(4-((N-(2’，6’-二甲基联苯-3-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.205g，0.447mmol)溶解于甲醇(10mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；2.74mL，44.7mmol)和氢氧化钾(0.251g，4.47mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物401(0.195g，
95％)，为白色固体的形式。
95％)，为白色固体的形式。
[0868] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)，7.16-7.11(m，2H)，7.06(d，2H，J＝7.4Hz)，6.81(d，1H，J＝7.6Hz)，6.77(m，
1H)，4.86(s，2H)，3.40-3.37(m，4H)，3.17-3.14(m，4H)，1.83(s，6H)。MS(ESI)m/z 460(M++H)。
1H)，4.86(s，2H)，3.40-3.37(m，4H)，3.17-3.14(m，4H)，1.83(s，6H)。MS(ESI)m/z 460(M++H)。
[0869] 实施例65：合成化合物402
[0870] (式2-2：4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0871]
[0872] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，呋喃-3-基硼酸(0.062g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.038g，
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.113g，58％)，为褐色固体的形式。
0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后将溶解在水(1mL)中的碳酸钾(0.128g，
0.923mmol)加入到反应溶液并在100℃搅拌4小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取并在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.113g，58％)，为褐色固体的形式。
[0873] (化合物402：N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0874]
[0875] 将式2-2的化合物(4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.113g，0.269mmol)溶解于甲醇(10mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.64mL，26.9mmol)和氢氧化钾(0.151g，2.69mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物402(0.060g，
53％)，为褐色固体的形式。
53％)，为褐色固体的形式。
[0876] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30-7.28(m，2H)，7.00(m，1H)，6.95(m，1H)，4.91(s，2H)，3.39-3.36(m，4H)，3.16-3.13(m，4H)。MS(ESI)m/z 422(M++H)。
[0877] 实施例66：合成化合物403
[0878] (式2-2：4-((N-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0879]
[0880] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.400g，0.923mmol)，1，2，3，6-四氢吡喃-4-硼酸频哪醇酯(0.233g，1.11mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.030g，0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(4mL)，并且将溶解在水(1mL)中的碳酸铯
(0.897g，2.77mmol)加入到反应溶液并通过使用微波反应器在140℃搅拌15分钟。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。然后，有机层用无水硫酸镁脱水并过滤。将其在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.132g，33％)，为褐色固体的形式。
(0.897g，2.77mmol)加入到反应溶液并通过使用微波反应器在140℃搅拌15分钟。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。然后，有机层用无水硫酸镁脱水并过滤。将其在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.132g，33％)，为褐色固体的形式。
[0881] (化合物403：N-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0882]
[0883] 将式2-2的化合物(4-((N-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.050g，0.115mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.40mL，22.9mmol)和氢氧化钾(0.064g，1.15mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物403(0.030g，60％)，为白色固体的形式。
[0884] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.97(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(t，1H，J＝7.9Hz)，7.18(s，1H)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，7.03(d，1H，J＝7.8Hz)，6.23(m，1H)，4.88(s，2H)，4.19(d，2H，J＝2.6Hz)，3.78(t，2H，J＝5.5Hz)，3.39-3.36(m，4H)，3.14-3.11(m，4H)，2.38-2.36(m，2H)。MS(ESI)m/z 438(M++H)。
[0885] 实施例67：合成化合物404
[0886] (式2-2：4-((N-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0887]
[0888] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.400g，0.923mmol)，1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.247g，1.11mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.030g，0.046mmol)溶解于1，4-二 烷(4mL)，并且将溶解在水(1mL)中的碳酸铯(0.897g，2.77mmol)加入到反应溶液并通过使用微波反应器在140℃搅拌15分钟。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。然后，有机层用无水硫酸镁脱水并过滤。将其在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.193g，47％)，为褐色固体的形式。
[0889] (化合物404：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0890]
[0891] 将式2-2的化合物(4-((N-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.050g，0.111mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.36mL，22.2mmol)和氢氧化钾(0.062g，1.11mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物404(0.015g，30％)，为褐色固体的形式。
[0892] MS(ESI)m/z 451(M++H)。
[0893] 实施例68：合成化合物405
[0894] (式2-2：4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯)
[0895]
[0896] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.800g，1.85mmol)，N-Boc-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.685g，2.22mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.060g，0.092mmol)溶解于1，4-二 烷(8mL)，并且将溶解在水(2mL)中的碳酸铯(1.79g，5.54mmol)加入到反应溶液并通过使用微波反应器在140℃搅拌15分钟。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。然后，有机层用无水硫酸镁脱水并过滤。将其在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.832g，84％)，为褐色固体的形式。
[0897] (化合物405：4-(3-(N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯)
[0898]
[0899] 将式2-2的化合物(4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；0.050g，0.093mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.14mL，18.7mmol)和氢氧化钾(0.052g，0.933mmol)，接着在室温搅拌
30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物405(0.030g，60％)，为白色固体的形式。
30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，然后加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物405(0.030g，60％)，为白色固体的形式。
[0900] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(d，2H，J＝8.2Hz)，7.26(t，1H，J＝7.9Hz)，7.18(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.2Hz)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，6.17(m，1H)，
4.87(s，2H)，3.97(brs，2H)，3.50(t，2H，J＝5.7Hz)，3.38(t，4H，J＝4.6Hz)，3.12(t，4H，J＝
4.5Hz)，2.40(brs，2H)，1.41(s，9H)。MS(ESI)m/z 537.
4.87(s，2H)，3.97(brs，2H)，3.50(t，2H，J＝5.7Hz)，3.38(t，4H，J＝4.6Hz)，3.12(t，4H，J＝
4.5Hz)，2.40(brs，2H)，1.41(s，9H)。MS(ESI)m/z 537.
[0901] 实施例69：合成化合物413
[0902] (式1-2：4-((2，4-二氟苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0903]
[0904] 将式1-1的化合物(2，4-二氟苯胺；3.0g，23.2mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(3.81g，23.2mmol)溶解于甲醇(500mL)并在室温搅拌2小时。然后，加入乙酸(1.33mL，
23.2mmol)和氰基硼氢化钠(1.46g，23.2mmol)并搅拌1天。甲醇通过空气干燥部分地除去以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的式1-2的化合物(2.9g，45％)，为白色固体的形式。
23.2mmol)和氰基硼氢化钠(1.46g，23.2mmol)并搅拌1天。甲醇通过空气干燥部分地除去以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的式1-2的化合物(2.9g，45％)，为白色固体的形式。
[0905] (式1-3：4-(((2，4-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)[0906]
[0907] 将式1-2的化合物(4-((2，4-二氟苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯；2g，7.21mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(1.45g，7.21mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)并在室温搅拌3天。然后，加入水以萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将残余物干燥，得到所需的式1-3的化合物(2.5g，78％)，为黄色油状物的形式。
[0908] (式1-4：4-((N-(2，4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0909]
[0910] 将式1-3的化合物(4-(((2，4-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.13mmol)和吗啉(0.098mL，1.13mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.44g，98％)，为无色油状物的形式。
[0911] (化合物413：N-(2，4-二氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)[0912]
[0913] 将式1-4的化合物(4-((N-(2，4-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.10g，0.256mmol)溶解于甲醇(20mL)，并且加入盐酸羟胺(0.089g，1.28mmol)和氢氧化钾(0.144g，2.56mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.329mL，5.12mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。
然后，将残余物溶解于二氯甲烷并加入己烷以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物413(0.076g，76％)，为浅黄色固体的形式。
然后，将残余物溶解于二氯甲烷并加入己烷以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物413(0.076g，76％)，为浅黄色固体的形式。
[0914] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27-7.25(m，1H)，7.04-6.96(m，2H)，4.80(s，2H)，3.46-3.43(m，4H)，3.22-3.19(m，4H)；MS(ESI)m/z 392.1(M++H)。
[0915] 实施例70：合成化合物414
[0916] 式1-4：4-((N-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0917]
[0918] 将式1-3的化合物(4-(((2，4-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.13mmol)和哌啶(0.112mL，1.13mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.46g，104.8％)，为无色油状物的形式。
[0919] (化合物414：N-(2，4-二氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺)[0920]
[0921] 将式1-4的化合物(4-((N-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.386mmol)溶解于甲醇(20mL)，并且加入盐酸羟胺(0.134g，1.93mmol)和氢氧化钾(0.217g，3.86mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.496mL，7.72mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。
然后，将残余物溶解于二氯甲烷并加入己烷以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物414(0.118g，79％)，为浅黄色固体的形式。
然后，将残余物溶解于二氯甲烷并加入己烷以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物414(0.118g，79％)，为浅黄色固体的形式。
[0922] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23-7.20(m，1H)，7.05-6.94(m，2H)，4.77(s，2H)，3.21-3.18(m，4H)，1.51-1.49(m，2H)，1.32-
1.31(m，4H)；MS(ESI)m/z 390.1(M++H)。
1.31(m，4H)；MS(ESI)m/z 390.1(M++H)。
[0923] 实施例71：合成化合物415
[0924] 式1-4：4-((N-(2，4-二氟苯基)2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0925]
[0926] 将式1-3的化合物(4-(((2，4-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.13mmol)和2，6-二甲基吗啉(0.138mL，1.13mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.40g，85％)，为无色油状物的形式。
[0927] (化合物415：N-(2，4-二氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺)
[0928]
[0929] 将式1-4的化合物(4-((N-(2，4-二氟苯基)2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.478mmol)溶解于甲醇(20mL)，并且加入盐酸羟胺(0.166g，2.39mmol)和氢氧化钾(0.268g，4.78mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.614mL，9.56mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。然后，将残余物溶解于二氯甲烷并加入己烷以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物415(0.086g，43％)，为浅黄色固体的形式。
[0930] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.65(d，2H，J＝8.0Hz)，7.41(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27-7.26(m，1H)，7.04-6.94(m，2H)，4.79(s，2H)，3.58(d，2H，J＝12.9Hz)，2.38-2.32(m，2H)，
1.01(d，6H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)m/z 420.1(M++H)。
1.01(d，6H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)m/z 420.1(M++H)。
[0931] 实施例72：合成化合物416
[0932] 式1-4：4-((N-(2，4-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0933]
[0934] 将式1-3的化合物(4-(((2，4-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.13mmol)和1-甲基哌嗪(0.126mL，1.13mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.46g，101％)，为黄色油状物的形式。
[0935] (化合物416：N-(2，4-二氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺)
[0936]
[0937] 将式1-4的化合物(4-((N-(2，4-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.22g，0.545mmol)溶解于甲醇(20mL)，并且加入盐酸羟胺(0.189g，2.73mmol)和氢氧化钾(0.306g，5.45mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.701mL，10.9mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。然后，将残余物溶解于二氯甲烷并加入己烷以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物416(0.154g，70％)，为黄色固体的形式。
[0938] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(d，2H，J＝8.2Hz)，7.26-7.25(m，1H)，7.04-6.96(m，2H)，4.79(s，2H)，3.25-3.23(m，4H)，2.24-2.21(m，7H)；MS(ESI)m/z 405.1(M++H)。
[0939] 实施例73：合成化合物418
[0940] (式2-2：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0941]
[0942] 将式2-1的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.462mmol)，苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(0.092g，0.554mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.015g，0.023mmol)溶解于1，4-二 烷(4mL)，并且将溶解在水(1mL)中的碳酸铯(0.448g，1.39mmol)加入到反应溶液并通过使用微波反应器在140℃搅拌15分钟。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。然后，有机层用无水硫酸镁脱水并过滤。将其在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式2-2的化合物(0.146g，67％)，为浅褐色固体的形式。
[0943] (化合物418：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0944]
[0945] 将式2-2的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.146g，0.308mmol)溶解于甲醇(10mL)，并且相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.88mL，30.8mmol)和氢氧化钾(0.173g，3.08mmol)，接着在室温搅拌
30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，接着用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液萃取。然后，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁脱水。将其过滤并在减压浓缩，得到所需的化合物418(0.121g，83％)，为浅褐色固体的形式。
30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，接着用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液萃取。然后，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁脱水。将其过滤并在减压浓缩，得到所需的化合物418(0.121g，83％)，为浅褐色固体的形式。
[0946] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34-7.27(m，5H)，7.21(d，1H，J＝1.7Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.05(d，1H，J＝7.7Hz)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，4.90(s，2H)，3.39(t，4H，J＝4.5Hz)，3.16(t，4H，J＝4.4Hz).MS(ESI)m/z 476(M++H)。
[0947] 实施例74：合成化合物419
[0948] (式4-2：4-((N-(3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐)
[0949]
[0950] 将式4-1的化合物(4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；0.510g，0.952mmol)溶解于1，4-二 烷(5mL)，然后加入氯化氢(4.0M 1，4-二 烷溶液；4.76mL，19.0mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，有机层在减压下浓缩，and残余物用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需的式4-2的化合物
(0.440g，98％)，为褐色固体的形式。
(0.440g，98％)，为褐色固体的形式。
[0951] (式4-3：4-((N-(3-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0952]
[0953] 将式4-2的化合物(4-((N-(3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；0.140g，0.297mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)，然后相继加入N，N-二异丙基乙胺(0.158mL，0.890mmol)和乙酸酐(0.036g，0.356mmol)，然后在室温搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化和浓缩，得到所需的式4-3的化合物(0.103g，73％)，为白色固体的形式。
[0954] (化合物419：N-(3-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0955]
[0956] 将式4-3的化合物(4-((N-(3-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.103g，0.216mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.32mL，21.6mmol)和氢氧化钾(0.121g，2.16mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物419(0.043g，42％)，为白色固体的形式。
[0957] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.98(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27(t，1H，J＝7.9Hz)，7.18-7.12(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，6.16(m，1H)，4.87(s，2H)，4.12-4.06(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，3.39(t，4H，J＝4.5Hz)，3.12(t，4H，J＝4.4Hz)，2.38(brs，2H)，2.07(d，3H，J＝9.0Hz).MS(ESI)m/z 479(M++H)。
[0958] 实施例75：合成化合物420
[0959] (式4-3：4-((N-(3-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0960]
[0961] 将式4-2的化合物(4-((N-(3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；0.140g，0.297mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)，然后相继加入N，N-二异丙基乙胺(0.158mL，0.890mmol)和甲磺酰氯(0.040g，0.356mmol)，然后在室温搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化和浓缩，得到所需的式4-3的化合物(0.114g，75％)，为白色固体的形式。
[0962] (化合物420：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[0963]
[0964] 将式4-3的化合物(4-((N-(3-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.114g，0.222mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.36mL，22.2mmol)和氢氧化钾(0.125g，2.22mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约2mL，并且有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物420(0.038g，33％)，为浅褐色固体的形式。
[0965] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.0Hz)，7.34(d，2H，J＝7.9Hz)，7.27(t，1H，J＝7.8Hz)，7.20(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.3Hz)，7.04(d，1H，J＝7.0Hz)，6.19(s，1H)，
4.85(s，2H)，3.83(d，2H，J＝2.2Hz)，3.39-3.35(m，6H)，3.14-3.11(m，4H)，2.92(s，3H)，
2.54(m，2H)。MS(ESI)m/z 515(M++H)。
4.85(s，2H)，3.83(d，2H，J＝2.2Hz)，3.39-3.35(m，6H)，3.14-3.11(m，4H)，2.92(s，3H)，
2.54(m，2H)。MS(ESI)m/z 515(M++H)。
[0966] 实施例76：合成化合物438
[0967] (式1-2：4-((2-氟-4-甲基苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0968]
[0969] 将式1-1的化合物(2-氟-4-甲基苯胺；3.0g，23.9mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(3.94g，23.9mmol)溶解于甲醇(500mL)并在室温搅拌2小时。然后，加入乙酸(1.44mL，23.9mmol)和氰基硼氢化钠(1.51g，23.9mmol)并搅拌1天。甲醇通过空气干燥部分地除去以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的式1-2的化合物(4.2g，64％)，为白色固体的形式。
[0970] (式1-3：4-(((2-氟-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)[0971]
[0972] 将式1-2的化合物(4-((2-氟-4-甲基苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；2g，7.32mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(1.48g，7.32mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)并在室温搅拌3天，然后有机层用水萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将残余物干燥，得到所需的式1-3的化合物(2.5g，78％)，为黄色固体的形式。
[0973] (式1-4：4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0974]
[0975] 将式1-3的化合物(4-(((2-氟-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.14mmol)和哌啶(0.113mL，1.14mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.56g，127％)，为白色油状物的形式。
[0976] (化合物438：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺)
[0977]
[0978] 将式1-4的化合物(4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.281g，0.731mmol)溶解于甲醇(20mL)，并且加入盐酸羟胺(0.254g，3.66mmol)和氢氧化钾(0.41g，7.31mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.94mL，14.6mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物438(0.23g，82％)，为黄色固体的形式。
[0979] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.13-7.08(m，1H)，7.03(d，1H，J＝11.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.2Hz)，4.68(s，2H)，3.09-3.06(m，
4H)，2.24(s，3H)，1.39(m，2H)，1.19(m，4H)；MS(ESI)m/z 386.1(M++H)。
4H)，2.24(s，3H)，1.39(m，2H)，1.19(m，4H)；MS(ESI)m/z 386.1(M++H)。
[0980] 实施例77：合成化合物439
[0981] (式1-4：4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0982]
[0983] 将式1-3的化合物(4-(((2-氟-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.14mmol)和吗啉(0.099mL，1.14mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.50g，114％)，为白色油状物的形式。
[0984] (化合物439：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[0985]
[0986] 将式1-4的化合物(4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.213g，0.551mmol)溶解于甲醇(20mL)，并且加入盐酸羟胺(0.191g，2.76mmol)和氢氧化钾(0.309g，5.51mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.709mL，11.0mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物439(0.175g，82％)，为白色固体的形式。
[0987] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.01(s，1H)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.17-7.13(m，1H)，7.05(d，1H，J＝11.6Hz)，6.96(d，1H，J＝8.2Hz)，4.72(s，2H)，3.33-3.29(m，4H)，3.09-3.06(m，4H)，3.42(s，3H)；MS(ESI)m/z 388.2(M++H)。
[0988] 实施例78：合成化合物440
[0989] (式1-4：4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[0990]
[0991] 将式1-3的化合物(4-(((2-氟-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.14mmol)和2，6-二甲基吗啉(0.14mL，1.14mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.27g，57％)，为白色油状物的形式。
[0992] (化合物440：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺)
[0993]
[0994] 将式1-4的化合物(4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.104g，0.251mmol)溶解于甲醇(20mL)，并且加入盐酸羟胺(0.087g，1.26mmol)和氢氧化钾(0.141g，2.51mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
0.323mL，5.02mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物440(0.086g，
83％)，为白色固体的形式。
0.323mL，5.02mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物440(0.086g，
83％)，为白色固体的形式。
[0995] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝6.7Hz)，7.14-7.12(m，1H)，7.03(d，1H，J＝11.8Hz)，6.94(d，1H，J＝8.0Hz)，4.68(s，2H)，3.49(d，2H，J＝
12.7Hz)，3.19-3.17(m，2H)，2.27-2.21(m，2H)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 416.2(M++H)。
12.7Hz)，3.19-3.17(m，2H)，2.27-2.21(m，2H)，0.90(d，6H，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 416.2(M++H)。
[0996] 实施例79：合成化合物441
[0997] (式1-4：4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[0998]
[0999] 将式1-3的化合物(4-(((2-氟-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.50g，1.14mmol)和1-甲基哌嗪(0.127mL，1.14mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.43g，94％)，为黄色油状物的形式。
[1000] (化合物441：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺)
[1001]
[1002] 将式1-4的化合物(4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.095g，0.238mmol)溶解于甲醇(20mL)，并且加入盐酸羟胺(0.083g，1.19mmol)和氢氧化钾(0.133g，2.38mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.306mL，4.76mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物441(0.008g，8％)，为白色固体的形式。
[1003] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.01(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32(d，2H，J＝8.2Hz)，7.14-7.10(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.95(d，1H，J＝8.2Hz)，4.70(s，+2H)，3.09-3.07(m，4H)，2.24(s，3H)，2.05-2.02(m，4H)；MS(ESI)m/z 401.2(M+H)。
[1004] 实施例80：合成化合物450
[1005] (式7-6：4-((4-乙酰基-N-(吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1006]
[1007] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.40g，0.74mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入1-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮(0.102mL，1.08mmol)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.378g，94％)，为白色油状物的形式。
[1008] (化合物450：4-乙酰基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺)
[1009]
[1010] 将式7-6的化合物(4-((4-乙酰基-N-(吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.487mmol)溶解于甲醇(20mL)，并且加入羟胺(0.169g，2.44mmol)和氢氧化钾(0.273g，4.87mmol)。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
0.626mL，9.75mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物450(0.07g，
35％)，为黄色油状物的形式。
0.626mL，9.75mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物450(0.07g，
35％)，为黄色油状物的形式。
[1011] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.33-8.30(m，1H)，7.74-7.63(m，3H)，7.51-7.46(m，2H)，7.06-6.99(m，2H)，4.89(s，2H)，3.58-3.27(m，8H，1.99-1.96(m，3H)，1.76-1.57(m，
2H)；MS(ESI)m/z 412.2(M++H)。
2H)；MS(ESI)m/z 412.2(M++H)。
[1012] 实施例81：合成化合物451
[1013] (式7-6：4-((4-(环丙烷羰基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1014]
[1015] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.40g，0.982mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入环丙基(哌嗪-1-基)甲酮(0.167mL，1.17mmol)，并且将混合物加热并在60℃搅拌2天。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.4g，96％)，为白色油状物的形式。
[1016] (化合物451：4-(环丙烷羰基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1017]
[1018] 将式7-6的化合物(4-((4-(环丙烷羰基)-N-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.473mmol)溶解于甲醇(20mL)，并且加入羟胺(0.164g，2.38mmol)和氢氧化钾(0.265g，4.73mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.61mL，9.47mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物451(0.05g，25％)，为黄色油状物的形式。
[1019] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ8.33(d，1H，J＝3.7Hz)，7.75-7.71(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.49(d，2H，J＝8.2Hz)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，7.06-7.03(m，1H)，5.05(s，2H)，3.67(m，4H)，3.31(m，4H)，1.89-1.86(m，1H)，0.89-0.88(m，4H)；MS(ESI)m/z 424.2(M++H)。
[1020] 实施例82：合成化合物453
[1021] (式1-4：4-((4-乙基-N-(2-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[1022]
[1023] 将式1-3的化合物(4-(((2-氟-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.456mmol)和1-乙基哌嗪(0.116mL，0.912mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.14g，74％)，为黄色油状物的形式。
[1024] (化合物453：4-乙基-N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1025]
[1026] 将式1-4的化合物(4-((4-乙基-N-(2-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.14g，0.339mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.118g，1.69mmol)和氢氧化钾(0.19g，3.39mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.435mL，6.77mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物453(0.12g，86％)，为黄色油状物的形式。
[1027] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.06-6.93(m，3H)，4.77(s，2H)，3.26-3.24(m，4H)，2.34(q，2H，J＝7.2Hz)，2.29(s，3H)，2.26-
2.23(m，4H)，1.03(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 415.2(M++H)。
2.23(m，4H)，1.03(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 415.2(M++H)。
[1028] 实施例83：合成化合物454
[1029] (式1-4：4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1030]
[1031] 将式1-3的化合物(4-(((2-氟-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.456mmol)和4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.175mL，0.912mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.15g，67％)，为黄色油状物的形式。
[1032] (化合物454：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1033]
[1034] 将式1-4的化合物(4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.305mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.106g，1.53mmol)和氢氧化钾(0.171g，3.05mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
0.392mL，6.10mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物454(0.06g，
43％)，为黄色固体的形式。
0.392mL，6.10mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物454(0.06g，
43％)，为黄色固体的形式。
[1035] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.44(d，2H，J＝8.0Hz)，7.14-7.10(m，1H)，7.03-6.84(m，6H)，4.83(s，2H)，3.82(s，3H)，3.38(m，4H)，2.80(m，4H)，2.33(s，3H)；MS(ESI)m/z 493.2(M++H)。
[1036] 实施例84：合成化合物455
[1037] (式1-4：4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1038]
[1039] 将式1-3的化合物(4-(((2-氟-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.456mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(0.164mL，0.912mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)，得到所需的式1-4的化合物(0.12g，55％)，为黄色油状物的形式。
[1040] (化合物455：N-(2-氟-4-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1041]
[1042] 将式1-4的化合物(4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.12g，0.25mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.087g，1.25mmol)和氢氧化钾(0.14g，2.50mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
0.322mL，5.01mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物455(0.051g，
42％)，为黄色固体的形式。
0.322mL，5.01mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物455(0.051g，
42％)，为黄色固体的形式。
[1043] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10-7.06(m，1H)，6.99-6.86(m，6H)，4.80(s，2H)，3.38-3.35(m，4H)，2.87-2.84(m，4H)，2.30(s，+
3H)；MS(ESI)m/z 481.2(M+H)。
3H)；MS(ESI)m/z 481.2(M+H)。
[1044] 实施例85：合成化合物456
[1045] (式1-2：4-((3-氯-4-氟苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1046]
[1047] 将式1-1的化合物(3-氯-4-氟苯胺；2.0g，13.7mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.26g，13.7mmol)溶解于甲醇(500mL)并在室温搅拌3小时。然后，加入乙酸(0.786mL，
13.7mmol)和氰基硼氢化钠(0.86g，13.7mmol)并搅拌1天。甲醇通过空气干燥部分地除去以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的式1-2的化合物(2.9g，72％)，为灰色固体的形式。
13.7mmol)和氰基硼氢化钠(0.86g，13.7mmol)并搅拌1天。甲醇通过空气干燥部分地除去以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的式1-2的化合物(2.9g，72％)，为灰色固体的形式。
[1048] (式1-3：4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)[1049]
[1050] 将式1-2的化合物(4-((3-氯-4-氟苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯；2.5g，8.51mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(2.06g，10.2mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)并在室温搅拌3天，然后有机层用水萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将残余物干燥，得到所需的式1-3的化合物(2.5g，64％)，为紫色油状物的形式。
[1051] (式1-4：4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1052]
[1053] 将式1-3的化合物(4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.436mmol)和哌啶(0.043mL，0.436mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.15g，85％)，为白色固体的形式。
[1054] (化合物456：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺)[1055]
[1056] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.10g，0.247mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.086g，1.23mmol)和氢氧化钾(0.139g，2.47mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.318mL，4.94mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物456(0.066g，66％)，为白色固体的形式。
[1057] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35-7.29(m，4H)，7.10-7.06(m，1H)，4.82(s，2H)，3.14-3.12(m，4H)，1.44-1.43(m，2H)，1.30(m，4H)；MS(ESI)m/z 406.1(M++H)。
[1058] 实施例86：合成化合物457
[1059] (式1-4：4-((N-(3-氯-4-氟苯基)4-甲基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1060]
[1061] 将式1-3的化合物(4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.436mmol)和4-甲基哌啶(0.051mL，0.436mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.17g，93％)，为黄色油状物的形式。
[1062] (化合物457：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺)
[1063]
[1064] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-氯-4-氟苯基)4-甲基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.10g，0.239mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.083g，1.19mmol)和氢氧化钾(0.134g，2.39mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.307mL，4.78mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物457(0.04g，40％)，为白色固体的形式。
[1065] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35-7.31(m，4H)，7.06-7.04(m，1H)，4.82(s，2H)，3.69-3.66(m，2H)，2.59(m，2H)，1.46-1.44(m，3H)，0.82-0.81(m，5H)；MS(ESI)m/z 420.2(M++H)。
[1066] 实施例87：合成化合物458
[1067] (式1-4：4-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1068]
[1069] 将式1-3的化合物(4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.436mmol)和吗啉(0.038mL，0.436mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.022g，12％)，为无色油状物的形式。
[1070] (化合物458：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)[1071]
[1072] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-氯-4-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.050g，0.123mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.043g，0.614mmol)和氢氧化钾(0.069g，1.23mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.158mL，2.46mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物458(0.017g，34％)，为白色固体的形式。
[1073] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，7.44-7.42(m，1H)，7.33-7.29(m，3H)，7.15-7.11(m，1H)，4.84(s，2H)，3.41-3.40(m，4H)，3.14-3.12(m，4H)；MS(ESI)m/z 408.1(M++H)。
[1074] 实施例88：合成化合物459
[1075] (式1-4：4-((4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1076]
[1077] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.38g，0.80mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入碳酸钾(0.33g，2.38mmol)和4-甲基哌啶(0.10mL，0.80mmol)。混合物在60℃反应2天，然后用乙酸乙酯稀释并且用饱和氯化铵溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.26g，
75％)。
75％)。
[1078] (化合物459：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺)
[1079]
[1080] 将式1-4的化合物(4-((4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.26g，0.60mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入羟胺(50重量％水溶液；0.37mL)和氢氧化钾(0.17g，2.98mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。将残余物在二乙醚中搅拌，得到白色固体产物，并且将所得的固体过滤并干燥，得到所需的化合物459(0.07g，26％)，为白色固体的形式。
[1081] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(brs，1H)，8.98(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.54-7.50(m，1H)，7.43-7.36(m，5H)，4.92(s，2H)，3.41-3.36(m，4H)，2.36-2.26(m，3H)，
0.94(s，3H)。
0.94(s，3H)。
[1082] 实施例89：合成化合物460
[1083] (式1-4：4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1084]
[1085] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.44g，0.94mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入碳酸钾(0.39g，2.81mmol)和哌啶(0.09mL，0.94mmol)。混合物在60℃反应1天，然后用乙酸乙酯稀释并且用饱和氯化铵溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯己烷＝20％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.16g，41％)。
[1086] (化合物460：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺)
[1087]
[1088] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.27g，0.65mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入羟胺(50重量％水溶液；0.40mL)和氢氧化钾(0.18g，3.27mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物在二乙醚中搅拌，得到固体产物，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物460(0.07g，24％)，为黄色固体的形式。
[1089] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.53-7.49(m，1H)，7.38-7.32(m，5H)，7.15-7.11(m，1H)，4.91(s，2H)，3.17-3.14(m，4H)，1.45-1.46(m，2H)，1.30(brs，4H)；MS(ESI)m/z 422.1(M++H)。
[1090] 实施例90：合成化合物461
[1091] (式1-4：4-((4-乙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1092]
[1093] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.346g，0.73mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入碳酸钾(0.30g，2.19mmol)和1-乙基哌嗪(0.09mL，0.73mmol)。混合物在60℃反应1天，然后用乙酸乙酯稀释并且用饱和氯化铵溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯己烷＝50％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.15g，
46％)。
46％)。
[1094] (化合物461：4-乙基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1095]
[1096] 将式1-4的化合物(4-((4-乙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.33mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入羟胺(50重量％水溶液；0.20mL)和氢氧化钾(0.09g，1.67mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物在二乙醚中搅拌，得到固体产物，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物461(0.09g，61％)，为黄色固体的形式。
[1097] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.51(t，1H，J＝7.9Hz)，7.41-7.36(m，5H)，4.92(s，2H)，3.17-3.14(m，4H)，2.25，2.22(ABq，2H，J＝12.4，+
7.2Hz)，2.18-2.15(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 451.1(M+H)。
7.2Hz)，2.18-2.15(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 451.1(M+H)。
[1098] 实施例91：合成化合物462
[1099] (式5-2：4-((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1100]
[1101] 将式5-1的化合物(4-((3-溴苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；3.00g，9.37mmol)，苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(1.87g，11.2mmol)和Pd(dbpf)Cl2(0.305g，0.468mmol)溶解于1，4-二 烷(24mL)，并且将溶解在水(6mL)中的碳酸钠(1.99g，
18.7mmol)加入到反应溶液并在微波反应器中在120℃搅拌30分钟。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式
5-2的化合物(1.52g，45％)，为褐色固体的形式。
18.7mmol)加入到反应溶液并在微波反应器中在120℃搅拌30分钟。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式
5-2的化合物(1.52g，45％)，为褐色固体的形式。
[1102] (式5-3：4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1103]
[1104] 将式5-2的化合物(4-((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.52g，4.21mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.933g，4.63mmol)溶解于乙腈(20mL)，然后加入碳酸钾(0.872g，6.31mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式5-3的化合物(1.87g，84％)，为浅黄色固体的形式。
[1105] (式5-4：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1106]
[1107] 将式5-3的化合物(4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.342mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入哌啶(0.087g，1.03mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)并在50℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式5-4的化合物(0.155g，96％)，为浅黄色液体的形式。
[1108] (化合物462：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺)
[1109]
[1110] 将式5-4的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.155g，0.328mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.00mL，16.4mmol)和氢氧化钾(0.184g，3.28mmol)，接着在室温搅拌
30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物462(0.153g，99％)，为白色固体的形式。
30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物462(0.153g，99％)，为白色固体的形式。
[1111] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36-7.25(m，3H)，7.19(d，1H，J＝1.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.02-6.95(m，2H)，6.05(s，2H)，4.90(s，2H)，3.17-3.14(m，4H)，1.43(m，2H)，1.28(m，4H)。MS(ESI)m/z 474(M++H)。
[1112] 实施例92：合成化合物463
[1113] (式5-4：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1114]
[1115] 将式5-3的化合物(4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.342mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入4-羟基哌啶(0.104g，1.03mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)并在50℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化和浓缩，得到所需的式5-4的化合物(0.128g，77％)，为浅黄色液体的形式。
[1116] (化合物463：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-羟基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺)
[1117]
[1118] 将式5-4的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.128g，0.262mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.801mL，13.1mmol)和氢氧化钾(0.147g，2.62mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物463(0.085g，66％)，为浅褐色固体的形式。
[1119] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33-7.27(m，3H)，7.20(d，1H，J＝1.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.02-7.00(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，4.90(s，2H)，4.65(brs，1H)，3.54-3.51(m，3H)，2.87-2.81(m，2H)，1.56-1.53(m，2H)，1.14-1.09(m，2H)。MS(ESI)m/z 490(M++H)。
[1120] 实施例93：合成化合物464
[1121] (式5-4：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1122]
[1123] 将式5-3的化合物(4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.342mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入2，6-二甲基吗啉(0.118g，1.03mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)并在50℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化和浓缩，得到所需的式5-4的化合物(0.116g，68％)，为无色液体的形式。
[1124] (化合物464：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺)
[1125]
[1126] 将式5-4的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.116g，0.231mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.706mL，11.5mmol)和氢氧化钾(0.130g，2.31mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物464(0.085g，73％)，为白色固体的形式。
[1127] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.3Hz)，7.40(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37-7.27(m，3H)，7.21(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.04(m，1H)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，4.90(s，2H)，3.61-3.58(m，2H)，3.29-3.27(m，2H)，2.30-2.27(m，
2H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)。MS(ESI)m/z 504(M++H)。
2H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)。MS(ESI)m/z 504(M++H)。
[1128] 实施例94：合成化合物465
[1129] (式5-4：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1130]
[1131] 即式5-3的化合物(4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.342mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入4-苯基哌啶-4醇(0.182g，1.03mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)并在50℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式5-4的化合物(0.137g，71％)，为浅黄色液体的形式。
[1132] (化合物465：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-羟基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-苯基哌啶-1-甲酰胺)
[1133]
[1134] 将式5-4的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.137g，0.243mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.742mL，12.1mmol)和氢氧化钾(0.136g，2.43mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物465(0.118g，86％)，为白色固体的形式。
[1135] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.41(d，2H，J＝7.9Hz)，7.38-7.33(m，2H)，7.29-7.20(m，6H)，7.17-7.06(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，6.06(s，2H)，
4.98(s，1H)，4.92(s，2H)，3.69(d，2H，J＝11.8Hz)，3.04(t，2H，J＝12.2Hz)，1.63-1.58(m，
2H)，1.40-1.36(m，2H)。MS(ESI)m/z 566(M++H)。
4.98(s，1H)，4.92(s，2H)，3.69(d，2H，J＝11.8Hz)，3.04(t，2H，J＝12.2Hz)，1.63-1.58(m，
2H)，1.40-1.36(m，2H)。MS(ESI)m/z 566(M++H)。
[1136] 实施例95：合成化合物466
[1137] (式5-4：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1138]
[1139] 将式5-3的化合物(4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.342mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入1-甲基哌嗪(0.103g，1.03mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)并在50℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式5-4的化合物(0.099g，59％)，为黄色液体的形式。
[1140] (化合物466：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺)
[1141]
[1142] 将式5-4的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.099g，0.203mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.621mL，10.2mmol)和氢氧化钾(0.114g，2.03mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物466(0.036g，36％)，为浅黄色固体的形式。
[1143] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(d，2H，J＝8.2Hz)，7.32-7.26(m，3H)，7.21(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.2，1.7Hz)，7.02(m，1H)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，4.90(s，2H)，3.17(m，4H)，2.10(m，4H)，2.06(s，3H)。MS(ESI)m/z
489(M++H)。
489(M++H)。
[1144] 实施例96：合成化合物467
[1145] (式5-4：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1146]
[1147] 将式5-3的化合物(4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.342mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.134g，1.03mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)并在50℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式5-4的化合物(0.101g，57％)，为黄色液体的形式。
[1148] (化合物467：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1149]
[1150] 将式5-4的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.101g，0.195mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.597mL，9.76mmol)和氢氧化钾(0.110g，1.95mmol)，接着在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL并用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机用水洗涤并用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物467(0.054g，53％)，为浅黄色固体的形式。
[1151] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，9.00(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34-7.26(m，3H)，7.21(d，1H，J＝1.7Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.02(d，1H，J＝7.9Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，4.91(s，2H)，4.36(t，1H，J＝
5.3Hz)，3.41(q，2H，J＝5.9Hz)，3.16(m，4H)，2.27(t，2H，J＝6.2Hz)，2.22(m，4H)。MS(ESI)+
m/z 519(M+H)。
5.3Hz)，3.41(q，2H，J＝5.9Hz)，3.16(m，4H)，2.27(t，2H，J＝6.2Hz)，2.22(m，4H)。MS(ESI)+
m/z 519(M+H)。
[1152] 实施例97：合成化合物468
[1153] (式5-4：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1154]
[1155] 将式5-3的化合物(4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.342mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入吡咯烷(0.073g，1.03mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)并在50℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式5-4的化合物(0.148g，94％)，为无色液体的形式。
[1156] (化合物468：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺)
[1157]
[1158] 将式5-4的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.148g，0.323mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.987mL，16.1mmol)和氢氧化钾(0.181g，3.23mmol)，然后在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物468(0.137g，92％)，为白色固体的形式。
[1159] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.31-7.28(m，3H)，7.18(d，1H，J＝1.7Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.1，1.9Hz)，7.00-6.95(m，2H)，6.04+
(s，2H)，4.91(s，2H)，3.04(m，4H)，1.64(m，4H)。MS(ESI)m/z 460(M+H)。
(s，2H)，4.91(s，2H)，3.04(m，4H)，1.64(m，4H)。MS(ESI)m/z 460(M+H)。
[1160] 实施例98：合成化合物469
[1161] (式5-4：(S)-4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-2(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1162]
[1163] 将式5-3的化合物(4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.342mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入(S)-吡咯烷-2-基-甲醇(0.104g，1.03mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)并在50℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式5-4的化合物(0.142g，85％)，为无色液体的形式。
[1164] (化合物469：(S)-N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺)
[1165]
[1166] 将式5-4的化合物((S)-4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-2(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.142g，0.291mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.889mL，14.5mmol)和氢氧化钾(0.163g，
2.91mmol)，然后在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物469(0.112g，79％)，为浅黄色固体的形式。
2.91mmol)，然后在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物469(0.112g，79％)，为浅黄色固体的形式。
[1167] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，7.39-7.36(m，3H)，7.31-7.25(m，2H)，7.20(d，1H，J＝1.8Hz)，7.11-7.07(m，2H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，6.04(s，2H)，5.01(d，1H，J＝16.1Hz)，4.85-4.81(m，2H)，3.93(m，1H)，3.54(m，2H)，3.10(m，1H)，2.55(m，
1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，2H)，1.56(m，1H)。MS(ESI)m/z 490(M++H)。
1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，2H)，1.56(m，1H)。MS(ESI)m/z 490(M++H)。
[1168] 实施例99：合成化合物470
[1169] (式5-4：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1170]
[1171] 将式5-3的化合物(4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.342mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入环丙基(哌嗪-1-基)甲酮(0.158g，1.03mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)并在50℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式5-4的化合物(0.096g，52％)，为黄色液体的形式。
[1172] (化合物470：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-(环丙烷羰基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1173]
[1174] 将式5-4的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.096g，0.177mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.542mL，8.86mmol)和氢氧化钾(0.100g，1.77mmol)，然后在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和氯化铵水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物470(0.048g，50％)，为浅黄色固体的形式。
[1175] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.40-7.38(m，3H)，7.33-7.31(m，2H)，7.23(d，1H，J＝1.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.1，1.6Hz)，7.06(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，6.05(s，2H)，4.93(s，2H)，3.50(m，4H)，3.21-3.17(m，4H)，1.88(m，1H)，0.68-0.63(m，4H)。MS(ESI)m/z 543(M++H)。
[1176] 实施例100：合成化合物471
[1177] (式5-4：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1178]
[1179] 将式5-3的化合物(4-(((3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.342mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入氮杂环丁烷盐酸盐(0.096g，1.03mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)并在50℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式5-4的化合物(0.150g，99％)，为白色固体的形式。
[1180] (化合物471：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺)
[1181]
[1182] 将式5-4的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.150g，0.337mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后相继加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.03mL，16.9mmol)和氢氧化钾(0.189g，3.38mmol)，然后在室温搅拌30分钟。在反应完成后，反应溶液在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(1-2mL)并搅拌。然后，将固体产物过滤，用水洗涤，接着真空干燥，得到所需的化合物471(0.150g，99％)，为白色固体的形式。
[1183] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40-7.37(m，2H)，7.34-7.30(m，3H)，7.19(d，1H，J＝1.8Hz)，7.08-7.05(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.04(s，2H)，4.90(s，2H)，3.52-3.48(m，4H)，1.94-1.92(m，2H)。MS(ESI)m/z 446(M++H)。
[1184] 实施例101：合成化合物477
[1185] (式1-4：4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1186]
[1187] 将式1-3的化合物(4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.436mmol)和2，6-二甲基吗啉(0.053mL，0.436mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.048g，25％)，为黄色油状物的形式。
[1188] (化合物477：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺)
[1189]
[1190] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.048g，0.11mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.038g，0.552mmol)和氢氧化钾(0.062g，1.10mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.142mL，2.21mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物477(0.022g，46％)，为黄色固体的形式。
[1191] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.67(d，2H，J＝7.7Hz)，7.40(d，2H，J＝7.6Hz)，7.31-7.30(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，3.66-3.62(m，2H)，3.43-3.39(m，2H)，+
2.40-2.34(m，2H)，1.03(d，6H，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 436.1(M+H)。
2.40-2.34(m，2H)，1.03(d，6H，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 436.1(M+H)。
[1192] 实施例102：合成化合物478
[1193] (式1-4：4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[1194]
[1195] 将式1-3的化合物(4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.436mmol)和1-甲基哌嗪(0.049mL，0.436mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.13g，72％)，为黄色油状物的形式。
[1196] (化合物478：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺)
[1197]
[1198] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.10g，0.238mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.083g，1.19mmol)和氢氧化钾(0.134g，2.38mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.307mL，4.76mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物478(0.077g，77％)，为黄色油状物的形式。
[1199] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30-7.28(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，4.89(s，2H)，3.29-3.27(m，4H)，2.30-
2.27(m，4H)，2.23(s，3H)；MS(ESI)m/z 421.1(M++H)。
2.27(m，4H)，2.23(s，3H)；MS(ESI)m/z 421.1(M++H)。
[1200] 实施例103：合成化合物479
[1201] (式1-4：4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[1202]
[1203] 将式1-3的化合物(4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.436mmol)和1-乙基哌嗪(0.055mL，0.436mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.165g，87％)，为黄色油状物的形式。
[1204] (化合物479：N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1205]
[1206] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.10g，0.23mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.08g，1.15mmol)和氢氧化钾(0.129g，2.31mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.297mL，4.61mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物479(0.092g，92％)，为黄色固体的形式。
[1207] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.39(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30-7.28(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.10(m，1H)，4.90(s，2H)，3.31-3.28(m，4H)，2.41-2.36(m，
2H)，2.33-2.31(m，4H)，1.06(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 435.1(M++H)。
2H)，2.33-2.31(m，4H)，1.06(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 435.1(M++H)。
[1208] 实施例104：合成化合物480
[1209] (式1-4：4-((4-苄基-N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[1210]
[1211] 将式1-3的化合物(4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.436mmol)和1-苄基哌嗪(0.075mL，0.436mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.151g，70％)，为黄色油状物的形式。
[1212] (化合物480：4-苄基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1213]
[1214] 将式1-4的化合物(4-((4-苄基-N-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.10g，0.202mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.07g，1.01mmol)和氢氧化钾(0.113g，2.02mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；0.26mL，4.03mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物480(0.057g，57％)，为黄色固体的形式。
[1215] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.39(d，2H，J＝8.2Hz)，7.32-7.15(m，6H)，7.09-7.05(m，1H)，4.88(s，2H)，3.48(s，2H)，3.27(m，4H)，2.30(m，4H)；MS(ESI)m/z 497.2(M++H)。
[1216] 实施例105：合成化合物481
[1217] (式1-4：4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1218]
[1219] 将式1-3的化合物(4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.436mmol)和4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.076mL，0.436mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.157g，70％)，为黄色油状物的形式。
[1220] (化合物481：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1221]
[1222] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.10g，0.195mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.068g，
0.977mmol)和氢氧化钾(0.109g，1.95mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
0.252mL，3.91mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物481(0.037g，
37％)，为白色固体的形式。
0.977mmol)和氢氧化钾(0.109g，1.95mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
0.252mL，3.91mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物481(0.037g，
37％)，为白色固体的形式。
[1223] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.44(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41-7.39(m，1H)，7.31-7.19(m，2H)，7.05-6.93(m，4H)，4.96(s，2H)，3.86(s，3H)，3.44(m，4H)，
2.92-2.91(m，4H)；MS(ESI)m/z513.1(M++H)。
2.92-2.91(m，4H)；MS(ESI)m/z513.1(M++H)。
[1224] 实施例106：合成化合物482
[1225] (式1-4：4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1226]
[1227] 将式1-3的化合物(4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.436mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(0.079mL，0.436mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，并且加热混合物并在60℃搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.184g，84％)，为黄色油状物的形式。
[1228] (化合物482：N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1229]
[1230] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.10g，0.20mmol)溶解于甲醇(5mL)，并且加入盐酸羟胺(0.069g，1.00mmol)和氢氧化钾(0.112g，2.00mmol)并搅拌。然后，逐滴加入羟胺(50重量％水溶液；
0.258mL，4.00mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物482(0.029g，
29％)，为白色固体的形式。
0.258mL，4.00mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，甲醇在减压下除去，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的化合物482(0.029g，
29％)，为白色固体的形式。
[1231] 1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ7.75(d，2H，J＝6.8Hz)，7.48-7.43(m，3H)，7.34-7.30(m，1H)，7.22(m，1H)，7.08-6.99(m，4H)，4.98(s，2H)，3.45(m，4H)，3.01(m，4H)；MS(ESI)m/z +501.1(M+H)。
[1232] 实施例107：合成化合物483
[1233] (式2-4：4-((N-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1234]
[1235] 在室温，将式2-3的化合物(4-((N-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.260g，0.596mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，缓慢加入Pd/C(10.0％，0.032g，0.030mmol)，连接氢气球，然后反应混合物在相同温度搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且滤液在减压下浓缩。然后，残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-50％)纯化和浓缩，得到所需的式2-4的化合物(0.217g，83％)，为白色固体的形式。
[1236] (化合物483：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1237]
[1238] 将式2-4的化合物(4-((N-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.217g，0.495mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.51mL，24.7mmol)，然后加入氢氧化钾(0.278g，4.95mmol)并在相同温度搅拌30分钟。
然后，反应混合物在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(1-
2mL)并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物483(0.120g，55％)，为白色固体的形式。
然后，反应混合物在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(1-
2mL)并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物483(0.120g，55％)，为白色固体的形式。
[1239] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(brs，1H)，8.97(brs，1H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，6.98-6.94(m，3H)，4.84(s，2H)，3.93-3.90(m，2H)，3.42-3.37(m，6H)，3.12-3.10(m，4H)，2.69(m，1H)，1.62-1.54(m，4H)。MS(ESI)m/z
440(M++H)。
440(M++H)。
[1240] 实施例108：合成化合物484
[1241] (式1-2：4-(((3-甲氧基苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1242]
[1243] 将式1-1的化合物(间-茴香胺；3.23g，26.2mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.00g，21.8mmol)溶解于乙腈(50mL)，并且加入N，N-二异丙基乙胺(5.80mL，32.7mmol)并在室温搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝5％)纯化和浓缩，得到所需的式1-2的化合物(5.14g，87％)，为浅黄色液体的形式。
[1244] (式1-3：4-(((3-甲氧基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1245]
[1246] 将式1-2的化合物(4-(((3-甲氧基苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；5.14g，18.9mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(4.20g，20.8mmol)溶解于乙腈(100mL)，然后加入碳酸钾(3.93g，28.4mmol)并在室温搅拌3小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-3的化合物(5.88g，71％)，为黄色液体的形式。
[1247] (式1-4：4-((N-(3-甲氧基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1248]
[1249] 将式1-3的化合物(4-(((3-甲氧基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；5.88g，13.5mmol)溶解于二甲基甲酰胺(50mL)，并且加入吗啉(2.35g，27.0mmol)和碳酸钾(5.60g，40.5mmol)并在60℃搅拌16小时。在反应完成后，有机层用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，用无水硫酸镁脱水，然后过滤。滤液在减压下浓缩，然后残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(3.69g，71％)，为黄色固体的形式。
[1250] (化合物484：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-甲氧基苯基)吗啉-4-甲酰胺)[1251]
[1252] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-甲氧基苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.180g，0.468mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.43mL，
23.4mmol)，然后加入氢氧化钾(0.263g，4.68mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和氯化铵水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷(2mL)和己烷(10mL)结晶，得到所需的化合物484
(0.140g，78％)，为白色固体的形式。
23.4mmol)，然后加入氢氧化钾(0.263g，4.68mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和氯化铵水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷(2mL)和己烷(10mL)结晶，得到所需的化合物484
(0.140g，78％)，为白色固体的形式。
[1253] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.32(m，2H)，7.19(t，1H，J＝8.4Hz)，6.69-6.67(m，2H)，6.62(m，1H)，4.84(s，2H)，3.69(s，3H)，3.39-3.36(m，4H)，3.15-
3.12(m，4H)。MS(ESI)m/z 386(M++H)。
3.12(m，4H)。MS(ESI)m/z 386(M++H)。
[1254] 实施例109：合成化合物485
[1255] (式1-4：4-((3，3-二氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1256]
[1257] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.22g，0.46mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)，然后加入碳酸钾(0.19g，1.37mmol)和3，3-二氟氮杂环丁烷(0.19g，0.92mmol)。混合物在60℃反应2天，用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.20g，
101％)。
101％)。
[1258] (化合物485，3，3-二氟-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺)
[1259]
[1260] 将式1-4的化合物(4-((3，3-二氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.47mmol)溶解于甲醇(10ml)，然后加入羟胺(50重量％水溶液；0.29mL)和氢氧化钾(0.13g，2.33mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化，得到所需的化合物485(0.07g，
36％)，为白色固体的形式。
36％)，为白色固体的形式。
[1261] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(brs，1H)，8.98(brs，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.43-7.34(m，6H)，4.42(s，2H)，4.18-4.14(m，4H)。MS(ESI)m/z 430(M++H)。
[1262] 实施例110：合成化合物486
[1263] (式1-4：4-((4-羟基-4-苯基-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1264]
[1265] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.25g，0.53mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)，然后加入碳酸钾(0.22g，1.61mmol)和4-苯基哌啶-4-醇(0.19g，1.07mmol)。混合物在60℃反应2天，用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.17g，
60％)。
60％)。
[1266] (化合物486，4-羟基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-苯基-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺)
[1267]
[1268] 将式1-4的化合物(4-((4-羟基-4-苯基-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.17g，0.32mmol)溶解于甲醇(10ml)，然后加入羟胺(50重量％水溶液；0.20mL)和氢氧化钾(0.09g，1.61mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。
残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化，得到所需的化合物486(0.09g，
55％)，为白色固体的形式。
残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化，得到所需的化合物486(0.09g，
55％)，为白色固体的形式。
[1269] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(brs，1H)，8.98(brs，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.55-7.53(m，2H)，7.43-7.30(m，9H)，4.42(s，2H)，3.39-3.29(m，4H)，2.10-2.05(m，2H)，
1.84-1.81(m，2H)。MS(ESI)m/z496(M++H)。
1.84-1.81(m，2H)。MS(ESI)m/z496(M++H)。
[1270] 实施例111：合成化合物487
[1271] (式6-2：4-((3-溴苯基氨基)甲基)-3-氟苄腈)
[1272]
[1273] 将式6-1的化合物(4-(溴甲基)-3-氟苄腈；1.93g，9.02mmol)溶解于乙腈(20mL)，然后在室温加入3-溴苯胺(1.18mL，10.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.40mL，13.5mmol)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式6-2的化合物(2.57g，93％)，为浅黄色液体的形式。
[1274] (式6-3：4-((3-溴苯基氨基)甲基)-3-氟苯甲酸)
[1275]
[1276] 将式6-2的化合物(4-((3-溴苯基氨基)甲基)-3-氟苄腈；2.57g，8.42mmol)和氢氧化锂一水合物(3.53g，84.2mmol)溶解于甲醇(20mL)/水(10mL)并在回流下搅拌16小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将1N盐酸水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩，得到所需的式6-3的化合物(2.57g，94％)，为浅黄色固体的形式。
[1277] (式6-4；4-((3-溴苯基氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯)
[1278]
[1279] 将式6-3的化合物(4-((3-溴苯基氨基)甲基)-3-氟苯甲酸；2.57g，7.93mmol)，甲醇(6.43mL，159mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.21mL，23.8mmol)溶解于THF(50mL)，然后在室温加入1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，3.04g，15.9mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，2.14g，15.9mmol)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式6-4的化合物(2.48g，93％)，为黄色液体的形式。
[1280] (式6-5：4-(((3-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯)[1281]
[1282] 将式6-4的化合物(4-((3-溴苯基氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；2.48g，7.33mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(1.63g，8.07mmol)和碳酸钾(1.52g，11.0mmol)在室温溶解于乙腈(30mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩，得到所需的式6-5的化合物(3.40g，92％)，为黄色液体的形式。
[1283] (式6-6：4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯)
[1284]
[1285] 将式6-5的化合物(4-(((3-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；1.80g，3.58mmol)，吗啉(0.944mL，10.7mmol)和碳酸钾(2.47g，17.9mmol)在50℃溶解于二甲基甲酰胺(15mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-60％)纯化和浓缩，得到所需的式6-6的化合物(1.58g，98％)，为黄色液体的形式。
[1286] (化合物487：N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)[1287]
[1288] 将式6-6的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；0.200g，0.443mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.90mL，
31.0mmol)，然后加入氢氧化钾(0.249g，4.43mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(2mL)和二乙醚(20mL)加入浓缩物并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物487(0.162g，81％)，为浅褐色固体的形式。
31.0mmol)，然后加入氢氧化钾(0.249g，4.43mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(2mL)和二乙醚(20mL)加入浓缩物并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物487(0.162g，81％)，为浅褐色固体的形式。
[1289] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(brs，1H)，9.14(brs，1H)，7.54-7.45(m，3H)，7.40(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.15(m，1H)，4.88(s，2H)，3.41-3.38(m，4H)，3.14-3.12(m，4H)。MS(ESI)m/z 452，454(M++H)。
[1290] 实施例112：合成化合物488
[1291] (式6-6：4-((N-(3-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯)[1292]
[1293] 在50℃，将式6-5的化合物(4-(((3-溴苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；1.60g，3.18mmol)，4-羟基哌啶(0.965g，9.54mmol)和碳酸钾(2.20g，
15.9mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-80％)纯化和浓缩，得到所需的式6-6的化合物(1.16g，78％)，为黄色液体的形式。
15.9mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-80％)纯化和浓缩，得到所需的式6-6的化合物(1.16g，78％)，为黄色液体的形式。
[1294] (化合物488：N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺)
[1295]
[1296] 将式6-6的化合物(4-((N-(3-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；0.200g，0.430mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.84mL，30.1mmol)，然后加入氢氧化钾(0.241g，4.30mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(2mL)和二乙醚(20mL)加入浓缩物并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物488(0.101g，50％)，为浅黄色固体的形式。
[1297] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(brs，1H)，9.14(brs，1H)，7.63-7.46(m，3H)，7.32(s，1H)，7.27-7.24(m，2H)，6.90(m，1H)，4.85(s，2H)，4.68(s，1H)，3.55-3.45(m，3H)，2.87-2.82(m，2H)，1.56-1.53(m，2H)，1.15-1.12(m，2H)。MS(ESI)m/z 466，468(M++H)。
[1298] 实施例113：合成化合物489
[1299] (化合物489：4-(3-(N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)
[1300]
[1301] 将式4-4的化合物(4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；0.100g，0.186mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.14mL，18.6mmol)，然后加入氢氧化钾(0.104g，1.86mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，反应混合物在减压下浓缩直至其体积变为约1mL，并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物489(0.086g，86％)，为白色固体的形式。
[1302] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.22(t，1H，J＝7.6Hz)，6.99-6.93(m，3H)，4.84(s，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.40-3.37(m，4H)，3.12-
3.10(m，4H)，2.66-2.63(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)，1.44(m，3H)，1.40(s，9H)。MS(ESI)m/z
539(M++H)。
3.10(m，4H)，2.66-2.63(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)，1.44(m，3H)，1.40(s，9H)。MS(ESI)m/z
539(M++H)。
[1303] 实施例114：合成化合物490
[1304] (式4-4：4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)
[1305]
[1306] 在室温，将式4-1的化合物(4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；3.28g，6.12mmol)溶解于THF(30mL)，缓慢加入Pd/C(130mg)，连接氢气球，然后反应混合物在相同温度搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且滤液在减压下浓缩，得到所需的式4-4的化合物(3.28g，99％)，为白色固体的形式。
[1307] (式4-5：4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸酯盐酸盐)[1308]
[1309] 将式4-4的化合物(4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；3.10g，5.77mmol)溶解于1，4-二 烷(10mL)，然后在室温加入氯化氢(4.0M 1，4-二 烷溶液；14.4mL，57.7mmol)并在相同温度搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩，得到所需的式4-5的化合物(2.65g，99％)，为白色固体的形式。
[1310] (式4-6：4-((N-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1311]
[1312] 将式4-5的化合物(4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；0.150g，0.316mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.168mL，0.949mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，然后在室温加入乙酸酐(0.065g，0.633mmol)并在相同温度搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝80-100％)纯化和浓缩，得到所需的式4-6的化合物(0.148g，98％)，为无色液体的形式。
[1313] (化合物490：N-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[1314]
[1315] 将式4-6的化合物(4-((N-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.148g，0.309mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.32mL，21.6mmol)，然后加入氢氧化钾(0.173g，3.09mmol)并在相同时间搅拌30分钟。
浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(5mL)和己烷(20mL)加入浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物490(0.036g，24％)，为白色固体的形式。
浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(5mL)和己烷(20mL)加入浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物490(0.036g，24％)，为白色固体的形式。
[1316] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(brs，1H)，9.03(brs，1H)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(t，1H，J＝7.9Hz)，6.99-6.93(m，3H)，4.84(s，2H)，4.50(m，
1H)，3.89(m，1H)，3.39-3.36(m，4H)，3.12-3.10(m，4H)，2.68(m，1H)，2.57-2.53(m，2H)，
2.01(s，3H)，1.74-1.70(m，2H)，1.54(m，1H)，1.38(m，1H)。MS(ESI)m/z 481(M++H)。
1H)，3.89(m，1H)，3.39-3.36(m，4H)，3.12-3.10(m，4H)，2.68(m，1H)，2.57-2.53(m，2H)，
2.01(s，3H)，1.74-1.70(m，2H)，1.54(m，1H)，1.38(m，1H)。MS(ESI)m/z 481(M++H)。
[1317] 实施例115：合成化合物491
[1318] (式4-6：4-((N-(3-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1319]
[1320] 将式4-5的化合物(4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；0.150g，0.316mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.168mL，0.949mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，然后在室温加入甲磺酰氯(0.049ml，0.633mmol)并在相同温度搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-100％)纯化和浓缩，得到所需的式4-6的化合物(0.119g，73％)，为无色液体的形式。
[1321] (化合物491：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1322]
[1323] 将式4-6的化合物(4-((N-(3-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.119g，0.231mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.988mL，16.2mmol)，然后加入氢氧化钾(0.129g，2.31mmol)并在相同时间搅拌30分钟。浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(5mL)和己烷(20mL)加入浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物491(0.043g，36％)，为白色固体的形式。
[1324] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(brs，1H)，8.98(brs，1H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.23(t，1H，J＝7.8Hz)，7.02(s，1H)，6.97(d，2H，J＝7.9Hz)，4.85(s，2H)，3.66-3.63(m，2H)，3.38-3.36(m，4H)，3.28-3.26(m，2H)，3.12-3.10(m，4H)，2.79-
2.76(m，2H)，2.66-2.61(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)。MS(ESI)m/z 517(M++H)。
2.76(m，2H)，2.66-2.61(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)。MS(ESI)m/z 517(M++H)。
[1325] 实施例116：合成化合物492
[1326] (式4-6：4-((N-(3-(1-(异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1327]
[1328] 将式4-5的化合物(4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；0.150g，0.316mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.168mL，0.949mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，然后在室温加入异氰酸异丙酯(0.054ml，0.633mmol)并在相同温度搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(，二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-100％)纯化和浓缩，得到所需的式4-6的化合物(0.101g，61％)，为白色固体的形式。
[1329] (化合物492：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(1-(异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1330]
[1331] 将式4-6的化合物(4-((N-(3-(1-(异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.101g，0.193mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.827mL，13.5mmol)，然后加入氢氧化钾(0.108g，1.93mmol)并在相同时间搅拌30分钟。浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(5mL)和己烷(20mL)加入浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物492(0.047g，46％)，为浅褐色固体的形式。
[1332] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.22(t，1H，J＝8.2Hz)，6.97-6.92(m，3H)，6.13(d，1H，J＝7.5Hz)，4.84(s，2H)，4.08-4.05(m，2H)，
3.76(m，1H)，3.34(m，4H)，3.11(m，4H)，2.69-2.63(m，3H)，1.67-1.64(m，2H)，1.47-1.42(m，+
2H)，1.04(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 524(M+H)。
3.76(m，1H)，3.34(m，4H)，3.11(m，4H)，2.69-2.63(m，3H)，1.67-1.64(m，2H)，1.47-1.42(m，+
2H)，1.04(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 524(M+H)。
[1333] 实施例117：合成化合物493
[1334] (化合物493：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺盐酸盐)
[1335]
[1336] 将化合物489(4-(3-(N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；0.050g，0.093mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)，然后在室温加入氯化氢(4.0M 1，4-二 烷溶液；0.696mL，2.79mmol)并在相同温度搅拌，并且反应混合物在减压下浓缩。将二乙醚(10mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物493(0.027g，61％)，为褐色固体的形式。
[1337] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(brs，1H)，9.04(brs，1H)，8.88(brs，1H)，7.64(d，2H，J＝7.8Hz)，7.37-7.24(m，3H)，7.12-6.98(m，2H)，4.87(s，2H)，3.26(m，3H)，3.11(m，
4H)，2.94(m，2H)，2.82(m，2H)，1.83-1.78(m，3H)，1.39(m，4H)。MS(ESI)m/z 439(M++H)。
4H)，2.94(m，2H)，2.82(m，2H)，1.83-1.78(m，3H)，1.39(m，4H)。MS(ESI)m/z 439(M++H)。
[1338] 实施例118：合成化合物494
[1339] (式1-4：4-((4-乙酰基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1340]
[1341] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.21g，0.45mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入碳酸钾(0.19g，1.34mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(0.06g，0.45mmol)。混合物在60℃反应1天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝60％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.16g，
75％).
75％).
[1342] (化合物494：4-乙酰基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1343]
[1344] 将式1-4的化合物(4-((4-乙酰基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.16g，0.33mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入羟胺(50重量％水溶液；
0.21mL)和氢氧化钾(0.09g，1.67mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化，得到所需的化合物494(0.02g，
10％)，为黄色固体的形式。
0.21mL)和氢氧化钾(0.09g，1.67mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和水萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化，得到所需的化合物494(0.02g，
10％)，为黄色固体的形式。
[1345] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(brs，1H)，9.17(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.53-7.36(m，6H)，4.95(s，2H)，3.29(m，4H)，3.15(m，4H)，1.94(s，3H)。MS(ESI)m/z 465(M++H)。
[1346] 实施例119：合成化合物495
[1347] (式1-4：(R)-4-((3-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1348]
[1349] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.23g，0.49mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入碳酸钾(0.20g，1.48mmol)和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.12g，0.99mmol)。混合物在60℃反应1天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。
残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝40％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.18g，87％).
残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝40％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.18g，87％).
[1350] (化合物495：(R)-3-氟-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺)
[1351]
[1352] 将式1-4的化合物((R)-4-((3-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.18g，0.43mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入羟胺(50重量％水溶液；0.26mL)和氢氧化钾(0.12g，2.16mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸钾水溶液萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化，得到所需的化合物495(0.10g，54％)，为白色固体的形式。
[1353] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.64(d，2H，J＝7.7Hz)，7.52(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45-7.35(m，5H)，5.19(d，1H，J＝53.1Hz)，4.99-4.89(m，2H)，
3.32-3.18(m，3H)，3.09-3.02(m，1H)，1.99-1.83(m，2H)。MS(ESI)m/z 426(M++H)。
3.32-3.18(m，3H)，3.09-3.02(m，1H)，1.99-1.83(m，2H)。MS(ESI)m/z 426(M++H)。
[1354] 实施例120：合成化合物496
[1355] (式1-4：(S)-4-((3-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1356]
[1357] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.29g，0.62mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入碳酸钾(0.26g，1.86mmol)和(S)-3-氟吡咯烷啶盐酸盐(0.16g，1.24mmol)。混合物在60℃反应1天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝40％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.20g，75％)。
[1358] (化合物496：(S)-3-氟-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺)
[1359]
[1360] 将式1-4的化合物((S)-4-((3-氟-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.20g，0.47mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入羟胺(50重量％水溶液；0.29mL)和氢氧化钾(0.13g，2.33mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸钾水溶液萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化，得到所需的化合物496(0.14g，72％)，为白色固体的形式。
[1361] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(brs，1H)，10.18(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.53-7.49(m，1H)，7.45-7.33(m，5H)，5.19(d，1H，J＝53.2Hz)，4.99-4.89(m，2H)，3.36-3.19(m，3H)，3.09-3.02(m，1H)，1.99-1.83(m，2H)。MS(ESI)m/z 426(M++H)。
[1362] 实施例121：合成化合物497
[1363] (式1-4：(R)-4-((2-(羟基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1364]
[1365] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.23g，0.48mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入碳酸钾(0.20g，1.44mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.10g，0.96mmol)。混合物在60℃反应1天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝40％)纯化，得到所需的式1-4的化合物
(0.15g，73％).
(0.15g，73％).
[1366] (化合物497：(R)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2-(羟基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺)
[1367]
[1368] 将式1-4的化合物((R)-4-((2-(羟基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.39mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入羟胺(50重量％水溶液；0.21mL)和氢氧化钾(0.10g，1.74mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸钾水溶液萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化，得到所需的化合物497(0.04g，28％)，为白色固体的形式。
[1369] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(brs，1H)，8.98(brs，1H)，7.84-7.82(m，3H)，7.65-7.63(m，1H)，7.41-7.17(m，4H)，4.42(s，2H)，3.88-3.63(m，2H)，3.43-3.30(m，3H)，
1.67-1.42(m，4H)。MS(ESI)m/z 438(M++H)。
1.67-1.42(m，4H)。MS(ESI)m/z 438(M++H)。
[1370] 实施例122：合成化合物498
[1371] (式1-4：(S)-4-((2-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1372]
[1373] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.22g，0.47mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入碳酸钾(0.20g，1.42mmol)和(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷(0.13g，0.95mmol)。混合物在60℃反应1天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.17g，74％)。
[1374] (化合物498：(S)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺)
[1375]
[1376] 将式1-4的化合物((S)-4-((2-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.17g，0.35mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后加入羟胺(50重量％水溶液；0.21mL)和氢氧化钾(0.10g，1.74mmol)并搅拌过夜。在反应完成后，甲醇通过在减压下蒸馏除去，并且有机层用乙酸乙酯和饱和碳酸钾水溶液萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化，得到所需的化合物498(0.07g，44％)，为白色固体的形式。
[1377] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(brs，1H)，8.98(brs，1H)，7.84-7.82(m，3H)，7.65-7.63(m，1H)，7.41-7.17(m，4H)，4.42(s，2H)，4.17-4.15(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，
1.67-1.42(m，4H)。MS(ESI)m/z438(M++H)。
1.67-1.42(m，4H)。MS(ESI)m/z438(M++H)。
[1378] 实施例123：合成化合物499
[1379] (式10-2：4-((3-(羟基甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1380]
[1381] 将式10-1的化合物(3-羟基甲基苯胺；5.00g，40.6mmol)，4-甲酰基苯甲酸甲酯(8.00g，48.7mmol)和乙酸(4.64mL，81.2mmol)溶解于甲醇(100mL)并在室温搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(3.83g，60.9mmol)并在相同温度搅拌16小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，然后有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-50％)纯化和浓缩，得到所需的式10-2的化合物(10.9g，99％)，为浅黄色固体的形式。
[1382] (式10-3：4-(((3-(羟基甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1383]
[1384] 将式10-2的化合物(4-((3-(羟基甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.60g，5.90mmol)和碳酸钾(1.63g，11.8mmol)溶解于乙腈(100mL)，然后在室温加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.31g，6.49mmol)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩，得到所需的式10-3的化合物(2.43g，94％)，为黄色液体的形式。
[1385] (式10-4：4-((N-(3-(羟基甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1386]
[1387] 在室温，将式10-3的化合物(4-(((3-(羟基甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；2.43g，5.57mmol)，吗啉(2.45mL，27.8mmol)和碳酸钾(3.85g，27.8mmol)溶解于二甲基甲酰胺(20mL)并在相同温度搅拌60小时。然后，将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-100％)纯化和浓缩，得到所需的式10-4的化合物(1.96g，92％)，为黄色液体的形式。
[1388] (式10-5：4-((N-(3-(羟基甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸)
[1389]
[1390] 将式10-4的化合物(4-((N-(3-(羟基甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；1.96g，5.10mmol)和氢氧化锂一水合物(2.14g，51.0mmol)溶解于甲醇(10mL)/水(5mL)并在50℃搅拌16小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将0.5N盐酸水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩，得到所需的式10-5的化合物
(1.82g，96％)，为浅黄色固体的形式。
(1.82g，96％)，为浅黄色固体的形式。
[1391] (式10-6：N-(3-(羟基甲基)苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[1392]
[1393] 将式10-5的化合物(4-((N-(3-(羟基甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸；1.82g，4.91mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.61mL，14.7mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，然后在室温加入O-(四氢吡喃-2-基)羟胺(0.748g，6.39mmol)。接着，加入1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，1.88g，9.83mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，1.34g，
9.83mmol)然后在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70-100％)纯化和浓缩，得到所需的式10-6的化合物(1.35g，58％)，为白色固体的形式。
9.83mmol)然后在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝70-100％)纯化和浓缩，得到所需的式10-6的化合物(1.35g，58％)，为白色固体的形式。
[1394] (化合物499：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1395]
[1396] 将式10-6的化合物(N-(3-(羟基甲基)苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺；0.050g，0.106mmol)溶解于甲醇(3mL)，然后在室温加入氯化氢(4.0M 1，4-二 烷溶液；0.799mL，3.20mmol)并在相同温度搅拌1小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，然后有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物499(0.016g，39％)，为浅黄色固体的形式。
[1397] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(brs，1H)，8.97(brs，1H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27(m，1H)，7.10(s，1H)，6.99-6.97(m，2H)，4.88(s，2H)，4.43(s，
2H)，3.38(m，4H)，3.16(m，4H)。MS(ESI)m/z 386(M++H)。
2H)，3.38(m，4H)，3.16(m，4H)。MS(ESI)m/z 386(M++H)。
[1398] 实施例124：合成化合物500
[1399] (式10-7：4-((N-(3-(氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1400]
[1401] 将式10-5的化合物(4-((N-(3-(羟基甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸；1.25g，3.25mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，然后在0℃加入二乙氨基三氟化硫(DAST，
0.424mL，3.58mmol)并在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-50％)纯化和浓缩，得到所需的式10-7的化合物(0.617g，49％)，为无色液体的形式。
0.424mL，3.58mmol)并在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-50％)纯化和浓缩，得到所需的式10-7的化合物(0.617g，49％)，为无色液体的形式。
[1402] (化合物500：N-(3-(氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[1403]
[1404] 将式10-7的化合物(4-((N-(3-(氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.100g，0.259mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.11mL，18.1mmol)，然后加入氢氧化钾(0.145g，2.59mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，然后有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(5mL)和己烷(30mL)加入浓缩物并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物500(0.089g，89％)，为白色固体的形式。
[1405] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(brs，1H)，8.98(brs，1H)，7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36-7.32(m，3H)，7.20(s，1H)，7.15(d，1H，J＝7.5Hz)，7.09(d，1H，J＝7.4Hz)，5.36(d，2H，J＝47.5Hz)，4.87(s，2H)，3.39(t，4H，J＝4.6Hz)，3.13(t，4H，J＝4.6Hz).MS(ESI)m/z 388(M++H)。
[1406] 实施例125：合成化合物511
[1407] (式6-7：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯)
[1408]
[1409] 将式6-6的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；0.200g，0.443mmol)，苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(0.096g，0.576mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.018g，0.022mmol)和碳酸钠(2.0M水溶液；0.665mL，1.33mmol)溶解于1，4-二烷(2mL)并在110℃搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-60％)纯化和浓缩，得到所需的式6-
7的化合物(0.077g，35％)，为白色固体的形式。
7的化合物(0.077g，35％)，为白色固体的形式。
[1410] (化合物511：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[1411]
[1412] 将式6-7的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；0.077g，0.156mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.956mL，15.6mmol)，然后加入氢氧化钾(0.088g，1.56mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物511(0.056g，73％)，为白色固体的形式。
[1413] MS(ESI)m/z 494(M++H)。
[1414] 实施例126：合成化合物512
[1415] (式6-7：4-((N-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯)
[1416]
[1417] 将式6-6的化合物(4-((N-(3-溴苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；0.300g，0.665mmol)，3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(0.182g，0.864mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.027g，0.033mmol)和碳酸钠(2.0M水溶液；0.997mL，1.99mmol)溶解于1，4-二 烷(3mL)并在110℃搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。
残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-50％)纯化和浓缩，得到所需的式6-7的化合物(0.068g，23％)，为浅褐色固体的形式。
残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-50％)纯化和浓缩，得到所需的式6-7的化合物(0.068g，23％)，为浅褐色固体的形式。
[1418] (化合物512：N-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[1419]
[1420] 将式6-7的化合物(4-((N-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；0.068g，0.150mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.915mL，15.0mmol)，然后加入氢氧化钾(0.084g，1.50mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(3mL)和己烷(20mL)加入浓缩物并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物512(0.028g，41％)，为白色固体的形式。
[1421] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(brs，1H)，9.11(brs，1H)，7.53-7.43(m，3H)，7.29(m，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.04(m，1H)，6.25(s，1H)，4.88(s，2H)，4.20(m，2H)，3.79(m，2H)，3.36(m，4H)，3.12(m，4H)，2.38(m，2H)。MS(ESI)m/z 456(M++H)。
[1422] 实施例127：合成化合物513
[1423] (式6-7：4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯)
[1424]
[1425] 将式6-6的化合物(4-((N-(3-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；0.200g，0.430mmol)，苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(0.093g，0.559mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.018g，0.021mmol)和碳酸钠(2.0M水溶液；0.645mL，1.29mmol)溶解于1，4-二 烷(2mL)并在110℃搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝40-70％)纯化和浓缩，得到所需的式6-7的化合物(0.037g，17％)，为浅黄色固体的形式。
[1426] (化合物513：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺)
[1427]
[1428] 将式6-7的化合物(4-((N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；0.037g，0.073mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.447mL，7.31mmol)，然后加入氢氧化钾(0.041g，0.730mmol)并在相同温度搅拌30分钟.然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物513(0.032g，86％)，为浅褐色固体的形式。
[1429] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63-7.59(m，2H)，7.54(m，1H)，7.36-7.32(m，3H)，7.21(m，1H)，7.09(m，1H)，7.02(m，1H)，6.96(m，1H)，6.65(s，2H)，4.89(s，2H)，4.63(d，1H，J＝4.0Hz)，3.52-3.49(m，3H)，2.85-2.82(m，2H)，1.53-1.50(m，2H)，1.13-1.09(m，2H)。MS(ESI)m/z 508(M++H)。
[1430] 实施例128：合成化合物514
[1431] (式6-7：4-((N-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯)
[1432]
[1433] 将式6-6的化合物(4-((N-(3-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；0.300g，0.645mmol)，3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(0.176g，0.838mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.026g，0.032mmol)和碳酸钠(2.0M水溶液；0.967mL，1.93mmol)溶解于1，4-二烷(3mL)并在110℃搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-80％)纯化和浓缩，得到所需的式6-7的化合物(0.078g，26％)，为浅黄色固体的形式。
[1434] (化合物514：N-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺)
[1435]
[1436] 将式6-7的化合物(4-((N-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯；0.078g，0.166mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.02mL，16.6mmol)，然后加入氢氧化钾(0.093g，1.67mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(3mL)和己烷(20mL)加入浓缩物并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物514(0.036g，46％)，为浅绿色固体的形式。
[1437] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(brs，1H)，9.11(brs，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.28(t，1H，J＝7.8Hz)，7.18-7.15(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8.6Hz)，6.23(s，1H)，4.84(s，2H)，4.63(d，1H，J＝4.0Hz)，4.19(m，2H)，3.79(t，2H，J＝5.4Hz)，3.52-3.46(m，3H)，2.83-2.76(m，2H)，2.37(m，2H)，1.52-1.49(m，2H)，1.16-1.13(m，2H)。MS(ESI)m/z 470(M++H)。
[1438] 实施例129：合成化合物517
[1439] (式4-7：4-((N-(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯)
[1440]
[1441] 将式4-5的化合物(4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；0.540g，1.139mmol)，2，2-二甲基环氧乙烷(0.411g，5.696mmol)和碳酸钾(0.472g，3.42mmol)与水(1mL)/乙醇(3mL)混合。然后，混合物在微波辐照下在120℃加热20分钟，然后将温度降低至室温。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将水倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝2-10％)纯化和浓缩，得到所需的式4-7的化合物(0.325g，55％)，为无色液体的形式。
[1442] (化合物517：N-(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[1443]
[1444] 将式4-7的化合物(4-((N-(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯；0.050g，0.095mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.584mL，9.55mmol)，然后加入氢氧化钾(0.054g，0.955mmol)并在相同温度搅拌30分钟。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(2mL)和己烷(20mL)加入浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物517(0.032g，66％)，为白色固体的形式。
[1445] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(brs，1H)，8.98(brs，1H)，7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(m，1H)，6.97-6.93(m，3H)，4.83(s，2H)，3.37-3.34(m，6H)，
3.12-3.10(m，4H)，3.00(m，1H)，2.32(m，1H)，2.19-2.14(m，3H)，1.68-1.62(m，4H)，1.22(s，
3H)，1.10(m，4H)。MS(ESI)m/z 511(M++H)。
3.12-3.10(m，4H)，3.00(m，1H)，2.32(m，1H)，2.19-2.14(m，3H)，1.68-1.62(m，4H)，1.22(s，
3H)，1.10(m，4H)。MS(ESI)m/z 511(M++H)。
[1446] 实施例130：合成化合物518
[1447] (式4-8：4-((N-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯)
[1448]
[1449] 将式4-7的化合物(4-((N-(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯；0.275g，0.525mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，然后在0℃加入二乙氨基三氟化硫(DAST，0.068mL，0.578mmol)并在相同温度搅拌1小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝2-10％)纯化和浓缩，得到所需的式4-8的化合物(0.146g，53％)，为无色液体的形式。
[1450] (化合物518：N-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[1451]
[1452] 将式4-8的化合物(4-((N-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯；0.146g，0.278mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.19mL，19.4mmol)，然后加入氢氧化钾(0.156g，2.78mmol)并在相同温度下搅拌。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷(2mL)和己烷(20mL)加入浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物518(0.092g，65％)，为白色固体的形式。
[1453] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(brs，1H)，8.99(brs，1H)，7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.21(t，1H，J＝7.7Hz)，6.98-6.94(m，3H)，4.84(s，2H)，3.37-3.35(m，4H)，3.14-3.10(m，4H)，2.97-2.95(m，2H)，2.46-2.38(m，3H)，2.17-2.14(m，2H)，1.67-
1.60(m，4H)，1.33(s，3H)，1.28(s，3H)。MS(ESI)m/z 513(M++H)。
1.60(m，4H)，1.33(s，3H)，1.28(s，3H)。MS(ESI)m/z 513(M++H)。
[1454] 实施例131：合成化合物520
[1455] (式1-4：(R)-4-((3-氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1456]
[1457] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.239g，0.504mmol)，(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.127g，1.008mmol)和碳酸钾(0.209g，1.513mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)并将其在60℃搅拌24小时，然后反应完成，同时将温度降低至室温。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝40％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.081g，37.8％)，为白色固体的形式。
[1458] (化合物520，(R)-3-氟-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺)
[1459]
[1460] 式1-4的化合物((R)-4-((3-氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.081g，0.191mmol)和羟胺(50重量％水溶液；0.063g，1.909mmol)溶解于甲醇(5ml)并在室温搅拌24小时。浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物520(0.067g，83.0％)，为白色固体的形式。
[1461] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，8.99(s，1H)，7.66-7.63(m，4H)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，5.27(s，0.5H)，5.14(s，0.5H)，4.98-4.88(m，2H)，
3.34-3.30(m，2H)，3.18-3.11(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)；MS(ESI)m/z 426.1(M++H)。
3.34-3.30(m，2H)，3.18-3.11(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)；MS(ESI)m/z 426.1(M++H)。
[1462] 实施例132：合成化合物521
[1463] (式1-4：(S)-4-((3-氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1464]
[1465] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.312g，0.659mmol)，(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.165g，1.317mmol)和碳酸钾(0.273g，1.976mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)并将其在60℃搅拌24小时，然后反应完成，同时将温度降低至室温。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝40％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.115g，41.0％)，为白色固体的形式。
[1466] (化合物521，(S)-3-氟-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺)
[1467]
[1468] 式1-4的化合物((S)-4-((3-氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.115g，0.271mmol)和羟胺(50重量％水溶液；0.090g，2.710mmol)溶解于甲醇(5ml)并在室温搅拌24小时。浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物521(0.075g，65.2％)，为白色固体的形式。
[1469] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，9.00(s，1H)，7.66-7.63(m，4H)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，5.27(s，0.5H)，5.14(s，0.5H)，5.02-4.88(m，2H)，
3.34-3.30(m，2H)，3.24-3.11(m，2H)，2.07-1.86(m，2H)；MS(ESI)m/z 426.1(M++H)。
3.34-3.30(m，2H)，3.24-3.11(m，2H)，2.07-1.86(m，2H)；MS(ESI)m/z 426.1(M++H)。
[1470] 实施例133：合成化合物522
[1471] (式1-4：(R)-4-((2-(羟基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1472]
[1473] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.312g，0.659mmol)，(R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.133g，1.317mmol)和碳酸钾(0.273g，1.976mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)并将其在60℃搅拌24小时，然后反应完成，同时将温度降低至室温。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.116g，40.4％)，为黄色液体的形式。
[1474] (化合物522，(R)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2-(羟基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺)
[1475]
[1476] 将式1-4的化合物(((R)-4-((2-(羟基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.116g，0.273mmol)和羟胺(50重量％水溶液；0.088g，2.658mmol)溶解于甲醇(5ml)并在室温搅拌24小时。浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物522(0.025g，
20.7％)，为白色固体的形式。
20.7％)，为白色固体的形式。
[1477] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，8.99(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，2H，J＝8.6Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，5.07(s，0.5H)，5.03(s，0.5H)，4.85-4.79(m，2H)，3.99-3.94(m，1H)，3.60-3.50(m，2H)，3.12-3.07(m，1H)，2.67-
2.59(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.75-1.66(m，2H)，1.62-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z 438.2(M+
+H)。
2.59(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.75-1.66(m，2H)，1.62-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z 438.2(M+
+H)。
[1478] 实施例134：合成化合物529
[1479] (式1-2：4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1480]
[1481] 将式1-1的化合物(3-氟苯胺；0.865mL，8.999mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.477g，8.999mmol)溶解于甲醇(50mL)并在室温搅拌3小时。然后，加入乙酸(1.029mL，
17.999mmol)和氰基硼氢化钠(95.0％，0.595g，8.999mmol)并且在相同温度下进一步搅拌
24小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-2的化合物(1.840g，
78.9％)，为无色液体的形式。
17.999mmol)和氰基硼氢化钠(95.0％，0.595g，8.999mmol)并且在相同温度下进一步搅拌
24小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-2的化合物(1.840g，
78.9％)，为无色液体的形式。
[1482] (式1-3：4-(((3-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1483]
[1484] 在室温，将式1-2的化合物(4-(((3-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；2.700g，10.413mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(4.198g，20.827mmol)和碳酸钾(4.318g，31.240mmol)溶解于乙腈(100mL)并在相同温度搅拌24小时。将饱和氯化钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝0-20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-3的化合物(2.650g，60.0％)，为无色液体的形式。
[1485] (式1-4：4-((4-乙酰基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1486]
[1487] 在60℃将式1-3的化合物(4-(((3-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.247g，0.582mmol)，1-(哌嗪-1-基)乙酮(0.145mL，1.164mmol)和碳酸钾(0.241g，1.746mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝40-100％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.112g，46.7％)，为浅黄色液体的形式。
[1488] (化合物529：4-乙酰基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1489]
[1490] 将式1-4的化合物(4-((4-乙酰基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.112g，0.271mmol)和羟胺(50.0重量％水溶液，0.166mL，2.709mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后在室温加入氢氧化钾(0.076g，1.354mmol)并在相同温度搅拌16小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物529(0.048g，42.8％)，为黄色固体的形式。
[1491] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，8.99(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33-7.28(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.89-6.84(m，1H)，4.89(s，2H)，3.30-3.29(m，2H)，3.20-3.15(m，4H)，2.55-2.54(m，1H)，2.45-2.44(m，
1H)，1.94(s，3H)；MS(ESI)m/z 415.1(M++H)。
1H)，1.94(s，3H)；MS(ESI)m/z 415.1(M++H)。
[1492] 实施例135：合成化合物530
[1493] (式1-2：4-((3-氟苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1494]
[1495] 将式1-1的化合物(4-甲酰基苯甲酸甲酯；1.47g，8.99mmol)溶解于甲醇(50mL)，然后加入3-氟苯胺(1.0g，8.99mmol)。混合物在室温反应3小时，然后加入氰基硼氢化钠(NaCNBH3；0.56g，8.99mmol)和乙酸(1.03mL，17.99mmol)。在混合物在室温反应1天后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁脱水然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化，得到所需的式1-2的化合物(1.84g，79％)。
[1496] (式1-3：4-(((3-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1497]
[1498] 将式1-2的化合物(4-((3-氟苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；2.7g，10.4mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(4.20g，20.8mmol)溶解于乙腈(100mL)，然后加入碳酸钾(4.32g，31.2mmol)。混合物在室温反应1天，然后用乙酸乙酯稀释。反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝
20％)纯化，得到所需的式1-3的化合物(2.65g，60％)，为无色油状物的形式。
20％)纯化，得到所需的式1-3的化合物(2.65g，60％)，为无色油状物的形式。
[1499] (式1-4：4-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1500]
[1501] 将式1-3的化合物(4-(((3-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.32g，0.75mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入碳酸钾(0.31g，2.24mmol)和吗啉(0.13mL，1.49mmol)。混合物在60℃反应1天并且用饱和氯化铵溶液稀释。有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化，得到所需的式1-4的化合物(0.13g，45％)。
[1502] (化合物530：N-(3-氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[1503]
[1504] 将式1-4的化合物(4-((N-(3-氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.108g，0.290mmol)溶解于甲醇(10mL)，在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；1.19mL，
19.4mmol)，然后加入氢氧化钾(0.156g，2.78mmol)并在相同温度搅拌16小时。浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物530(0.062g，57％)，为白色固体的形式。
19.4mmol)，然后加入氢氧化钾(0.156g，2.78mmol)并在相同温度搅拌16小时。浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物530(0.062g，57％)，为白色固体的形式。
[1505] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(brs，1H)，8.99(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝7.0Hz)，7.38-7.30(m，3H)，7.05-6.85(m，3H)，4.89(s，1H)，3.44-3.42(m，4H)，3.18-3.15(m，4H)，
2.08(s，3H)。MS(ESI)m/z 374(M++H)。
2.08(s，3H)。MS(ESI)m/z 374(M++H)。
[1506] 实施例136：合成化合物531
[1507] (式12-1：4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)
[1508]
[1509] 在60℃，将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.040g，2.192mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.817g，4.385mmol)和碳酸钾(0.909g，6.577mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)并在相同温度搅拌1天。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-60％)纯化和浓缩，得到所需的式12-1的化合物(0.679g，59.4％)，为白色固体的形式。
[1510] (式12-2；4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐)
[1511]
[1512] 在室温，将式12-1的化合物(4-((4-(甲氧基羰基)苄基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；0.360g，0.690mmol)溶解于1，4-二 烷(5mL)，然后将盐酸(4.0M 1，4-二 烷溶液；0.863mL，3.451mmol)加入到溶液中并在相同温度搅拌2小时。然后，反应混合物在减压下浓缩。所获得的产物在没有任何纯化过程的情况下使用，并且获得式12-2的化合物(0.370g，117.1％)，为浅黄色液体的形式。
[1513] (式12-3：4-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯)
[1514]
[1515] 将式12-2的化合物(4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；0.310g，0.677mmol)，2，2-二甲基环氧乙烷(0.610mL，6.770mmol)和碳酸钾(0.936g，6.770mmol)与乙醇(4mL)/水(1mL)混合并在微波辐照下在110℃加热1小时，然后将温度降低至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-70％)纯化和浓缩，得到所需的式12-3的化合物(0.121g，35.2％)，为无色液体的形式。
[1516] (式12-4：4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯)
[1517]
[1518] 将式12-3的化合物(4-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯；0.121g，0.238mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后在0℃加入DAST(0.034mL，0.262mmol)并在相同温度搅拌2小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-60％)纯化和浓缩，得到所需的式12-4的化合物(0.056g，46.0％)，为无色液体的形式。
[1519] (化合物531：4-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1520]
[1521] 在室温，将式12-4的化合物(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯；0.056g，0.110mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.067mL，1.099mmol)和氢氧化钾(0.031g，0.550mmol)溶解于甲醇(5mL)并在相同温度搅拌
16小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，然后有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁脱水然后在减压下浓缩。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物531(0.045g，82.5％)，为浅黄色固体的形式。
16小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，然后有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁脱水然后在减压下浓缩。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物531(0.045g，82.5％)，为浅黄色固体的形式。
[1522] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(brs，1H)，9.20(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.53-7.49(m，1H)，7.39-7.36(m，5H)，4.92(s，2H)，3.61-3.56(m，1H)，3.42-3.37(m，2H)，
2.55-2.45(m，2H)，2.44-2.38(m，1H)，2.32-2.29(m，4H)，1.28(s，3H)，1.23(s，3H)；MS(ESI)m/z 497.2(M++H)。
2.55-2.45(m，2H)，2.44-2.38(m，1H)，2.32-2.29(m，4H)，1.28(s，3H)，1.23(s，3H)；MS(ESI)m/z 497.2(M++H)。
[1523] 实施例137：合成化合物532
[1524] (式6-2：3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苄腈)
[1525]
[1526] 将式1-1的化合物(3-(三氟甲基)苯胺；0.998mL，8.068mmol)溶解于乙腈(60mL)，然后在室温加入4-(溴甲基)-3-氟苄腈(2.072g，9.682mmol)和DIPEA(2.143mL，12.102mmol)并在相同温度搅拌1天。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝5-20％)纯化和浓缩，得到所需的式
6-2的化合物(2.380g，64.4％)，为黄色液体的形式。
6-2的化合物(2.380g，64.4％)，为黄色液体的形式。
[1527] (式6-3：3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸)
[1528]
[1529] 将式6-2的化合物(3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苄腈；2.310g，7.850mmol)和氢氧化锂(3.294g，78.505mmol)与甲醇(40mL)/H2O(20mL)混合，然后在回流下搅拌16小时。然后，将温度降低至室温，并且反应混合物在减压下浓缩。加入2M盐酸水溶液以调节pH至1，然后将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的式6-3的化合物(1.700g，
69.1％)，为白色固体的形式。
69.1％)，为白色固体的形式。
[1530] (式6-4：3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1531]
[1532] 在室温，将式6-3的化合物(3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸；1.700g，5.427mmol)，甲醇(4.402mL，108.540mmol)，EDC(2.081g，10.854mmol)，HOBt(1.467g，10.854mmol)和DIPEA(2.883mL，16.281mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化和浓缩，得到所需的式6-4的化合物(1.500g，84.5％)，为无色液体的形式。
[1533] (式6-5：3-氟-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1534]
[1535] 在室温，将式6-4的化合物(3-氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.500g，4.583mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(1.848g，9.167mmol)和碳酸钾(1.900g，13.750mmol)溶解于乙腈(80mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化和浓缩，得到所需的式6-5的化合物(0.927g，41.1％)，为无色液体的形式。
[1536] (式6-6：3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[1537]
[1538] 在60℃，将式6-5的化合物(3-氟-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.129g，0.262mmol)，吗啉(0.046mL，0.524mmol)和碳酸钾(0.109g，0.786mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌2天。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-60％)纯化和浓缩，得到所需的式6-6的化合物(0.094g，81.5％)，为无色液体的形式。
[1539] (化合物532：N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1540]
[1541] 将式6-6的化合物(3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.094g，0.213mmol)和羟胺(50.0重量％水溶液；0.071g，2.134mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后在室温加入氢氧化钾(0.060g，1.067mmol)并在相同温度搅拌2小时，并且反应混合物在减压下浓缩。将二乙醚(10mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物532(0.068g，72.2％)，为浅黄色固体的形式。
[1542] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.13(brs，1H)，7.57-7.42(m，7H)，4.94(s，2H)，3.44-3.34(m，4H)，3.18-3.12(m，4H)；MS(ESI)m/z 442.1(M++H)。
[1543] 实施例138：合成化合物533
[1544] (式7-4：4-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1545]
[1546] 将式7-3的化合物(5-氯吡啶-2-胺，2.000g，15.557mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.554g，15.557mmol)溶解于甲醇(50mL)，然后将乙酸(0.890mL，15.557mmol)加入到反应溶液中并在室温搅拌2小时。然后，加入氰基硼氢化钠(0.978g，15.557mmol)并搅拌1天。然后，甲醇通过空气干燥除去以沉淀固体，并且过滤所得固体并干燥，得到所需的式7-4的化合物(2.700g，62.7％)，为白色固体的形式。
[1547] (式7-5：4-(((5-氯吡啶-2-基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)[1548]
[1549] 在室温，将式7-4的化合物(4-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.000g，3.614mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.801g，3.975mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)并在相同温度搅拌3天，并将固体滤出。然后，将水倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯：己烷＝20-30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-5的化合物(0.160g，10.0％)，为白色固体的形式。
[1550] (式7-6：4-((N-(5-氯吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1551]
[1552] 在60℃，将式7-5的化合物(4-(((5-氯吡啶-2-基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.100g，0.226mmol)和吗啉(0.024mL，0.272mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)并在相同温度搅拌12小时。然后，将二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-30％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.032g，36.3％)，为无色油状物的形式。
[1553] (化合物533：N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)[1554]
[1555] 在室温，将式7-6的化合物(4-((N-(5-氯吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.032g，0.082mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后将盐酸羟胺(0.028g，0.410mmol)，氢氧化钾(0.046g，0.821mmol)和羟胺(50重量％水溶液；0.211mL，1.642mmol)加入到反应溶液中并在相同温度搅拌6小时。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将二氯甲烷和己烷计入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物533(0.011g，34.3％)，为白色固体的形式。
[1556] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，1H，J＝1.5Hz)，7.79-7.76(m，1H)，7.64(d，2H，J＝7.3Hz)，7.29(d，2H，J＝7.8Hz)，7.08(d，1H，J＝8.9Hz)，4.95(s，2H)，3.46-3.45(m，4H)，3.24-3.23(m，4H)；MS(ESI)m/z391.1(M++H)。
[1557] 实施例139：合成化合物543
[1558] (式1-4：4-((4-(2-吗啉代乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1559]
[1560] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.253g，0.534mmol)，4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吗啉(0.213g，1.068mmol)和碳酸钾(0.221g，1.602mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)并将其在60℃搅拌2天。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.139g，48.5％)，为无色液体的形式。
[1561] (化合物543，N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-(2-吗啉代乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1562]
[1563] 将式1-4的化合物(4-((4-(2-吗啉代乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.139g，0.260mmol)和羟胺(50重量％水溶液；0.159ml，2.600mmol)溶解于甲醇(5ml)并加入氢氧化钾(0.073g，1.300mmol)。将其在室温搅拌16小时。浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物543(0.055g，39.5％)，为白色固体的形式。
[1564] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.10(brs，1H)，7.64-7.56(m，4H)，7.34(d，2H，J＝8.0Hz)，7.20(d，2H，J＝8.8Hz)，4.89(s，2H)，3.49-3.47(m，4H)，3.16-3.14(m，4H)，2.31-2.24(m，12H)；MS(ESI)m/z536.2(M++H)。
[1565] 实施例140：合成化合物544
[1566] (式1-4：4-((4-(吡啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1567]
[1568] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.230g，0.484mmol)，1-(吡啶-4-基)哌嗪(0.159g，0.968mmol)和碳酸钾(0.201g，1.451mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)并将其在60℃搅拌2天。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.104g，43.0％)，为无色液体的形式。
[1569] (化合物544，N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-(吡啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1570]
[1571] 将式1-4的化合物(4-((4-(吡啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.104g，0.209mmol)和羟胺(50重量％水溶液；0.128ml，2.086mmol)溶解于甲醇(5ml)并加入氢氧化钾(0.059g，1.043mmol)。将其在室温搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)倒入浓缩物中并搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物544(0.086g，82.7％)，为白色固体的形式。
[1572] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(brs，1H)，8.99(brs，1H)，8.10(d，2H，J＝6.4Hz)，7.63-7.58(m，4H)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，6.72(d，2H，J＝6.4Hz)，
4.93(s，2H)，3.28(s，4H)；MS(ESI)m/z500.2(M++H)。
4.93(s，2H)，3.28(s，4H)；MS(ESI)m/z500.2(M++H)。
[1573] 实施例141：合成化合物545
[1574] (式1-4：4-((4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1575]
[1576] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.213g，0.450mmol)，1-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)乙酮(0.192g，0.900mmol)和碳酸钾(0.187g，1.350mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)并将其在60℃搅拌2天。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.109g，44.1％)，为无色液体的形式。
[1577] (化合物545，N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1578]
[1579] 将式1-4的化合物(4-((4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.109g，0.199mmol)和羟胺(50重量％水溶液；0.122ml，
1.987mmol)溶解于甲醇(5ml)并加入氢氧化钾(0.056g，0.994mmol)。将其在室温搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)倒入浓缩物中并搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物545(0.057g，52.0％)，为白色固体的形式。
1.987mmol)溶解于甲醇(5ml)并加入氢氧化钾(0.056g，0.994mmol)。将其在室温搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)倒入浓缩物中并搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物545(0.057g，52.0％)，为白色固体的形式。
[1580] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(brs，1H)，8.99(brs，1H)，7.64-7.57(m，4H)，7.32-7.30(m，2H)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，4.88(s，2H)，3.48-3.46(m，6H)，3.36-3.35(m，2H)，+
3.17(brs，4H)，3.08(s，2H)，2.26(brs，4H)；MS(ESI)m/z 550.2(M+H)。
3.17(brs，4H)，3.08(s，2H)，2.26(brs，4H)；MS(ESI)m/z 550.2(M+H)。
[1581] 实施例142：合成化合物577
[1582] (式6-2：3-氟-4-((4-三氟甲基)苯基氨基)甲基)苄腈)
[1583]
[1584] 将式6-1的化合物(4-(溴甲基)-3-氟苄腈；1.10g，5.06mmol)溶解于乙腈(60mL)，然后在室温加入4-(三氟甲基)苯胺(0.39mL，4.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.14mL，6.45mmol)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-30％)纯化和浓缩，得到所需的式6-2的化合物(0.11g，28％)，为无色油状物的形式。
[1585] (式6-3：3-氟-4-((4-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸)
[1586]
[1587] 将式6-2的化合物(3-氟-4-((4-三氟甲基)苯基氨基)甲基)苄腈；0.93g，3.17mmol)和氢氧化锂一水合物(1.33g，31.73mmol)溶解于甲醇(30mL)/水(15mL)并在回流下搅拌16小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将2N盐酸水溶液倒入所获得的浓缩物中，并且将沉淀的固体过滤，得到所需的式6-3的化合物(0.36g，
37％)，为浅白色固体的形式。
37％)，为浅白色固体的形式。
[1588] (式6-4：3-氟-4-((4-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1589]
[1590] 将式6-3的化合物(3-氟-4-((4-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸；0.36g，1.17mmol)，甲醇(0.95mL，23.49mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.62mL，3.52mmol)溶解于THF(30mL)，然后在室温加入1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，0.45g，
2.35mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，0.31g，2.35mmol)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化和浓缩，得到所需的式6-4的化合物(0.11g，28％)，为白色固体的形式。
2.35mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，0.31g，2.35mmol)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化和浓缩，得到所需的式6-4的化合物(0.11g，28％)，为白色固体的形式。
[1591] (式6-5：3-氟-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1592]
[1593] 在室温将式6-4的化合物(3-氟-4-((4-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.61g，1.86mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(0.75g，3.72mmol)和碳酸钾(0.77g，5.59mmol)溶解于乙腈(50mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-30％)纯化和浓缩，得到所需的式6-5的化合物(0.62g，67％)，为无色油状物的形式。
[1594] (式6-6：3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[1595]
[1596] 在60℃，将式6-5的化合物(3-氟-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.31g，0.63mmol)，吗啉(0.11mL，1.25mmol)和碳酸钾(0.26g，1.88mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-60％)纯化和浓缩，得到所需的式6-6的化合物(1.58g，98％)，为无色液体的形式。
[1597] (化合物577：N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1598]
[1599] 将式6-6的化合物(3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.35mmol)溶解于MeOH(10mL)，并且在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.21mL，3.49mmol)和氢氧化钾(0.078g，1.40mmol)并在相同温度下搅拌过夜。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物577(0.084g，54％)，为白色固体的形式。
[1600] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.11(brs，1H)，7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52-7.43(m，3H)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，4.92(s，2H)，3.41-3.39(m，4H)，3.16-3.15(m，
4H)。
4H)。
[1601] 实施例143：合成化合物578
[1602] (式6-6：4-((3，3-二氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)3-氟苯甲酸甲酯)
[1603]
[1604] 在60℃，将式6-5的化合物(3-氟-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.31g，0.63mmol)，3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.16g，1.25mmol)和碳酸钾(0.26g，1.88mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；
乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化和浓缩，得到所需的式6-6的化合物(0.19g，68％)，为无色液体的形式。
乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化和浓缩，得到所需的式6-6的化合物(0.19g，68％)，为无色液体的形式。
[1605] (化合物578：3，3-二氟-N-(2-氟-4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺)
[1606]
[1607] 将式6-6的化合物(4-((3，3-二氟-N-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)甲基)3-氟苯甲酸甲酯；0.19g，0.42mmol)溶解于MeOH(10mL)，并在室温加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.26mL，4.27mmol)和氢氧化钾(0.12g，2.14mmol)并在相同温度下搅拌过夜。然后，反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)倒入浓缩物中并搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物578(0.15g，82％)，为白色固体的形式。
[1608] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.10(brs，1H)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.52-7.44(m，4H)，7.42-7.39(m，1H)，4.95(s，2H)，3.94-3.88(m，4H)。
[1609] 实施例144：合成化合物580
[1610] (式1-4：4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1611]
[1612] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.29g，0.62mmol溶解于二甲基甲酰胺。加入1，4-氧杂氮杂环庚烷(0.17g，1.24mmol)和碳酸钾(0.25g，1.86mmol)。将其在60℃反应一天，然后用饱和氯化铵溶液稀释。有机层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠脱水，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.08g，
30％)，为无色液体的形式。
30％)，为无色液体的形式。
[1613] (化合物580，N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酰胺)
[1614]
[1615] 将式1-4的化合物(4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.082g，0.18mmol)溶解于MeOH(10ml)。加入羟胺(50重量％水溶液；0.057ml，0.939mmol)和氢氧化钾(0.10g，1.87mmol)并在室温反应过夜。浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物580(0.03g，40％)，为白色固体的形式。
[1616] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(brs，1H)，9.19(brs，1H)，7.63-7.59(m，4H)，7.39(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，4.88(s，2H)，3.54-3.49(m，4H)，3.40-3.28(m，4H)，1.75-1.66(m，2H)。
[1617] 实施例145：合成化合物651
[1618] (式12-5：4-((4-((4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1619]
[1620] 将式12-2的化合物(4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；0.15g，0.35mmol)，1，6-二氧杂螺[2，5]辛烷(0.12mL，1.06mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.78mmol)与乙醇(10mL)混合并在微波辐照下在110℃加热40分钟，然后将温度降低至室温。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式12-5的化合物(0.11g，58％)，为无色液体的形式。
[1621] (化合物651：4-((4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1622]
[1623] 将式12-5的化合物(4-((4-((4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.11g，0.20mmol)和羟胺(50.0重量％水溶液；0.06mL，1.04mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后在室温加入氢氧化钾(0.11g，2.09mmol)并在相同温度搅拌16小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物651(0.07g，70％)，为白色固体的形式。
[1624] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(brs，1H)，9.02(brs，1H)，7.66(d，2H，J＝7.7Hz)，7.53-7.49(m，1H)，7.39-7.37(m，5H)，4.92(s，2H)，4.15(s，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.16(s，
4H)，2.35(s，4H)，2.18(s，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.35-1.31(m，2H)。
4H)，2.35(s，4H)，2.18(s，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.35-1.31(m，2H)。
[1625] 实施例146：合成化合物683
[1626] (式1-4：4-((4-苄基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1627]
[1628] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.13g，0.27mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入碳酸钾(0.11g，0.83mmol)和1-苄基哌嗪(0.10mL，0.55mmol)。混合物在40℃反应16小时。二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-60％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.07g，53％)，为无色油状物的形式。
[1629] (化合物683：4-苄基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1630]
[1631] 在室温将式1-4的化合物(4-((4-苄基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.07g，0.14mmol)和羟胺(50.0重量％水溶液；0.045mL，0.743mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入氢氧化钾(0.08g，1.48mmol)并在相同温度搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠(50ml)到府浓缩物中并搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物683(0.06g，89％)，为白色固体的形式。
[1632] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(brs，1H)，9.03(brs，1H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.52-7.48(m，1H)，7.39-7.35(m，5H)，7.31-7.17(m，5H)，4.87(s，2H)，3.39(s，2H)，3.17(s，
4H)，2.33(s，4H)。
4H)，2.33(s，4H)。
[1633] 实施例147：合成化合物684
[1634] (式1-4：4-((4-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1635]
[1636] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.13g，0.28mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入碳酸钾(0.11g，0.85mmol)和1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(0.10mL，0.56mmol)。混合物在40℃反应16小时。二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.07g，47％)，为无色油状物的形式。
[1637] (化合物684：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1638]
[1639] 在室温，将式1-4的化合物(4-((4-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.07g，0.13mmol)和羟胺(50.0重量％水溶液；0.04mL，
0.67mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入氢氧化钾(0.07g，1.34mmol)并在相同温度搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠(50ml)到府浓缩物中并搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物684(0.05g，77％)，为白色固体的形式。
0.67mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入氢氧化钾(0.07g，1.34mmol)并在相同温度搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠(50ml)到府浓缩物中并搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物684(0.05g，77％)，为白色固体的形式。
[1640] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.54-7.44(m，3H)，7.39-7.34(m，3H)，7.08(t，1H，J＝8.2Hz)，6.46-6.35(m，3H)，4.92(s，2H)，3.68(s，3H)，3.30(s，4H)，2.97(s，4H)。
[1641] 实施例148：合成化合物716
[1642] (式12-6：4-((4-氟-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1643]
[1644] 将式12-5的化合物(4-((4-((4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.28g，0.52mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，然后在0℃加入DAST(0.08mL，0.58mmol)并在相同温度搅拌3小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-90％)纯化和浓缩，得到所需的式12-6的化合物(0.15g，54％)，为无色液体的形式。
[1645] (化合物716：4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1646]
[1647] 将式12-6的化合物(4-((4-氟-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.15g，0.28mmol)和羟胺(50.0重量％水溶液；
0.08mL，1.44mmol)溶解于MeOH(10mL)，并将氢氧化钾(0.16g，2.88mmol)加入到混合物中并在室温搅拌，并且在相同温度搅拌16小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物716(0.06g，41％)，为白色固体的形式。
0.08mL，1.44mmol)溶解于MeOH(10mL)，并将氢氧化钾(0.16g，2.88mmol)加入到混合物中并在室温搅拌，并且在相同温度搅拌16小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的化合物716(0.06g，41％)，为白色固体的形式。
[1648] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(brs，1H)，9.00(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝7.7Hz)，7.53-7.49(m，1H)，7.39-7.35(m，5H)，4.92(s，2H)，3.64-3.61(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，
3.22-3.16(m，4H)，2.46(s，2H)，2.33-2.29(m，4H)，1.69-1.67(m，4H)。
3.22-3.16(m，4H)，2.46(s，2H)，2.33-2.29(m，4H)，1.69-1.67(m，4H)。
[1649] 实施例149：合成化合物717
[1650] (式1-4：4-((4-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1651]
[1652] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.12g，0.26mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入碳酸钾(0.10g，0.79mmol)和1-苯基哌嗪(0.08mL，0.56mmol)。混合物在40℃反应16小时。二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝5-70％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.07g，57％)，为无色油状物的形式。
[1653] (化合物717：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1654]
[1655] 在室温，将式1-4的化合物(4-((4-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.07g，0.15mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.04mL，0.76mmol)和氢氧化钾(0.08g，1.52mmol)并在相同温度搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠(30ml)到府浓缩物中并搅拌。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物717(0.05g，70％)，为白色固体的形式。
[1656] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.58-7.46(m，3H)，7.39-7.31(m，3H)，7.20-7.16(m，2H)，6.87(d，2H，J＝8.0Hz)，6.80-6.76(m，1H)，4.95(s，2H)，3.32-3.30(m，4H)，2.98-2.95(m，4H)。
[1657] 实施例150：合成化合物718
[1658] (式1-4：4-((4-二苯甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1659]
[1660] 将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.14g，0.29mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入碳酸钾(0.12g，0.88mmol)和1-二苯甲基哌嗪(0.15g，0.59mmol)。混合物在40℃反应16小时。二甲基甲酰胺在减压下除去，将水倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝5-70％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.13g，77％)，为无色油状物的形式。
[1661] (化合物718：4-二苯甲基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1662]
[1663] 在室温，将式1-4的化合物(4-((4-二苯甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.13g，0.22mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入羟胺(50.0重量％水溶液；0.07mL，1.14mmol)和氢氧化钾(0.12g，2.28mmol)并在相同温度搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩。将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物718(0.06g，46％)，为浅黄色固体的形式。
[1664] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.59(m，2H)，7.49-7.43(m，1H)，7.38-7.32(m，7H)，7.27-7.22(m，6H)，7.17-7.13(m，2H)，4.85(s，2H)，4.20(s，1H)，3.19(brs，4H)，2.13(brs，4H)。
[1665] 实施例151：合成化合物765
[1666] (式10-8：4-((4-乙基-N-(3-(羟基甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1667]
[1668] 在室温将式10-3的化合物(4-(((3-(羟基甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.500g，1.15mmol)，1-乙基-哌嗪(0.392g，3.44mmol)和碳酸钾(0.792g，5.73mmol)与N，N-二甲基甲醛(5mL)混合并在相同温度搅拌60小时。然后，将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物，并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式10-8的化合物(0.252g，54％)，为浅黄色液体的形式。
[1669] (式10-9：4-((4-乙基-N-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[1670]
[1671] 在室温，将式10-8的化合物(4-((4-乙基-N-(3-(羟基甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.252g，0.61mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后将二乙氨基三氟化硫(0.089mL，0.67mmol)加入到溶液中并在相同温度搅拌2小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式10-9的化合物(0.210g，83％)，为黄色液体的形式。
[1672] (化合物765：4-乙基-N-(3-(氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1673]
[1674] 在室温，将式10-9的化合物(4-((4-乙基-N-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.210g，0.508mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后将羟胺(50重量％水溶液；3.11mL，50.79mmol)和氢氧化钾(0.285g，5.08mmol)加入到溶液中并在相同温度搅拌3小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，然后有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。所获得的产物在没有任何纯化过程的情况下使用，得到所需的化合物765(0.137g，65.1％)，为白色固体的形式。
[1675] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(brs，1H)，9.10(brs，1H)，7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38-7.29(m，3H)，7.17(s，1H)，7.13-7.08(m，2H)，5.37(d，2H，J＝47.5Hz)，4.88(s，2H)，
3.16(m，4H)，2.23(q，2H，J＝7.1Hz)，2.17(m，4H)，0.93(t，3H，J＝7.1Hz).MS(ESI)m/z 415(M++H)。
3.16(m，4H)，2.23(q，2H，J＝7.1Hz)，2.17(m，4H)，0.93(t，3H，J＝7.1Hz).MS(ESI)m/z 415(M++H)。
[1676] 实施例152：合成化合物766
[1677] (式10-10：4-((3-(羟基甲基)苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)
[1678]
[1679] 在室温将式10-3的化合物(4-(((3-(羟基甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.000g，2.29mmol)，1-Boc-哌嗪(1.280g，6.87mmol)和碳酸钾(1.583g，11.46mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(7mL)混合并在相同温度搅拌60小时。然后，将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物，并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-60％)纯化和浓缩，得到所需的式10-10的化合物(0.263g，24％)，为白色固体的形式。
[1680] (式10-11：4-((3-(氟甲基)苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)
[1681]
[1682] 在室温，将式10-10的化合物(4-((3-(羟基甲基)苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；0.263g，0.54mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后将二乙氨基三氟化硫(0.079mL，0.60mmol)加入到溶液中并在相同温度搅拌2小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-50％)纯化和浓缩，得到所需的式10-11的化合物(0.221g，84％)，为无色液体的形式。
[1683] (式10-12：4-((N-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐)[1684]
[1685] 在室温，将式10-11的化合物(4-((3-(氟甲基)苯基)(4-(甲氧基羰基)苄基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；0.221g，0.46mmol)溶解于1，4-二 烷(5mL)，然后将盐酸(4M 1，4-二 烷溶液；5.689mL，22.76mmol)加入到溶液中并在相同温度搅拌1小时。然后，将溶剂在减压下从反应混合物除去，并且将乙酸乙酯(10mL)和己烷(30mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤，并干燥，得到所需的式10-12的化合物(0.160g，
83％)，为白色固体的形式。
83％)，为白色固体的形式。
[1686] (式10-13：4-((N-(3-(氟甲基)苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1687]
[1688] 将式10-12的化合物(4-((N-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；0.137g，0.33mmol)，2，2-二甲基环氧乙烷(0.289mL，3.25mmol)和碳酸钾(0.224g，1.62mmol)与乙醇(10mL)混合并在微波辐照下在110℃加热20分钟。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将水倒入所获得的浓缩物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。所获得的产物在没有任何纯化过程的情况下使用，得到所需的式10-13的化合物(0.129g，87％)，为浅黄色液体的形式。
[1689] (式10-14：4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1690]
[1691] 在室温，将式10-13的化合物(4-((N-(3-(氟甲基)苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.129g，0.28mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后将二乙基氨基三氟化硫(0.041mL，0.31mmol)加入到溶液中并在相同温度搅拌2小时。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10-40％)纯化和浓缩，得到所需的式10-14的化合物(0.111g，86％)，为无色液体的形式。
[1692] (化合物766：4-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(3-(氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1693]
[1694] 在室温，将式10-14的化合物(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.111g，0.24mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后将羟胺(50重量％水溶液；1.477mL，24.16mmol)和氢氧化钾(0.136g，2.42mmol)加入到溶液中并在相同温度搅拌3小时。然后，浓缩物通过在减压下将溶剂从反应混合物除去而获得。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，然后有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。所获得的产物在没有任何纯化过程的情况下使用，得到所需的化合物766(0.087g，78％)，为白色固体的形式。
[1695] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(brs，1H)，9.04(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37-7.32(m，3H)，7.16(s，1H)，7.12-7.08(m，2H)，5.37(d，2H，J＝47.5Hz)，4.87(s，2H)，3.16(m，4H)，2.36(s，2H，J＝23.0Hz)，2.33(m，4H)，1.29(s，3H)，1.23(s，3H)。MS(ESI)m/z 461(M++H)。
[1696] 实施例153：合成化合物771
[1697] (式1-2：4-(((2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1698]
[1699] 在室温，将式1-1的化合物(2-(三氟甲氧基)苯胺；0.385mL，4.625mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.271g，5.550mmol)和DIPEA(1.228mL，6.937mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-2的化合物(0.806g，53.6％)，为无色液体的形式。
[1700] (式1-3：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1701]
[1702] 在室温，将式1-2的化合物(4-(((2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.806g，2.477mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(0.549g，2.725mmol)和碳酸钾(0.685g，
4.955mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式
1-3的化合物(1.172g，96.5％)，为黄色液体的形式。
4.955mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式
1-3的化合物(1.172g，96.5％)，为黄色液体的形式。
[1703] (式1-4：4-((N-(2-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1704]
[1705] 在40℃，将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.172g，2.390mmol)，吗啉(2.082g，23.899mmol)和碳酸钾(1.652g，11.950mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.948g，90.4％)，为无色液体的形式。
[1706] (化合物771：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1707]
[1708] 在室温，将式1-4的化合物(4-((N-(2-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.948g，2.162mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；1.323mL，21.624mmol)和氢氧化钾(1.213g，21.624mmol)溶解于甲醇(3mL)并在相同温度搅拌3小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-80％)纯化和浓缩，得到所需的化合物771(0.656g，69.0％)，为白色固体的形式。
[1709] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.39～7.32(m，6H)，4.76(s，2H)，3.36～3.35(m，4H)，3.10(m，4H)；MS(ESI)m/z440.1(M++H)。
[1710] 实施例154：合成化合物772
[1711] (式1-2：4-(((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1712]
[1713] 在室温，将式1-1的化合物(4-(三氟甲氧基)苯胺；0.385mL，4.625mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.271g，5.550mmol)和DIPEA(1.228mL，6.937mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-2的化合物(0.645g，42.8％)，为无色液体的形式。
[1714] (式1-3：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1715]
[1716] 在室温，将式1-2的化合物(4-(((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.645g，1.981mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(0.439g，2.180mmol)和碳酸钾(0.548g，
3.963mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式
1-3的化合物(0.633g，65.1％)，为白色固体的形式。
3.963mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式
1-3的化合物(0.633g，65.1％)，为白色固体的形式。
[1717] (式1-4：4-((N-(4-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1718]
[1719] 在40℃，将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.633g，1.291mmol)，吗啉(1.125g，12.909mmol)和碳酸钾(0.892g，6.454mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.555g，98.1％)，为无色液体的形式。
[1720] (化合物772：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1721]
[1722] 在室温，将式1-4的化合物(4-((N-(4-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.555g，1.266mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.774mL，12.660mmol)和氢氧化钾(0.710g，12.660mmol)溶解于甲醇(3mL)并在相同温度搅拌3小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-80％)纯化和浓缩，得到所需的化合物772(0.544g，97.8％)，为白色固体的形式。
[1723] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 10.33(brs，1H)，9.78(brs，1H)，7.65(d，2H，J＝7.8Hz)，7.42(t，1H，J＝8.2Hz)，7.37(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(d，1H，J＝7.6Hz)，7.12(s，
1H)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，4.91(s，2H)，3.43(m，4H)，3.17(m，4H)；MS(ESI)m/z 440.1(M++H)。
1H)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，4.91(s，2H)，3.43(m，4H)，3.17(m，4H)；MS(ESI)m/z 440.1(M++H)。
[1724] 实施例155：合成化合物773
[1725] (式1-2：4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1726]
[1727] 在室温，将式1-1的化合物(3-(三氟甲氧基)苯胺；0.385mL，4.625mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.271g，5.550mmol)和DIPEA(1.228mL，6.937mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-2的化合物(0.607g，40.3％)，为白色固体的形式。
[1728] (式1-3：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1729]
[1730] 在室温，将式1-2的化合物(4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.607g，1.865mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(0.413g，2.051mmol)和碳酸钾(0.515g，
3.730mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式
1-3的化合物(0.649g，71.0％)，为白色固体的形式。
3.730mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式
1-3的化合物(0.649g，71.0％)，为白色固体的形式。
[1731] (式1-4：4-((N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1732]
[1733] 在40℃，将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.649g，1.324mmol)，吗啉(1.154g，13.243mmol)和碳酸钾(0.915g，6.621mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.512g，88.2％)，为无色液体的形式。
[1734] (化合物773：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1735]
[1736] 在室温，将式1-4的化合物(4-((N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.512g，1.168mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.714mL，11.679mmol)和氢氧化钾(0.655g，11.679mmol)溶解于甲醇(3mL)并在相同温度搅拌3小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-80％)纯化和浓缩，得到所需的化合物773(0.417g，81.3％)，为白色固体的形式。
[1737] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 10.35(brs，1H)，8.68(brs，1H)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.31～7.24(m，4H)，4.88(s，2H)，3.42(m，4H)，3.15(m，4H)；
+
MS(ESI)m/z 440.1(M+H)。
+
MS(ESI)m/z 440.1(M+H)。
[1738] 实施例156：合成化合物774
[1739] (式1-2：4-(((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1740]
[1741] 在室温，将式1-1的化合物(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺；0.385mL，4.625mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.271g，5.550mmol)和DIPEA(1.228mL，6.937mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-2的化合物(0.607g，
40.3％)，为白色固体的形式。
40.3％)，为白色固体的形式。
[1742] (式1-3：4-(((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1743]
[1744] 在室温，将式1-2的化合物(4-(((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.607g，1.865mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(0.413g，2.051mmol)和碳酸钾(0.515g，3.730mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式
1-3的化合物(0.649g，71.0％)，为白色固体的形式。
1-3的化合物(0.649g，71.0％)，为白色固体的形式。
[1745] (式1-4：4-((N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1746]
[1747] 在40℃，将式1-3的化合物(4-(((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.649g，1.324mmol)，吗啉(1.154g，13.243mmol)和碳酸钾(0.915g，6.621mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.512g，88.2％)，为无色液体的形式。
[1748] (化合物774：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1749]
[1750] 在室温，将式1-4的化合物(4-((N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.512g，1.168mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.714mL，11.679mmol)和氢氧化钾(0.655g，11.679mmol)溶解于甲醇(3mL)并在相同温度搅拌3小时。
将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝
50-80％)纯化和浓缩，得到所需的化合物774(0.417g，81.3％)，为白色固体的形式。
将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝
50-80％)纯化和浓缩，得到所需的化合物774(0.417g，81.3％)，为白色固体的形式。
[1751] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 10.35(brs，1H)，8.68(brs，1H)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.31～7.24(m，4H)，4.88(s，2H)，3.42(m，4H)，3.15(m，4H)；
MS(ESI)m/z 454.1(M++H)。
MS(ESI)m/z 454.1(M++H)。
[1752] 实施例157：合成化合物776
[1753] (式1-2：4-(((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1754]
[1755] 在室温，将式1-1的化合物(2-氯-5-(三氟甲基)苯胺；0.352mL，2.557mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.703g，3.068mmol)和DIPEA(0.679mL，3.835mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-2的化合物(0.752g，85.6％)，为白色固体的形式。
[1756] (式1-3：4-(((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1757]
[1758] 在室温，将式1-2的化合物(4-(((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.752g，2.188mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(0.485g，2.407mmol)和碳酸钾(0.605g，4.376mmol)溶解于乙腈(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式
1-3的化合物(0.903g，81.1％)，为白色固体的形式。
1-3的化合物(0.903g，81.1％)，为白色固体的形式。
[1759] (式1-4：4-((N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[1760]
[1761] 在40℃，将式1-3的化合物(4-(((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.903g，1.775mmol)，吗啉(1.546g，17.747mmol)和碳酸钾(1.226g，8.873mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.582g，71.8％)，为无色液体的形式。
[1762] (化合物776：N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)
[1763]
[1764] 在室温，将式1-4的化合物(4-((N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.582g，1.274mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.779mL，12.740mmol)和氢氧化钾(0.715g，12.740mmol)溶解于甲醇(3mL)并在相同温度搅拌3小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-80％)纯化和浓缩，得到所需的化合物776(0.521g，89.3％)，为乳白色固体的形式。
[1765] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 10.33(brs，1H)，8.67(brs，1H)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.65(s，1H)，7.64(s，2H)，7.60(d，1H，J＝8.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，4.82(s，
2H)，3.33(m，4H)，3.13～3.12(m，4H)；MS(ESI)m/z 458.0(M++H)。
2H)，3.33(m，4H)，3.13～3.12(m，4H)；MS(ESI)m/z 458.0(M++H)。
[1766] 实施例158：合成化合物778
[1767] (式7-4：4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1768]
[1769] 在室温，将式7-3的化合物(6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.500g，3.084mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.413g，6.169mmol)和DIPEA(1.092mL，6.169mmol)溶解于乙腈(10mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式7-4的化合物(0.588g，61.4％)，为白色固体的形式。
[1770] (式7-5：4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1771]
[1772] 在室温，将式7-4的化合物(4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.588g，1.895mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(0.420g，2.085mmol)和碳酸钾(0.524g，3.790mmol)溶解于乙腈(10mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式7-5的化合物(0.295g，32.7％)，为黄色液体的形式。
[1773] (式7-6：4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[1774]
[1775] 在室温，将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.295g，0.621mmol)，吗啉(0.541mL，6.206mmol)和碳酸钾(0.429g，3.103mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌1小时。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.112g，42.6％)，为无色液体的形式。
[1776] (化合物778：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺)
[1777]
[1778] 在室温，将式7-6的化合物(4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.112g，0.265mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.162mL，2.645mmol)和氢氧化钾(0.148g，2.645mmol)溶解于甲醇(5mL)并在相同温度搅拌1小时。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50-80％)纯化和浓缩，得到所需的化合物778(0.072g，64.1％)，为白色固体的形式。
[1779] 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 7.88(t，1H，J＝7.9Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.53(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(d，1H，J＝7.4Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，5.11(s，2H)，3.55(t，4H，J＝
4.7Hz)，3.36(t，4H，J＝4.6Hz)；MS(ESI)m/z 425.1(M++H)。
4.7Hz)，3.36(t，4H，J＝4.6Hz)；MS(ESI)m/z 425.1(M++H)。
[1780] 实施例159：合成化合物791
[1781] (式1-2：4-(((2，3-二氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1782]
[1783] 在室温，将式1-1的化合物(2，3-二氟苯胺(0.300g，2.324mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.639g，2.788mmol)和DIPEA(0.809mL，4.647mmol)溶解于乙腈(3mL)并在相同温度搅拌17小时。将水倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝10％)纯化和浓缩，得到所需的式1-2的化合物(0.284g，44.1％)，为白色固体的形式。
[1784] (式1-3：4-(((2，3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯)[1785]
[1786] 在室温，将式1-2的化合物(4-(((2，3-二氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.275g，0.992mmol)，氯甲酸4-硝基苯酯(0.240g，1.190mmol)和碳酸钾(0.274g，1.948mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)并在相同温度搅拌20小时。将水倒入反应混合物中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-3的化合物(0.177g，40.3％)，为无色油状物的形式。
[1787] (式1-4：4-((N-(2，3-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1788]
[1789] 在50℃，将式1-3的化合物(4-(((2，3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.170g，0.384mmol)，吗啉(0.338ml，3.843mmol)和碳酸钾(0.265g，1.921mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)并在相同温度搅拌18小时。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.113g，75.3％)，为无色液体的形式。
[1790] (化合物791：N-(2，3-二氟苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)吗啉-4-甲酰胺)[1791]
[1792] 将式1-4的化合物(4-((N-(2，3-二氟苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.105g，0.269mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.329mL，5.379mmol)和氢氧化钾(0.151g，
2.690mmol)混合并在室温搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物791(0.074g，70.3％)，为浅褐色固体的形式。
2.690mmol)混合并在室温搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应溶液中，并且将有机层用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩，得到所需的化合物791(0.074g，70.3％)，为浅褐色固体的形式。
[1793] MS(ESI)m/z 392.13(M++H)。
[1794] 实施例160：合成化合物797
[1795] (式12-7：4-(((3S，5R)-3，5-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1796]
[1797] 在40℃，将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；1.263g，2.662mmol)，(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(1.520g，13.309mmol)和碳酸钾(0.736g，5.323mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20-50％)纯化和浓缩，得到所需的式12-7的化合物(0.726g，60.7％)，为黄色液体的形式。
[1798] (式12-8：4-(((3S，5R)-4-乙基-3，5-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1799]
[1800] 将式12-7的化合物(4-(((3S，5R)-3，5-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.445mmol)，碘乙烷(0.107mL，1.335mmol)和碳酸钾(0.184g，1.335mmol)与乙腈(10mL)混合并在微波辐照下在120℃加热20分钟。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝30-80％)纯化和浓缩，得到所需的式12-8的化合物(0.109g，51.3％)，为无色液体的形式。
[1801] (化合物797：(3S，5R)-4-乙基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-3，5-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1802]
[1803] 在室温，将式12-8的化合物(4-(((3S，5R)-4-乙基-3，5-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.109g，0.228mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.140mL，2.283mmol)和氢氧化钾(0.128g，2.283mmol)溶解于甲醇(2mL)并在相同温度搅拌
1小时。然后，将溶剂在减压下从反应混合物除去，并且将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤，用二乙醚洗涤，并干燥，得到所需的化合物
797(0.071g，65.0％)，为白色固体的形式。
1小时。然后，将溶剂在减压下从反应混合物除去，并且将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤，用二乙醚洗涤，并干燥，得到所需的化合物
797(0.071g，65.0％)，为白色固体的形式。
[1804] 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.55(t，1H，J＝8.2Hz)，7.45～7.42(m，5H)，4.98(s，2H)，3.65(d，2H，J＝11.6Hz)，2.89(q，2H，J＝7.1Hz)，2.52～2.42(m，
4H)，0.96(d，6H，J＝5.8Hz)，0.97(s，3H)，0.95(s，3H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z +
479.1(M+H)。
4H)，0.96(d，6H，J＝5.8Hz)，0.97(s，3H)，0.95(s，3H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z +
479.1(M+H)。
[1805] 实施例161：合成化合物800
[1806] (式1-4：4-((2，6-二甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1807]
[1808] 在40℃，将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.408mmol)，2，6-二甲基吗啉(0.235g，2.039mmol)和碳酸钾(0.169g，1.224mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.166g，87.3％)，为黄色液体的形式。
[1809] (化合物800：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1810]
[1811] 在室温，将式1-4的化合物(4-((2，6-二甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.166g，0.356mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.218mL，3.559mmol)和氢氧化钾(0.200g，3.559mmol)溶解于甲醇(2mL)并在相同温度搅拌3小时.然后，将溶剂在减压下从反应混合物除去，并且将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤，并干燥，得到所需的化合物800(0.098g，
59.0％)，为浅乳白色固体的形式。
59.0％)，为浅乳白色固体的形式。
[1812] 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43(t，1H，J＝8.1Hz)，7.16(ddd，1H，J＝8.2，2.0，0.8Hz)，7.06(d，1H，J＝0.9Hz)，7.04(d，1H，J＝
1.0Hz)，4.96(s，2H)，3.66(d，2H，J＝12.4Hz)，3.44～3.40(m，2H)，2.38(dd，2H，J＝13.2，
10.6Hz)，1.04(s，3H)，1.02(s，3H)；MS(ESI)m/z 468.1(M++H)。
1.0Hz)，4.96(s，2H)，3.66(d，2H，J＝12.4Hz)，3.44～3.40(m，2H)，2.38(dd，2H，J＝13.2，
10.6Hz)，1.04(s，3H)，1.02(s，3H)；MS(ESI)m/z 468.1(M++H)。
[1813] 实施例162：合成化合物801
[1814] (式1-4：4-((2，6-二甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1815]
[1816] 在室温，将式1-3的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.300g，0.612mmol)，2，6-二甲基吗啉(0.352g，3.059mmol)和碳酸钾(0.254g，1.835mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在相同温度搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式1-4的化合物(0.116g，40.7％)，为黄色液体的形式。
[1817] (化合物801：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺)
[1818]
[1819] 在室温，将式1-4的化合物(4-((2，6-二甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.116g，0.249mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.152mL，2.487mmol)和氢氧化钾(0.140g，2.487mmol)溶解于甲醇(2mL)并在相同温度搅拌3小时。然后，将水倒入反应混合物中并且有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5-70％)纯化并用SPE筒浓缩，得到所需的化合物801的化合物(0.020g，
17.5％)，为白色固体的形式。
17.5％)，为白色固体的形式。
[1820] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40～7.32(m，6H)，4.73(s，2H)，3.52(s，2H)，3.25～3.18(m，2H)，2.25(dd，2H，J＝13.0，10.7Hz)，0.92(s，3H)，0.91(s，
3H)；MS(ESI)m/z 468.1(M++H)。
3H)；MS(ESI)m/z 468.1(M++H)。
[1821] 实施例163：合成化合物802
[1822] (式12-8：4-(((3S，5R)-4-苄基-3，5-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1823]
[1824] 将式12-7的化合物(4-(((3S，5R)-3，5-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.445mmol)，(溴甲基)苯(2.324g，1.335mmol)和碳酸钾(0.184g，1.335mmol)与乙腈(3mL)混合并在微波辐照下在120℃加热40分钟。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式12-8的化合物(0.113g，47.1％)，为无色液体的形式。
[1825] (化合物802：(3S，5R)-4-苄基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-3，5-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1826]
[1827] 在室温，将式12-8的化合物(4-(((3S，5R)-4-苄基-3，5-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.113g，0.209mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.128mL，2.094mmol)和氢氧化钾(0.118g，2.094mmol)溶解于甲醇(2mL)并在相同温度搅拌
3小时。然后，将溶剂在减压下从反应混合物除去，并且将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤，并干燥，得到所需的化合物802(0.010g，8.8％)，为乳白色固体的形式。
3小时。然后，将溶剂在减压下从反应混合物除去，并且将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤，并干燥，得到所需的化合物802(0.010g，8.8％)，为乳白色固体的形式。
[1828] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 7.63(d，2H，J＝8.3Hz)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz)，7.39～7.38(m，3H)，7.31～7.25(m，6H)，7.18～7.15(m，1H)，4.88(s，2H)，3.65(s，2H)，3.57(s，
2H)，3.52(s，2H)，2.38～2.29(m，2H)，0.81(s，3H)，0.79(s，3H)；MS(ESI)m/z 541.1(M++H)。
2H)，3.52(s，2H)，2.38～2.29(m，2H)，0.81(s，3H)，0.79(s，3H)；MS(ESI)m/z 541.1(M++H)。
[1829] 实施例164：合成化合物803
[1830] (式12-8：4-(((3S，5R)-3，5-二甲基-4-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1831]
[1832] 将式12-7的化合物(4-(((3S，5R)-3，5-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.200g，0.445mmol)，2，2，3，3，3-五氟丙基三氟甲磺酸酯(0.221ml，1.335mmol)和碳酸钾(0.184g，1.335mmol)与乙腈(3mL)混合并在微波辐照下在120℃加热30分钟。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝20％)纯化和浓缩，得到所需的式12-8的化合物(0.042g，16.2％)，为无色液体的形式。
[1833] (化合物803：(3S，5R)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-3，5-二甲基-4-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1834]
[1835] 在室温，将式12-8的化合物(4-(((3S，5R)-3，5-二甲基-4-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.042g，0.072mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.044mL，0.722mmol)和氢氧化钾(0.041g，0.722mmol)溶解于甲醇(2mL)并在相同温度搅拌1小时。然后，将溶剂在减压下从反应混合物除去，并且将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤，并干燥，得到所需的化合物803(0.016g，38.0％)，为白色固体的形式。
[1836] 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 7.69(d，2H，J＝8.3Hz)，7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43～7.38(m，5H)，4.96(s，2H)，3.59(d，2H，J＝12.5Hz)，2.63～2.53(m，4H)，1.36～1.31(m，2H)，
0.97(s，3H)，0.96(s，3H)；MS(ESI)m/z583.2(M++H)。
0.97(s，3H)，0.96(s，3H)；MS(ESI)m/z583.2(M++H)。
[1837] 实施例165：合成化合物826
[1838] (式7-6：4-((4-乙基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1839]
[1840] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.500g，1.052mmol)，1-乙基哌嗪(0.240g，2.104mmol)和碳酸钾(0.291g，2.104mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合并在微波辐照下在150℃加热30分钟。
然后，将温度降低至室温，并且反应完成。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.276g，58.2％)，为黄色液体的形式。
然后，将温度降低至室温，并且反应完成。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.276g，58.2％)，为黄色液体的形式。
[1841] (化合物826：4-乙基-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺)
[1842]
[1843] 在室温，将式7-6的化合物(4-((4-乙基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.276g，0.613mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.375mL，6.127mmol)和氢氧化钾(0.344g，6.127mmol)溶解于甲醇(1mL)并在相同温度搅拌1小时。将溶剂从反应混合物除去，并且将碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物826(0.089g，32.2％)，为黄色固体的形式。
[1844] 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 7.88(t，1H，J＝7.9Hz)，7.71(d，2H，J＝8.3Hz)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz)，5.10(s，2H)，3.40(t，4H，J＝
4.9Hz)，2.40(q，2H，J＝7.3Hz)，2.35(t，4H，J＝5.0Hz)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z
452.1(M++H)。
4.9Hz)，2.40(q，2H，J＝7.3Hz)，2.35(t，4H，J＝5.0Hz)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z
452.1(M++H)。
[1845] 实施例166：合成化合物827
[1846] (式7-6：4-((2，6-二甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1847]
[1848] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.100g，0.210mmol)，2，6-二甲基吗啉(0.048g，0.421mmol)和碳酸钾(0.058g，0.421mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合并在微波辐照下在150℃加热30分钟。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.076g，79.7％)，为黄色液体的形式。
[1849] (化合物827：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-2，6-二甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺)
[1850]
[1851] 在室温，将式7-6的化合物(4-((2，6-二甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.076g，0.168mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.103mL，
1.684mmol)和氢氧化钾(0.094g，1.684mmol)溶解于甲醇(1mL)并在相同温度搅拌1小时。将溶剂从反应混合物除去，并且将碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物827(0.042g，55.5％)，为白色固体的形式。
1.684mmol)和氢氧化钾(0.094g，1.684mmol)溶解于甲醇(1mL)并在相同温度搅拌1小时。将溶剂从反应混合物除去，并且将碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到所需的化合物827(0.042g，55.5％)，为白色固体的形式。
[1852] 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 7.88(t，1H，J＝7.7Hz)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(d，1H，J＝7.4Hz)，7.21(d，1H，J＝8.5Hz)，5.12(s，2H)，3.71(d，2H，J＝
12.5Hz)，3.45～3.38(m，2H)，2.53(dd，2H，J＝10.7，13.1Hz)，1.07(s，3H)，1.05(s，3H)；MS(ESI)m/z 453.1(M++H)
12.5Hz)，3.45～3.38(m，2H)，2.53(dd，2H，J＝10.7，13.1Hz)，1.07(s，3H)，1.05(s，3H)；MS(ESI)m/z 453.1(M++H)
[1853] 实施例167：合成化合物828
[1854] (式7-6：4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)[1855]
[1856] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.100g，0.210mmol)，哌啶(0.036g，0.421mmol)和碳酸钾(0.058g，0.421mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合并在微波辐照下在150℃加热30分钟。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。
浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.063g，71.1％)，为黄色液体的形式。
浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.063g，71.1％)，为黄色液体的形式。
[1857] (化合物828：N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺)
[1858]
[1859] 在室温，将式7-6的化合物(4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.063g，0.149mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.091mL，1.495mmol)和氢氧化钾(0.084g，1.495mmol)溶解于甲醇(1mL)并在相同温度搅拌1小时。将溶剂从反应混合物除去，并且将碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤并干燥，得到所需的化合物828(0.017g，26.6％)，为白色固体的形式。
[1860] 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 7.86(t，1H，J＝8.0Hz)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，1H，J＝7.4Hz)，7.16(d，1H，J＝8.6Hz)，5.11(s，2H)，3.50～3.39(m，
4H)，1.65～1.53(m，6H)；MS(ESI)m/z 423.1(M++H)。
4H)，1.65～1.53(m，6H)；MS(ESI)m/z 423.1(M++H)。
[1861] 实施例168：合成化合物829
[1862] (式7-6：(S)-4-((3-氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯)
[1863]
[1864] 将式7-5的化合物(4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯；0.100g，0.210mmol)，(S)-3-氟吡咯烷(0.037g，0.421mmol)和碳酸钾(0.058g，0.421mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合并在微波辐照下在150℃加热30分钟。然后，将温度降低至室温，并且反应完成。然后，将水倒入反应混合物中，并且有机层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁脱水，过滤，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化和浓缩，得到所需的式7-6的化合物(0.077g，85.4％)，为黄色液体的形式。
[1865] (化合物829：(S)-3-氟-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺)
[1866]
[1867] 在室温，将式7-6的化合物((S)-4-((3-氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯；0.100g，0.235mmol)，羟胺(50.0重量％水溶液；0.144mL，
2.351mmol)和氢氧化钾(0.132g，2.351mmol)溶解于甲醇(1mL)并在相同温度搅拌1小时。将溶剂从反应混合物除去，并且将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤并干燥，得到所需的化合物829(0.051g，51.1％)，为白色固体的形式。
2.351mmol)和氢氧化钾(0.132g，2.351mmol)溶解于甲醇(1mL)并在相同温度搅拌1小时。将溶剂从反应混合物除去，并且将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到浓缩物中并搅拌。然后，将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤并干燥，得到所需的化合物829(0.051g，51.1％)，为白色固体的形式。
[1868] 1H NMR(400MHz，CD3OD)d 7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89(t，1H，J＝7.7Hz)，7.68(d，1H，J＝8.3Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝7.4Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，5.14(s，2H)，3.56～3.38(m，5H)，2.21～1.92(m，2H)；MS(ESI)m/z 427.1(M++H)。
[1869] 化合物的结构式示于表1至表13。
[1870] [表1]
[1871]
[1872] [表2]
[1873]
[1874] [表3]
[1875]
[1876] [表4]
[1877]
[1878] [表5]
[1879]
[1880] [表6]
[1881]
[1882] [表7]
[1883]
[1884] [表8]
[1885]
[1886] [表9]
[1887]
[1888] [表10]
[1889]
[1890] [表11]
[1891]
[1892] [表12]
[1893]
[1894] [表13]
[1895]
[1896] 用于测量和分析本发明化合物的活性的方案
[1897] 实施例170：HDAC活性的抑制的确定(在体外)
[1898] 选择性HDAC6抑制剂对于HDAC1抑制的选择性是关键性的，其引起副作用，并且因此确定HDAC1/6酶的选择性和细胞选择性(HDAC1：组蛋白乙酰化/HDAC6：微管蛋白乙酰化)。
[1899] 1.测试HDAC活性(HDAC1和HDAC6)
[1900] 测试材料的HDAC抑制活性利用HDAC1荧光药物检测试剂盒(Enzolifesciences：BML-AK511)和HDAC6人重组体(Calbiochem：382180)进行测量。在HDAC1测定中，样品用100、
1000和10000nM的浓度处理，并且在HDAC6测定中，样品用0.1、1、10、100和1000nM的浓度处理。在样品处理后，将样品在37℃反应60分钟，用显影剂处理，然后在37℃反应30分钟。然后，利用FlexStatin 3(Molecular device)测量荧光强度(Ex 390，Em 460)。
1000和10000nM的浓度处理，并且在HDAC6测定中，样品用0.1、1、10、100和1000nM的浓度处理。在样品处理后，将样品在37℃反应60分钟，用显影剂处理，然后在37℃反应30分钟。然后，利用FlexStatin 3(Molecular device)测量荧光强度(Ex 390，Em 460)。
[1901] 结果示于表14。
[1902] 如表14所示，本发明的新型脲衍生物表现出优异的HDAC1/6酶选择性。
[1903] [表14]HDAC抑制活性(HDAC1，6)
[1904]化合物 HDAC6(uM) HDAC1(uM) 化合物 HDAC6(uM) HDAC1(uM)
252 0.006 0.151 376 0.004 ND
254 0.002 0.173 377 0.005 ND
256 0.001 0.148 379 0.004 ND
260 0.007 0.551 385 0.005 0.976
261 0.002 0.072 386 0.006 4.04
262 0.001 0.164 389 0.037 7.83
263 0.002 0.075 390 0.020 6.22
279 0.001 0.292 391 0.003 2.12
280 0.005 1.26 392 0.005 2.87
281 0.027 3.91 393 0.005 1.11
309 0.003 ND 394 0.011 2.59
311 0.013 22.9 395 0.005 0.489
312 0.007 22.7 396 0.005 0.257
313 0.007 35.9 397 0.014 1.0
352 0.007 4.62 398 0.032 4.45
353 0.010 4.53 399 0.007 0.302
354 0.009 3.91 400 0.008 0.770
355 0.005 2.34 401 0.008 1.79
356 0.004 3.82 402 0.003 0.170
357 0.003 3.28 403 0.001 0.453
358 0.009 4.17 404 0.016 3.50
252 0.006 0.151 376 0.004 ND
254 0.002 0.173 377 0.005 ND
256 0.001 0.148 379 0.004 ND
260 0.007 0.551 385 0.005 0.976
261 0.002 0.072 386 0.006 4.04
262 0.001 0.164 389 0.037 7.83
263 0.002 0.075 390 0.020 6.22
279 0.001 0.292 391 0.003 2.12
280 0.005 1.26 392 0.005 2.87
281 0.027 3.91 393 0.005 1.11
309 0.003 ND 394 0.011 2.59
311 0.013 22.9 395 0.005 0.489
312 0.007 22.7 396 0.005 0.257
313 0.007 35.9 397 0.014 1.0
352 0.007 4.62 398 0.032 4.45
353 0.010 4.53 399 0.007 0.302
354 0.009 3.91 400 0.008 0.770
355 0.005 2.34 401 0.008 1.79
356 0.004 3.82 402 0.003 0.170
357 0.003 3.28 403 0.001 0.453
358 0.009 4.17 404 0.016 3.50
[1905]370 0.001 0.710 405 0.003 1.45
371 0.020 1.33 413 0.0004 0.860
372 0.001 0.212 414 0.001 1.17
371 0.020 1.33 413 0.0004 0.860
372 0.001 0.212 414 0.001 1.17
[1906]化合物 HDAC6(uM) HDAC1(uM) 化合物 HDAC6(uM) HDAC1(uM)
415 0.005 1.22 465 0.009 2.28
416 0.002 0.930 466 0.003 0.408
418 0.002 0.190 467 0.001 0.240
419 0.005 0.460 468 0.010 12.3
420 0.004 0.310 469 0.012 5.34
438 0.004 1.74 470 0.001 0.635
439 0.002 0.632 471 0.014 1.15
440 0.002 0.988 478 0.009 0.190
441 0.002 0.447 479 0.007 0.280
450 0.005 6.40 480 0.018 1.07
451 0.005 4.81 481 0.015 2.08
453 0.003 0.604 482 0.001 0.680
454 0.005 1.32 483 0.007 0.840
455 0.006 1.98 484 0.002 0.680
456 0.003 1.27 485 0.008 0.860
457 0.005 3.36 486 0.006 1.45
458 0.001 0.474 487 0.007 0.178
459 0.014 7.35 488 0.0005 1.17
415 0.005 1.22 465 0.009 2.28
416 0.002 0.930 466 0.003 0.408
418 0.002 0.190 467 0.001 0.240
419 0.005 0.460 468 0.010 12.3
420 0.004 0.310 469 0.012 5.34
438 0.004 1.74 470 0.001 0.635
439 0.002 0.632 471 0.014 1.15
440 0.002 0.988 478 0.009 0.190
441 0.002 0.447 479 0.007 0.280
450 0.005 6.40 480 0.018 1.07
451 0.005 4.81 481 0.015 2.08
453 0.003 0.604 482 0.001 0.680
454 0.005 1.32 483 0.007 0.840
455 0.006 1.98 484 0.002 0.680
456 0.003 1.27 485 0.008 0.860
457 0.005 3.36 486 0.006 1.45
458 0.001 0.474 487 0.007 0.178
459 0.014 7.35 488 0.0005 1.17
[1907]460 0.003 2.37 489 0.0005 1.22
461 0.001 2.72 490 0.019 0.703
462 0.014 1.93 491 0.009 3.22
463 0.003 0.284 492 0.002 1.26
464 0.010 1.17 493 0.011 0.883
461 0.001 2.72 490 0.019 0.703
462 0.014 1.93 491 0.009 3.22
463 0.003 0.284 492 0.002 1.26
464 0.010 1.17 493 0.011 0.883
[1908]化合物 HDAC6(uM) HDAC1(uM) 化合物 HDAC6(uM) HDAC1(uM)
494 0.001 0.692 580 0.021 0.667
495 0.011 3.33 651 0.0046 0.765
496 0.001 1.12 683 0.0014 0.545
497 0.002 0.936 684 0.019 4.981
498 0.027 4.71 716 0.0064 0.727
499 0.005 3.63 717 0.024 2.372
500 0.003 1.00 718 0.405 8.541
511 0.012 0.636 765 0.0018 0.433
512 0.014 1.45 766 0.003 0.838
513 0.015 0.654 771 0.0645 ＞10
514 0.015 1.24 772 0.0025 0.349
517 0.028 0.427 773 0.0028 0.312
518 0.014 0.495 774 0.119 12.294
520 0.036 1.172 776 0.0315 1.983
521 0.010 0.261 778 0.011 6.435
522 0.011 0.177 791 0.0011 0.585
494 0.001 0.692 580 0.021 0.667
495 0.011 3.33 651 0.0046 0.765
496 0.001 1.12 683 0.0014 0.545
497 0.002 0.936 684 0.019 4.981
498 0.027 4.71 716 0.0064 0.727
499 0.005 3.63 717 0.024 2.372
500 0.003 1.00 718 0.405 8.541
511 0.012 0.636 765 0.0018 0.433
512 0.014 1.45 766 0.003 0.838
513 0.015 0.654 771 0.0645 ＞10
514 0.015 1.24 772 0.0025 0.349
517 0.028 0.427 773 0.0028 0.312
518 0.014 0.495 774 0.119 12.294
520 0.036 1.172 776 0.0315 1.983
521 0.010 0.261 778 0.011 6.435
522 0.011 0.177 791 0.0011 0.585
[1909]529 0.002 0.574 797 0.002 1.601
530 0.0014 0.161 800 0.078 0.633
531 0.0051 1.820 801 0.0597 14.925
532 0.0019 0.577 802 0.0094 1.596
533 0.0045 1.888 803 0.213 5.323
543 0.009 0.447 826 0.0118 1.853
544 0.021 0.503 827 0.0247 1.743
545 0.017 0.545 828 0.0367 4.142
577 0.0012 1.004 829 0.0082 1.603
578 0.0093 1.254
530 0.0014 0.161 800 0.078 0.633
531 0.0051 1.820 801 0.0597 14.925
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577 0.0012 1.004 829 0.0082 1.603
578 0.0093 1.254
[1910] 确认了化合物255和374对于所有HDAC的抑制活性(通过Reaction Biology Corp.)。结果示于表15：
[1911] [表15]化合物255和374的HDAC抑制活性
[1912]
[1913] 如表15所示，发现化合物255对于HDAC6：0.001uM和HDAC1：0.16uM具有160倍的选择性，并且化合物374对于HDAC6：0.005uM和HDAC1：2.12uM具有424倍的选择性。
[1914] 2.细胞中的微管蛋白、组蛋白H3和组蛋白H4的乙酰化的确定
[1915] 为了确定对于细胞中的HDAC6的选择性，通过蛋白质印迹测量依赖于化合物浓度的微管蛋白、组蛋白H3和组蛋白H4的乙酰化水平。
[1916] 将RPMI8226(1.0x106个细胞/孔)细胞接种于六孔板并用处于每个浓度的药物(化合物255和374)处理。在24小时后，蛋白质用RIPA缓冲液提取并且通过Bradford法定量。将25μg蛋白质溶解于样品缓冲液，在4-12％梯度凝胶上电泳，然后转移至硝基纤维素膜达50分钟。接着，转移的蛋白质用5％脱脂乳封闭1小时。将抗-乙酰基H3(1∶2,000)、抗-乙酰基H4(1∶5,000)、抗-乙酰基微管蛋白(1∶5,000)和抗-β-肌动蛋白抗体(1∶10,000)加入到5％脱脂乳中，并且将所述膜浸入脱脂乳中，在4℃反应16小时，然后用1X TBS-T洗涤三次，每次10分钟。然后，将IgG-HRP抗体(1∶5,000)加入到5％脱脂乳中，接着将所述膜浸入脱脂乳中，在室温反应40分钟，然后用1X TBS-T洗涤三次，每次10分钟。然后，使用ECL溶液，用LAS 3000确定乙酰化水平。
[1917] 结果示于图1和2。
[1918] 如图1和2所示，发现化合物255(图1)和化合物374(图2)在低浓度都具有优异的活性，因为微管蛋白乙酰化(HDAC6)在约10nM的低浓度下表达。相反，发现化合物255和化合物374在低浓度具有很小或没有活性，因为组蛋白乙酰化(HDAC1)在1uM的化合物255和10uM的化合物374的浓度下表达。因此，从微管蛋白和组蛋白的表达浓度的差异中发现，本发明的新型脲化合物具有优异的细胞选择性。
[1919] 实施例170：化合物254、255和374在胶原诱发的关节炎模型中的效力
[1920] 确定了本发明的新型脲衍生物对于胶原诱发的关节炎模型中的关节炎的治疗的效力。
[1921] 通过以1∶1的比率混合牛胶原蛋白II型(Chondrex)和完全弗氏佐剂(complete Freund′s adjuvant)(Chondrex)直至使用1ml移液管测量粘度而制备乳液。将各个100ul的乳液皮内地注射入DBA/1J小鼠的尾部用于首次免疫。在21天后，通过与上述相同的方法以1∶1的比率混合牛胶原蛋白II型和不完全弗氏佐剂(Chondrex)制备乳液。将各个100ul的乳液皮内地注射入DBA/1J小鼠尾巴的上部用于第二次增强免疫。在第二次增强免疫后，根据体重将小鼠分组，对每个组施用试验药物，并且通过测量临床评分和体重来测量试验药物的效果。临床评分分配为0至4，并且总临床评分通过评价每只小鼠的脚和对评分求和而确定(正常：0，最严重水肿：16)。即，在关节炎模型中的效力利用关节水肿的严重度来评价，并且将较高的评分分配给较严重的水肿。
[1922] 以上实验结果示于图3和4中。
[1923] 如图3所示，赋形剂组的临床评分为11.6，而用以每天两次的30mg/kg的量的化合物254治疗的组的临床评分为6.4，由此可以看出，关节炎症状改善了超过40％。此外，用以每天两次的10和30mg/kg的量的化合物255治疗的组的临床评分为5.2和6.5，由此可看出，关节炎症状改善了超过50％。此外，如图4所示，赋形剂(v)组的临床评分为6.7，而用以不同浓度的化合物374治疗的组的临床评分为2.8和2.5，由此可以看出，关节炎症状改善了超过60％。即，在没有用药物治疗的赋形剂组中观察到严重的水肿，而在用本发明的新型脲化合物治疗的组中水肿显著减少，由此可以看出，关节炎症状被显著减少。
[1924] 实施例171：化合物255、374和461在佐剂诱发的关节炎模型中的效力
[1925] 确定了本发明的新型脲衍生物在佐剂诱发的关节炎模型中对于关节炎的治疗的效力。
[1926] 将含有10mg/mL热杀死结核分枝杆菌毒素(Heat killed mycobacteria toxin)的完全弗氏佐剂(Chondrex)充分混合，然后取100uL并皮内地注射入Lewis大鼠尾巴的上部以诱发关节炎。在10天后，测量大鼠的踝围的长度，然后将大鼠分组并用于实验。将每种化合物每天两次地进行腹膜内注射。在施用化合物后，每周两次地测量临床评分、踝围的长度和重量。基于Woods等的论点(J.Immunology，1214-1222，2001)，将临床评分分配为0至4，并且通过评价每只大鼠的脚并对评分求和而确定总临床评分(正常：0，最严重水肿：16)。在测量脚的上下面(a)和脚的侧面(b)之后，基于2X3.14(√(a2+b2/2))的公式计算踝围的长度。最终值通过对每只脚的计算值求平均值而确定。
[1927] 结果示于图5。在图5中，(A)显示化合物255的实验结果，(B)显示化合物374的实验结果，并且(C)显示化合物461的实验结果。在图5的(A)中，赋形剂组的临床评分为4.9，而用以每天两次的3、10和30mg/kg的量的化合物255治疗的实验组的临床评分为3.0、2.6和0.7，由此可以看出，关节炎症状改善了40至90％。在图5的(B)中，赋形剂组的临床评分为8.1，而用以每天两次的3、10和30mg/kg的量的化合物374治疗的实验组的临床评分为2.5、0.8和1.3，由此可以看出，关节炎症状改善了70至90％。在每个实验中，化合物255和374与对照化合物托法替尼(Tofacitinib)的比较表明，它们具有同等效力。在图5的(C)中，赋形剂组的临床评分为4.2，而用以每天两次的25和50mg/kg的量的化合物461治疗的实验组的临床评分为1.9和1.3，由此可以看出，关节炎症状改善了超过50至70％，这比用作对照组的MTX更高。
[1928] 实施例172：化合物254和255在结肠炎模型中的效力
[1929] 确定了本发明的新型脲衍生物在结肠炎模型中对结肠炎的治疗的效力。
[1930] 将3.0％葡聚糖硫酸酯钠(DSS：MP biomedicals)溶解于去离子水并供应给9-周龄C57BL/6J小鼠达5至7天，然后向小鼠正常供应水以在动物模型中诱发结肠炎。基于实验动物的体重，将实验动物分类为溶剂对照组和用作为测试材料的化合物254和化合物255治疗的各个组。在自供应DSS起8天后，将实验材料以每天两次地进行腹膜内注射。通过确定由于疾病所致失去的重量恢复至正常水平的程度进行结肠炎模型中的效力的评价，并且结果示于图6。
[1931] 如图6所示，疾病诱发的模型的重量损失为17.5至18g，然后通过施用化合物254恢复至18.5至19.0g和通过施用化合物255恢复至19至19.5g，表明效力优异。作为结果，确认了所述新型脲衍生物对结肠炎的治疗的效力。
[1932] 实施例173：在多发性骨髓瘤中的抗癌活性
[1933] 本发明的新型脲衍生物对于多发性骨髓瘤的治疗的效力通过蛋白质印迹、MTT测定和组合指数进行确定。
[1934] 1.微管蛋白、组蛋白H3和组蛋白H4的乙酰化的确定
[1935] 在来源于骨髓瘤的RPMI8226细胞(1.0x106个细胞/孔)上的微管蛋白、组蛋白H3和组蛋白H4的乙酰化以与实施例1中的细胞确定的相同方式进行确定。
[1936] 结果示于图1和2。
[1937] 如图1和2所示，发现化合物255和374以优异的细胞选择性对多发性骨髓瘤的治疗具有效力。
[1938] 2.细胞存活力的确定
[1939] 将RPMI 8226细胞以180μl/孔以3x105个细胞/ml接种于96-孔U-底板，并向该板加入20μl的试验材料。将细胞在37℃加湿的5％CO2温育器中温育48小时，并且加入溶解在PBS中的各自20μl的5mg/ml 2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑 溴化物(MTT)溶液并再次温育4小时。在形成甲 (formazan)后，完全除去培养基，加入200μl的DMSO，然后使用微板读数器在570nm测量吸光度。
[1940] 3.用于组合治疗的组合指数(CI)的确定
[1941] 对于本发明的新型脲化合物和熟知作为多发性骨髓瘤的治疗剂的硼替佐米(Velcade)(BOZ)之间的药物相互作用的定量分析，细胞部分对于由药物引起的细胞毒性的组合指数(CI)基于单个和组合治疗的剂量响应曲线进行计算。对于两种药物之间的相互作用的分析，根据Chou和Talalay的方法(CompuSyn by Ting-Chao Chou and Nick Martin，
2005)，使用Compusyn软件(Combosyn Inc.)进行测量。CI是用在代表同等毒性作用的点处的两种抗癌的剂量处理的两种抗癌剂的剂量比。CI＜1、CI＝1和CI＞1分别解释为协同作用、加合作用和拮抗作用。
2005)，使用Compusyn软件(Combosyn Inc.)进行测量。CI是用在代表同等毒性作用的点处的两种抗癌的剂量处理的两种抗癌剂的剂量比。CI＜1、CI＝1和CI＞1分别解释为协同作用、加合作用和拮抗作用。
[1942] 结果示于表16和图7。
[1943] [表16]用于组合治疗的组合指数的分析
[1944]
[1945] 如表16和图7所示，两种药物的组合的效力可以通过组合指数(CI)确定，并且当此指数不小于1时，组合效果优异。在化合物255的情况下，CI在大多数剂量中不小于1，由此可以看出组合效果优异。