一种硝酸甘油贴膜及其制备方法

摘要

本发明提供了一种硝酸甘油贴膜，该贴膜原料是硝酸甘油，药物载体是压敏胶、被衬膜、离型材复合膜，其中，硝酸甘油与压敏胶的重量比为1:6-1:12；本发明的产品避免了胃肠道的首过作用，保持血药水平稳定在治疗有效范围内。

权利要求

1.一种硝酸甘油贴膜，该贴膜原料是硝酸甘油，药物载体是压敏胶、被衬膜、离型材复合膜，其中，硝酸甘油与丙烯酸压敏胶的重量比为1:6-1:12；该贴膜由以下方法制得：采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度范围为30-50℃，第二节温度范围为35-55℃，第三节温度范围为45-

65℃，第四节温度范围为50-70℃，第五节温度为55-75℃，除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为50-150微米；压覆被衬膜，冲压切制，得到所述的硝酸甘油贴膜。

2.如权利要求1所述的硝酸甘油贴膜，其中，硝酸甘油与压敏胶的重量比为1:9。

3.如权利要求2所述的硝酸甘油贴膜，其中，该贴片以1000贴计，丙烯酸压敏胶为450g，被衬膜、离型材复合膜分别是5m2，被衬膜为ScotchpakTM1109。

4.权利要求1所述的硝酸甘油贴膜的制备方法，包括以下步骤：

采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度范围为30-50℃，第二节温度范围为35-55℃，第三节温度范围为45-65℃，第四节温度范围为50-70℃，第五节温度为55-75℃，除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为50-150微米；压覆被衬膜，冲压切制，得到所述的硝酸甘油贴膜。

说明书

一种硝酸甘油贴膜及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种24小时控释药物的硝酸甘油贴膜及其制备方法。

背景技术

[0002] 心绞痛(angina pectoris)是冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis)性心脏病(简称为冠心病)的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合症。发作时胸骨后部及心前区出现阵发性绞痛或闷痛，并可放射至左上肢，疼痛是由缺血、缺氧的代谢产物乳酸、丙酮酸或类似激肽的多肽类物质等所引起。

[0003] 硝酸甘油于1846年合成，1879年用于抗心绞痛，用于临床治疗心绞痛已有一个世纪的历史，硝酸甘油用于心绞痛的治疗，可直接松弛血管平滑肌，使全身血管扩张，外周阻力减少，静脉回流减少，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧量、解除心肌缺氧。现有的硝酸甘油剂型多为片剂，经胃肠道给药，但是由于首过效应，在尚未吸收进入血循环之前,在肠粘膜和肝脏被代谢,而使进入血循环的原形药量减少。

[0004] 硝酸甘油口服首过效应明显，生物利用度不足10％。药物透皮吸收给药是一个新型的技术，和口服给药相比，具有更稳定地直接进入血液的效果，提高药物在体内的预见性。现有的经皮给药系统主要由背衬层、含药骨架层、压敏胶层以及防粘层构成，为固体多层结构，并不适于像硝酸甘油这种具有挥发性的药物载体。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种控释、耐受性好、透气感强的、不易脱落的硝酸甘油贴膜，目的是达到使有效成分在24小时之内通过皮肤匀速释放，皮肤的感受良好无异物感等效果。

[0006] 本发明提供了一种硝酸甘油贴膜，该贴膜原料是硝酸甘油溶液，药物载体是压敏胶、被衬膜、离型材复合膜，其中，硝酸甘油与压敏胶的重量比为1:6-1:12。

[0007] 其中，上述硝酸甘油贴膜以硝酸甘油50g/1000贴计算，被衬膜、离型材复合膜分别是5m2。

[0008] 上述的硝酸甘油贴膜中，硝酸甘油与压敏胶的重量比优选为1:9。

[0009] 在本发明的优选实施例里，所述的硝酸甘油贴膜以1000贴计，硝酸甘油为25g，压敏胶450g，被衬膜、离型材复合膜分别是5m2。

[0010] 本发明所述的硝酸甘油贴膜中采用的压敏胶优选丙烯酸压敏胶，更优选丙烯酸压敏胶为 发明人也通过大量的实验筛选过不同型号的丙烯酸压敏胶，包括2510、2733、2877型等，试验发现，只有将硝酸甘油分散在 中，才能达到
本发明预期的及时起效，24小时控释，速效维持24小时的效果。

[0011] 所述的硝酸甘油分布在压敏胶中，所述的载药压敏胶被涂布在离型材复合膜上，然后胶面与被衬膜相贴合。

[0012] 本发明所述的硝酸甘油贴膜，其中，该贴膜以1000贴计，硝酸甘油为25g，压敏胶450g，被衬膜、离型材复合膜适量。

[0013] 本发明所述的压敏胶为丙烯酸压敏胶，该丙烯酸压敏胶为2510、2733、2877、4098型丙烯酸压敏胶中的至少一种。优选4098型丙烯酸压敏胶，例如DURO-TAK 87-4098。

[0014] 在本发明的优选实施例中，所述的硝酸甘油贴膜以1000贴计，硝酸甘油为50g，丙烯酸压敏胶450g，被衬膜、离型材复合膜分别是5m2；其中，所述的被衬膜为ScotchpakTM1109、9733、5227等型号，优选ScotchpakTM 1109。

[0015] 本发明的硝酸甘油贴膜，避免了胃肠道的首过作用，而且比同类产品达到了更好的保持血药水平稳定在治疗有效范围内的效果。

[0016] 在本发明的优选实施例中，所述的硝酸甘油贴膜从被衬膜层开始依序是这样结构：被衬膜层、粘附层、离型材复合膜，当离型材复合膜脱离贴膜后，暴露出的粘附层将被直接粘贴粘附至皮肤上。

[0017] 现有的硝酸甘油贴膜，硝酸甘油与贴剂基质呈糊状物，缺点是产量特别低，而且释放度达不到24小时，即，药效不能维持24小时。

[0018] 本发明的硝酸甘油贴膜，与同类产品相比，真正达到了起效快且24小时控释的效果，发明人经过多次试验，筛选不同种类及型号的压敏胶，以特定比例混合硝酸甘油，不但解决了同类商品的无法保持起药浓度的难题，而且能达到控释的作用，可以保证24小时匀速释药的效果。

[0019] 为了更直观的体现本品长效释放的特点，采用HPLC法对本品的释放度进行测定，检测方法为：取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版附录ⅹD第三法)，揭去防粘层，释放面朝上，固定于碟片中央，以0.9％氯化钠溶液900ml为释放介质，温度32±0.5℃，转速为每分钟50转，依法测定。经2、4、6、8、12小时分别取溶液10ml，作为供试品溶液，并及时补充相同温度和体积的释放介质，实验过程中，保持密闭条件。另取硝酸甘油对照品适量，用释放介质定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照品溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：乙腈-水(50:50)为流动相；检测波长为215nm。分别计算每片在不同时间的释放量。本品在2小时、4小时、6小时、8小时、12小时的累积释放量应分别为标示量的10％～30％，
20％～45％，30％～55％，37％～65％和45％以上。

[0020] 本品按照上述方法检测，释放度数据如下：

[0021]

[0022] 以上释放度的实验和数据证明本品起效快，能够做到24小时控释。

[0023] 申请人分别对本厂生产的硝酸甘油贴片、国产硝酸甘油贴片、进口硝酸甘油贴膜帖保咛进行释放度对比试验。

[0024] 现有国产硝酸甘油贴剂质量标准(化药地标升国标第八册WS-10001-(HD-0766)-2002)中释放度检查法存在一些不足，申请人对此进行了研究，并借鉴帖保咛质量标准中的释放度检查方法进行完善，进行了三种不同硝酸甘油贴片的体外释放比较研究，研究结果可以看出，三种硝酸甘油贴片均具有缓释效果，硝酸甘油在控释膜中溶解性和扩散性较快，因此国产产品的释放较快或者过快；帖保咛采用聚异丁烯压敏胶作为载药基质，聚异丁烯对硝酸甘油的溶解扩散性不好，所以帖保咛中硝酸甘油释放缓慢或者过于缓慢。本发明选用不含功能基团的压敏胶作为基质，可以更好的控制硝酸甘油释放，以达到合理的释放速率，使血药浓度能够长期保持在有效范围内。

[0025] 三种硝酸甘油贴剂的释放曲线(此处暂欠奉)包括现有产品硝酸甘油贴片的释放曲线、本发明产品硝酸甘油贴片的释放曲线、进口硝酸甘油贴膜帖保咛的释放曲线，再次证明本发明的硝酸甘油贴片的24小时控释效果明显优于现有产品(包括国产和进口产品)的控释效果。

[0026] 通过对比试验和数据，证明现有的与本产品最接近的贴剂对比药24小时控释效果明显不如本发明的控释效果。

[0027] 本发明还提供了上述硝酸甘油贴膜(也可称为硝酸甘油贴剂)的制备方法，包括：

[0028] 硝酸甘油溶液(乙醇含量为90％)，与压敏胶混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，再与被衬膜一起压覆成硝酸甘油贴膜；冲压切制，得到本发明的硝酸甘油贴膜。

[0029] 上述工艺中所述的干燥过程分为多节控温，即采用程序控温，使温度呈现正态分布，温度范围为20-90℃，除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为50-150微米；压覆被衬膜后收卷，得硝酸甘油胶卷。

[0030] 在本发明的优选实施例中，上述工艺中所述的干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度范围为27-55℃，第二节温度范围为30-60℃，第三节温度范围为40-70℃，第四节温度范围为45-75℃，第五节温度为50-80℃；每节控温时间在15-20分钟，除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为50-150微米；压覆被衬膜后收卷，得硝酸甘油胶卷。

[0031] 上述步骤中，有两个步骤非常关键，一是高浓度乙醇溶解硝酸甘油(购买的原料为硝酸甘油乙醇溶液，纯品硝酸甘油为TNT，不能出售运输的，所以不需要溶解)；二是干燥的温度非常关键，如果温度掌控不好，会使干胶层中存在气泡，这是贴膜剂型所不允许的，而且还会产生粘附层干不透的现象，或者是过干导致贴合不牢容易脱落的现象。本发明的温度曲线控温可以使粘附层干燥彻底，还有较佳的粘附性，以及干胶层不含有气泡的最佳效果。

[0032] 所述的制备方法和过程还包括：混合，即，依次向混胶罐中加入压敏胶、硝酸甘油溶液，关闭罐门后启动运行30-90min，使物料混匀；除气，开启减压装置进行减压除气(1-12h)，将混匀除气的胶液装入洁净容器内，称重，备用；涂布，在涂布干燥机组上分别安装被衬膜和离型材复合膜，并进行点动试机，调节刮涂辊高度控制涂布厚度，待机器运行平稳后加混胶液，在离型材复合膜上进行涂布；干燥，即涂胶后的胶布经过烘干道，于20～90℃进行程序升温，除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为50-150微米；压覆被衬膜后收卷，备用；切片，将药胶卷安装至旋转切片机上，进行进行冲压切割，制成25cm2的贴片；等等步骤过程。
本发明的产品规格：25mg。

[0033] 发明人通过以下试验考察不同温度参数对粘附性和干燥程度的影响。

[0034] 干燥温度1：30℃、40℃、45℃、50℃、40℃，此时得到的干胶层未干透；

[0035] 干燥温度2：40℃、65℃、85℃、85℃、75℃，此时得到的干胶层粘附性较差；

[0036] 干燥温度3：45℃、55℃、70℃、75℃、65℃，此时得到的干胶层含有大量气泡；

[0037] 干燥温度4：45℃、65℃、65℃、60℃、55℃，此时得到的干胶层含有大量气泡；

[0038] 干燥温度5：55℃、70℃、85℃、75℃、70℃，此时得到的干胶层粘附性较差；

[0039] ……此处为大量其他筛选实验数据，干胶层粘附性不是最优选，效果均非最优选数据；

[0040] 干燥温度曲线N：当顺序为40℃、45℃、55℃、60℃、65℃时，此时得到的干胶层粘附性最好；将其定位最佳温度节点控制的最佳指标。

[0041] 在干燥曲线N的温度最佳节点附近选择性地同步缩放范围，使温度呈现正态分布，第一节温度范围为35-45℃，第二节温度范围为40-50℃，第三节温度范围为50-60℃，第四节温度范围为55-65℃，第五节温度为60-70℃；每节控温时间在15-20分钟，得到的干胶层粘附性很好，例如，当顺序为43℃、47℃、57℃、63℃、68℃时，当顺序为37℃、43℃、53℃、57℃、63℃时，当顺序为35℃、40℃、50℃、55℃、60℃时，当顺序为45℃、50℃、60℃、65℃、70℃时，得到的干胶层粘附性很好；

[0042] 在上述优选温度曲线范围内，其中，各节温度之间排除参差上下或者起伏上下或者下降趋势，即，各节温度为升高趋势，该升高趋势包括逐节呈升高趋势或者尽管其中某两节之间相同但整体为升高趋势，优选各节温度呈升高趋势，得到的干胶层粘附性很好。

[0043] 在上述各项指标较佳的温控值附近选择性地进一步同步缩放温度范围，第一节温度范围为第一节温度范围为30-50℃，第二节温度范围为35-55℃，第三节温度范围为45-65℃，第四节温度范围为50-70℃，第五节温度为55-75℃；每节控温时间在15-20分钟，得到的干胶层粘附性也很好。例如，当顺序为33℃、43℃、47℃、53℃、58℃时，当顺序为47℃、53℃、63℃、67℃、73℃时，当顺序为33℃、35℃、45℃、50℃、55℃时，当顺序为50℃、55℃、65℃、70℃、75℃时，得到的干胶层粘附性也较好；

[0044] 同样地，在上述温度曲线范围内，各节温度之间排除参差上下或者起伏上下或者下降趋势，即，各节温度为升高趋势，该升高趋势包括逐节呈升高趋势或者其中某两节之间相同但整体为升高趋势，优选各节温度呈升高趋势，得到的干胶层粘附性也较好。

[0045] 在上述各项指标较佳的温控值附近选择性地进一步同步缩放温度范围，第一节温度范围为，第一节温度范围27-55℃，第二节温度范围为30-60℃，第三节温度范围为40-70℃，第四节温度范围为45-75℃，第五节温度为50-80℃；每节控温时间在15-20分钟；得到的干胶层粘附性合格/较好，但是不如上述优选的温度范围的干胶层粘附效果好。

[0046] 同样地，在上述温度曲线范围内，各节温度之间排除参差上下或者起伏上下或者下降趋势，即，各节温度为升高趋势，该升高趋势包括逐节呈升高趋势或者其中某两节之间相同但整体为升高趋势，优选各节温度呈升高趋势，得到的干胶层粘附性也合格/较好。

[0047] 例如，当顺序为29℃、34℃、43℃、49℃、54℃时，当顺序为53℃、57℃、68℃、72℃、77℃时，当顺序为53℃、57℃、68℃、72、77℃时，当顺序为27℃、30℃、40℃、45℃、50℃时，当顺序为55℃，60℃，70℃，75℃，80℃时，得到的干胶层粘附性较好，但不如上述优选温度曲线范围内的温度节点好。

[0048] 因此，本发明的五节控温范围为，第一节温度范围27-55℃，第二节温度范围为30-60℃，第三节温度范围为40-70℃，第四节温度范围为45-75℃，第五节温度为50-80℃；每节控温时间在15-20分钟；得到的干胶层粘附性合格。

[0049] 在上述温度曲线范围内，各节温度之间排除参差上下或者起伏上下或者下降趋势，即，各节温度为升高趋势，该升高趋势包括逐节呈升高趋势或者其中某两节之间相同但整体为升高趋势，优选各节温度呈升高趋势，得到的干胶层粘附性也合格。

[0050] 本发明的五节控温范围优选为，第一节温度范围为30-50℃，第二节温度范围为35-55℃，第三节温度范围为45-65℃，第四节温度范围为50-70℃，第五节温度为55-75℃；
每节控温时间在15-20分钟；得到的干胶层粘附性较好。

[0051] 在上述温度曲线范围内，各节温度之间排除参差上下或者起伏上下或者下降趋势，即，各节温度为升高趋势，该升高趋势包括逐节呈升高趋势或者其中某两节之间相同但整体为升高趋势，优选各节温度呈升高趋势，得到的干胶层粘附性较好。

[0052] 本发明的五节控温范围更优选为，第一节温度范围为35-45℃，第二节温度范围为40-50℃，第三节温度范围为50-60℃，第四节温度范围为55-65℃，第五节温度为60-70℃。

[0053] 在上述温度曲线范围内，各节温度之间排除参差上下或者起伏上下或者下降趋势，即，各节温度为升高趋势，该升高趋势包括逐节呈升高趋势或者其中某两节之间相同但整体为升高趋势，优选各节温度呈升高趋势，得到的干胶层粘附性很好。

[0054] 所以，经过大量的筛选实验，本发明确定了最佳的五节控温曲线，分别是：第一节温度范围为40℃，第二节温度范围为45℃，第三节温度范围为55℃，第四节温度范围为60℃，第五节温度为65℃；每节控温时间在15-20分钟。得到的干胶层粘附性最好。

[0055] 在此重申：以上试验只是本发明研制过程中众多试验中的举例性试验，并未涵盖和穷尽发明人为本发明所做的所有实验，目的仅仅在于用那些数据来阐述硝酸甘油贴膜制备方法的筛选优化的部分过程及结果。

[0056] 发明人还对上述硝酸甘油贴膜进行了稳定性试验，经加速试验6个月和长期稳定性试验36个月的考察，说明本品稳定性良好，性状、有关物质、释放度、含量均匀度、微生物限度等均无明显变化。

[0057] 由于篇幅所限，上述实验的方法、步骤以及相关数据在此不再赘述。

[0058] 本发明的产品硝酸甘油贴膜为通用名，也可称为硝酸甘油贴片(Ⅱ)。

[0059] 硝酸甘油的化学名称：三硝酸甘油酯，即TNT。

[0060] 本发明产品性状：以聚酯镀铝膜为底衬，药层为含药胶状药膜，膜外再加有保护层。

[0061] 适应症：冠心病的长期治疗，预防心绞痛发作，与洋地黄和/或利尿剂合用治疗慢性心衰。更适用于预防夜间性心绞痛发作。

[0062] 本发明还提供了上述硝酸甘油贴膜在制备治疗或预防心脏疾病的药物中的应用；该自心脏疾病包括冠心病、心绞痛、慢性心衰等。
具体实施方案

[0063] 实施例1

[0064]

[0065] 采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-4098混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度为40℃，第二节温度为45℃，第三节温度为55℃，第四节温度为60℃，第五节温度为65℃；每节控温时间在15-20分钟；除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为20-80微米；压覆控释膜后收卷，得粘附层胶卷；再与被衬膜一起压覆成硝酸甘油贴膜；冲压切制，得到所述的硝酸甘油贴膜。

[0066] 实施例2

[0067]

[0068] 采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-4098混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度为35℃，第二节温度为40℃，第三节温度为50℃，第四节温度为55℃，第五节温度为60℃；

[0069] 或，第一节温度45℃，第二节温度50℃，第三节温度60℃，第四节温度65℃，第五节温度70℃；

[0070] 每节控温时间在15-20分钟；

[0071] 除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为20-80微米；压覆控释膜后收卷，得粘附层胶卷；再与被衬膜一起压覆成硝酸甘油贴膜；冲压切制，得到所述的硝酸甘油贴膜。

[0072] 实施例3

[0073]

[0074] 采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-4098混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度为41℃，第二节温度为47℃，第三节温度为57℃，第四节温度为61℃，第五节温度为65℃；

[0075] 或，第一节温度为37℃，第二节温度为41℃，第三节温度为52℃，第四节温度为57℃，第五节温度为61℃；

[0076] 每节控温时间在15-20分钟；

[0077] 除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为20-80微米；压覆控释膜后收卷，得粘附层胶卷；再与被衬膜一起压覆成硝酸甘油贴膜；冲压切制，得到所述的硝酸甘油贴膜。

[0078] 实施例4

[0079]

[0080] 采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-4098混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度为30℃，第二节温度为35℃，第三节温度为45℃，第四节温度为50℃，第五节温度为55℃；

[0081] 或，第一节温度为50℃，第二节温度为55℃，第三节温度为65℃，第四节温度为70℃，第五节温度为75℃；

[0082] 或，第一节温度为32℃，第二节温度为41℃，第三节温度为47℃，第四节温度为52℃，第五节温度为57℃；

[0083] 或，第一节温度为47℃，第二节温度为52℃，第三节温度为61℃，第四节温度为68℃，第五节温度为72℃；

[0084] 每节控温时间在15-20分钟；

[0085] 除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为20-80微米；压覆控释膜后收卷，得粘附层胶卷；再与被衬膜一起压覆成硝酸甘油贴膜；冲压切制，得到所述的硝酸甘油贴膜。

[0086] 实施例5

[0087]

[0088] 采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-4098混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度为40℃，第二节温度为45℃，第三节温度为55℃，第四节温度为60℃，第五节温度为65℃；每节控温时间在15-20分钟；除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为20-80微米；压覆控释膜后收卷，得粘附层胶卷；再与被衬膜一起压覆成硝酸甘油贴膜；冲压切制，得到所述的硝酸甘油贴膜。

[0089] 实施例6

[0090]

[0091] 采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-4098混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度为35℃，第二节温度为40℃，第三节温度为50℃，第四节温度为55℃，第五节温度为60℃；

[0092] 或，第一节温度45℃，第二节温度50℃，第三节温度60℃，第四节温度65℃，第五节温度70℃；

[0093] 每节控温时间在15-20分钟；

[0094] 除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为20-80微米；压覆控释膜后收卷，得粘附层胶卷；再与被衬膜一起压覆成硝酸甘油贴膜；冲压切制，得到所述的硝酸甘油贴膜。

[0095] 实施例7

[0096]

[0097] 采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-4098混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度为40℃，第二节温度为45℃，第三节温度为55℃，第四节温度为60℃，第五节温度为65℃；每节控温时间在15-20分钟；除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为20-80微米；压覆控释膜后收卷，得粘附层胶卷；再与被衬膜一起压覆成硝酸甘油贴膜；冲压切制，得到所述的硝酸甘油贴膜。

[0098] 实施例8

[0099]

[0100] 采用乙醇含量为90％的硝酸甘油溶液，与丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-4098混合，密闭搅拌，减压脱气，涂布在离型材复合膜上形成含药的粘附层，干燥，所述干燥过程分为五节，采用程序控温，使温度呈现正态分布，第一节温度为40℃，第二节温度为45℃，第三节温度为55℃，第四节温度为60℃，第五节温度为65℃；

[0101] 或，第一节温度41℃，第二节温度47℃，第三节温度52℃，第四节温度61℃，第五节温度68℃；

[0102] 每节控温时间在15-20分钟；

[0103] 除去过程溶剂，干燥胶层厚度约为20-80微米；压覆控释膜后收卷，得粘附层胶卷；再与被衬膜一起压覆成硝酸甘油贴膜；冲压切制，得到所述的硝酸甘油贴膜。

[0104] 实施例9

[0105] 对实施例1-8得到的硝酸甘油贴膜进行了释放度实验，以更直观的体现长效释放的特点，采用HPLC法对本品的释放度进行测定，检测方法为：取本品(实施例1-8得到的硝酸甘油贴膜)，照释放度测定法(中国药典2010年版附录ⅹD第三法)，揭去防粘层，释放面朝上，固定于碟片中央，以0.9％氯化钠溶液900ml为释放介质，温度32±0.5℃，转速为每分钟50转，依法测定。经2、4、6、8、12小时分别取溶液10ml，作为供试品溶液，并及时补充相同温度和体积的释放介质，实验过程中，保持密闭条件。

[0106] 另取硝酸甘油对照品适量，用释放介质定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照品溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：乙腈-水(50:50)为流动相；检测波长为215nm。分别计算每片在不同时间的释放量。

[0107] 结果表明，实施例1-8的产品均在2小时、4小时、6小时、8小时、12小时的累积释放量应分别为标示量的10％～30％，20％～45％，30％～55％，37％～65％和45％以上，但单纯从长效释放效果上比较，实施例1-4的产品长效释放效果优于实施例7、8，实施例7、8优于实施例5、6。

[0108] 以上实验证明，本发明的硝酸甘油贴膜，与同类产品相比，真正达到了起效快且24小时控释的效果，发明人经过多次试验，筛选的特定型号 的压敏胶，以特定比例混合硝酸甘油，不但解决了同类商品的无法保持起药浓度的难题，而且能达到控释的作用，可以保证24小时匀速释药的效果。

[0109] 同时比较了实施例1-8产品贴膜干胶层的粘附效果，实施例1-8得到的产品的干胶层粘附性均较好/合格，但是实施例4干胶层的粘附效果不如实施例1-3和5-8的粘附效果好。