阿比特龙及其中间体的制备方法

摘要

本发明提供了制备阿比特龙的中间体，以及制备阿比特龙及其中间体的方法。所述中间体包括式(IV)化合物，其中R代表羟基保护基团。

权利要求

1.一种制备式(I)阿比特龙的方法：

包括：

(a)将式(II)化合物

转化为式(III)化合物

其中R代表羟基保护基团；

(b)将式(III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂反应，接着与强碱反应以得到式(IV)化合物

(c)脱保护式(IV)化合物以得到式(V)化合物和

(d)将式(V)化合物与式(VI)化合物偶合以得到式(I)阿比特龙

其中X为硼基基团或者硼烷基基团。

2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述羟基保护基团选自下组：三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、四氢吡喃基(THP)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和三苯基甲基(Tr)。

3.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述羟基保护基团为三甲基甲硅烷基(TMS)。

4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述三氟甲基磺酰化试剂选自下组：N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺或N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺。

5.如权利要求4所述方法，其特征在于，所述三氟甲基磺酰化试剂为N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)。

6.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述强碱为酰胺基有机金属试剂。

7.如权利要求6所述方法，其特征在于，所述酰胺基有机金属试剂选自下组：六甲基二硅烷胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅烷胺基钾(KHMDS)、六甲基二硅烷胺基锂(LiHMDS)和二异丙基氨基锂(LDA)。

8.如权利要求7所述方法，其特征在于，所述酰胺基有机金属试剂为六甲基二硅烷胺基钠(NaHMDS)。

9.如权利要求1所述方法，其特征在于，X具有式–BY2，其中Y选自：烷基、烷氧基或羟基。

10.如权利要求9所述方法，其特征在于，Y选自下组：乙基和羟基。

11.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(d)在钯催化剂存在下进行。

12.如权利要求11所述方法，其特征在于，所述钯催化剂选自下组：二氯化双(三苯膦)钯(II)(PdCl2(PPh3)2)、四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、二氯(1、2-双(二苯膦)乙烷)钯(II)(PdCl2(dppe)2)、二氯化[1,1’-双(二苯膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(PdCl2(dppf)·CH2Cl2)、二氯化双(苄腈)钯(II)(Pd(PhCN)

2Cl2)和二氯化双(乙腈)钯(II)(Pd(CH3CN)2Cl2)。

13.如权利要求12所述方法，其特征在于，所述钯催化剂为二氯化双(三苯膦)钯(II)(PdCl2(PPh3)2)。

14.如权利要求11所述方法，其特征在于，式(I)阿比特龙经清除剂纯化。

15.如权利要求14所述方法，其特征在于，所述清除剂选自由以下构成的组：二氧化硅(SiO2)、PEP-21、PEP-27、SiliaMetS硫醇、SiliaMetS硫脲、SiliaMetS半胱氨酸、SiliaMetS DMT、SiliaMetS三胺、SiliaMetS咪唑、SiliaMetS TAAcOH和SiliaMetS TAAcONa。

16.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(d)在有机溶剂中进行。

17.如权利要求16所述方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、乙醇、2-甲基四氢呋喃(Me-THF)、甲苯(PhMe)、及其组合。

18.如权利要求17所述方法，其特征在于，所述有机溶剂是与水组合。

19.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(d)在碱存在下进行。

20.如权利要求19所述方法，其特征在于，所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、及其组合。

21.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(a)到(d)在一个反应容器中进行。

22.如权利要求1所述方法，还包括式(I)阿比特龙到式(I’)乙酸阿比特龙的转化

23.如权利要求22所述方法，其特征在于，所述转化还包括：提供有机溶剂中的乙酸阿比特龙溶液；

加热所述溶液；

分离乙酸阿比特龙的晶型，和

干燥所分离的乙酸阿比特龙酯的晶型。

24.如权利要求23所述方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下组：正己烷、正庚烷、环己烷、丙酮、乙腈(MeCN)、二甲亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、及其组合。

25.如权利要求23所述方法，其特征在于，所述有机溶剂任选地与水组合。

26.如权利要求23所述方法，其特征在于，所述乙酸阿比特龙的晶型由2θ在约5.8°、

12.1°、14.8°、15.1°、15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4°、和23.0°±0.2度处具有峰值的粉末X射线衍射谱表征。

27.如权利要求26所述方法，其特征在于，所述粉末X射线衍射谱基本与图1所示谱图相同。

28.如权利要求23所述方法，其特征在于，所述乙酸阿比特龙的晶型表现出基本与图2所示谱图相同的红外吸收光谱。

29.如权利要求23所述方法，其特征在于，所述乙酸阿比特龙的晶型表现出基本与图3所示曲线相同的DSC曲线。

30.如权利要求23所述方法，其特征在于，所述乙酸阿比特龙的晶型表现出基本与图4所示曲线相同的TGA曲线。

说明书

阿比特龙及其中间体的制备方法

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请是基于35U.S.C.§119(e)，要求2013年6月28日提交的申请号为61/840,590的美国临时专利申请的权益的申请，其全部内容在此通过引用并入本文。

[0003] 就联邦资助研究和开发下所作发明的权利声明

[0004] 不适用

[0005] 对以光盘形式递交的"序列表"、表格或计算机程序列表附件的引用

[0006] 不适用

[0007] 发明背景

[0008] 本申请涉及以高得率和高纯度获得阿比特龙和衍生物(如乙酸阿比特龙)的的新方法，以及所述方法中有用的新中间体。

[0009] 乙酸阿比特龙( 的活性成分)是阿比特龙的乙酸酯，其为CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂合酶)的抑制剂。乙酸阿比特龙在化学上被命名为(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯，且其结构为：

[0010]

[0011] 乙A酸bir阿ate比r特ne龙acetate

[0012] 乙酸阿比特龙是强生公司(Johnson and Johnson)以商标名 制造的。阿比特龙的前药抗雄激素乙酸阿比特龙是以250mg的片剂给药以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。第三期临床试验在2010年9月开始，且结果显示总存活期延长3.9个月。随后，在加速的六个月审查后，在2011年4月乙酸阿比特龙经FDA批准。截至2012年3月，乙酸阿比特龙的产量超过2.5吨且全球销售额超过4亿美元。

[0013] 乙酸阿比特龙是Gerry Potter在1990年在伦敦癌症研究所的关于癌症治疗的英国癌症研究中心发现。乙酸阿比特龙的商业化权利被转让给英国技术集团(British Technology Group,BTG plc)。乙酸阿比特龙的早期路径如图5所示(见美国专利5,604,213号，方案1)。简言之，在2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)的存在下，在二氯甲烷(DCM)中采用三氟甲磺酸酐(Tf2O)处理乙酸普拉睾酮酯1得到粗制的三氟甲磺酸乙烯酯2。采用硅胶柱层析纯化所得粗产品混合物，接着从正己烷重结晶以得到得率为58％的纯化的三氟甲磺酸乙烯酯2。随后在催化量的二氯化双(三苯膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)存在下完成三氟甲磺酸乙烯酯2和二乙基(3-吡啶基)硼烷3的Suzuki偶合。通过硅胶柱层析纯化所得粗产品混合物，接着从正己烷中重结晶。以84％的得率得到所需乙酸阿比特龙。

[0014] 后续努力涉及在不使用柱层析的情况下分离三氟甲磺酸乙烯酯2(见WO2006021776A1，见图6，方案2)。同时，采用易得的碱(2,6-二甲基吡啶，Et3N，或DIPEA)代替昂贵的DTBMP。尽管付出上述努力，乙酸普拉睾酮酯1的转化仅有中等得率。如HPLC所示，所述粗产品混合物包含约60％的三氟甲磺酸乙烯酯2和约20％的未反应的乙酸普拉睾酮酯
1以及一定量的三烯4。

[0015] 乙酸普拉睾酮酯1和三烯4均难以通过重结晶有效去除。所述粗制三氟甲磺酸乙烯酯2混合物未经纯化接着直接进入与二乙基(3-吡啶基)硼烷3进行的后续Suzuki偶合。所得粗产品混合物确定含有乙酸阿比特龙酯和约3/1比例的未反应的乙酸普拉睾酮酯1，但也含有一定量的三烯5。同样，乙酸普拉睾酮酯1和二烯5难以通过重结晶有效去除。

[0016]

[0017] 然而，BTG plc报道称乙酸普拉睾酮酯1和三烯5均可通过成盐步骤成功去除(WO2006021776A1)。对应的酸可选自盐酸、硫酸、甲苯酰或甲磺酸(MsOH)。在所评估的四种盐中，乙酸阿比特龙MsOH盐显示结果最好。乙酸阿比特龙MsOH盐优选地从MTBE和乙酸乙酯的混合物制得(图7，方案3)。在从异丙醇(IPA)重结晶后，以约33％的总得率得到所述纯化的乙酸阿比特龙MsOH盐，且纯度从87.7％提高到96.4％。

[0018] Wanle制药(CN102030798A)公开了一种紧密相关的方法，其使用三氟甲磺酸(CF3SO3H)代替MsOH生产了对应的乙酸阿比特龙三氟甲磺酸盐(图8，方案4)。乙酸阿比特龙三氟甲磺酸盐也是优选地从MTBE和乙酸乙酯的混合物制得。首先使用Na2CO3(水性)中和所得重结晶的乙酸阿比特龙三氟甲磺酸盐，接着从正己烷重结晶生成所需乙酸阿比特龙。

[0019] 在图9，方案5示意描述了一种以普拉睾酮6开始、可避免使用昂贵的位阻碱(DTBMP)以及有毒的Tf2O的不同方法(见美国专利5,604,213号和WO 95/09178)。在催化量的硫酸肼(H2NNH2-H2SO4)存在下将普拉睾酮6与水合肼(H2NNH2-H2O)在乙醇中混合，得到得率为98％的腙7。在用I2处理乙醚和四氢呋喃混合物中的腙7和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)后得到得率为90％的碘乙烯8。

[0020] 在催化量的Pd(PPh3)2Cl2存在下，碘乙烯8和二乙基(3-吡啶基)硼烷3之间也可进行Suzuki反应。然而，所述反应非常慢，需要2-4天完成。所得产品混合物包含约5％的二聚体10。在后续从乙腈/甲醇和甲苯/甲醇的混合物作重结晶后，制得得率为57％的具有所需纯度水平的阿比特龙9。用吡啶配制的乙酸酐(Ac2O)处理阿比特龙9得到粗制乙酸阿比特龙。仍需反相柱层析以去除对应的二聚体11。

[0021]

[0022] Crystal Pharm(WO2013030410A2)公开了另一种获得阿比特龙9的方法(图10，方案6)。起始于普拉睾酮6，基于美国专利5,604,213号提供的条件，经过两步得到得率为86％的碘乙烯8(图9，方案5)。碘乙烯8中的羟基以90％的得率转换为其对应的叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)醚12。在低温条件下(–78℃)将n-BuLi加入甲硅烷基醚12，使用硼酸三乙酯捕获对应的乙烯基锂中间体，接着进行水解从而经两步提供得率为81％的乙烯基硼酸13。在回流温度(约70℃)下，在四氢呋喃和水的混合物中，有适当的碱和催化量(6摩尔％)的二氯[1,1’-双(二苯膦)二茂铁]-钯(II)(Pd(dppf)Cl2)-二氯甲烷存在下，将乙烯基硼酸13与3-溴吡啶偶合。在反应完成后，浓缩所述混合物并采用乙酸乙酯稀释，接着添加盐酸水溶液获得阿比特龙9。随后，以70％得率分离所得阿比特龙9盐酸盐(从普拉睾酮6开始的总得率为49％)，纯度未知。

[0023] Zach系统(WO2013053691A1，见图11，方案7)描述了一种通过甲酸普拉睾酮14制备阿比特龙6的改进的方法，其与BTG的方法紧密相关。使用甲酸处理普拉睾酮6以定量产生甲酸普拉睾酮14。在2,6-二甲基吡啶存在下，将甲酸普拉睾酮14与Tf2O在二氯甲烷中反应，得到粗制三氟甲磺酸乙烯酯15。所述反应的转换率为80-85％，产生70-75％的三氟甲磺酸乙烯酯15，15-20％的未反应的甲酸普拉睾酮14，和<3％的二烯烃16。在Pd(PPh3)2Cl2的存在下，将所述粗制混合物与二乙基(3-吡啶基)硼烷3进行Suzuki交叉-偶合得到粗制甲酸阿比特龙17。用甲醇配制的10％NaOH水溶液水解所得混合物得到粗制阿比特龙9。在二氯甲烷/甲醇中纯化粗制阿比特龙9，且从普拉睾酮6开始，所得纯化阿比特龙9的总得率约50％。随后以非常直接的方式实现阿比特龙9的乙酰化，从而以90％的得率得到乙酸阿比特龙。

[0024] CRC中心(申请人同美国专利5,604,213号)在Organic Preparations and Procedures Int.，29(1)，123-134(1997)中记载到(见方案5)，在未保护3-羟基官能团的情况下，进行碘乙烯8与二乙基(3-吡啶基)硼烷3的钯催化交联-偶合反应得到阿比特龙(I)，然而，在偶合反应中三氟甲磺酸烯醇酯(即乙烯三氟甲磺酸普拉睾酮(V))的使用是不允许如此选择的。

[0025] Steroids，2010，75，936-943中报道(见图12，方案8)通过将KHMDS(0.5M，甲苯配制)加入四氢呋喃中的羟基保护普拉睾酮18和PhNTf2可形成具有接近定量得率的三氟甲磺酸乙烯酯19。在这个公开的方法中，采用高毒性的保护基团(甲氧基甲基，MOM，从致癌物质氯甲基甲醚(MOMCl)生成)保护普拉睾酮18，这限制了其在制药工业的使用。此外，这个公开方法的反应条件必须在-78℃以下。不仅如此，产品需要使用柱层析分离。

[0026] 本领域需要一种有效的制备阿比特龙和其衍生物的方法，该方法可以解决其他方法所描述的困难。本发明设法解决了这种需要，例如发现在偶合反应中使用乙烯三氟甲磺酸普拉睾酮(V)是可行的。在此还提供了阿比特龙(I)制备的其他改进。

[0027] 发明概述

[0028] 在一方面，本发明提供了一种制备式(IV)化合物的方法：

[0029]

[0030] 其中R代表羟基保护基团。

[0031] 所述方法包括：

[0032] a)将式(II)化合物

[0033]

[0034] 转化为式(III)化合物

[0035] 和

[0036] b)将式(III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂反应，接着与强碱反应得到式(IV)化合物。

[0037] 在另一方面，本发明提供了一种制备式(I)阿比特龙的方法：

[0038]

[0039] 所述方法包括：

[0040] (a)将式(II)化合物

[0041]

[0042] 转化为式(III)化合物

[0043]

[0044] 其中R代表羟基保护基团；

[0045] (b)将式(III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂反应，接着与强碱反应得到式(IV)化合物

[0046]

[0047] (c)脱保护式(IV)化合物以得到式(V)化合物

[0048] 和

[0049] (d)将式(V)化合物与式(VI)化合物偶合

[0050]

[0051] 其中X代表硼(烷)基，

[0052] 以得到式(I)阿比特龙。

[0053] 依据上述本发明的优选实施方式，对于在步骤(d)中所使用的式(VI)化合物，X代表硼(烷)基，其可以是–BY2基团，其中各Y选自烷基、烷氧基或羟基基团。更优选地，各Y是乙基或羟基。

[0054] 步骤(d)的偶合在钯催化剂存在下在有机溶剂中进行。在具体的实施方式中，所述钯催化剂选自下组：二氯化双(三苯膦)钯(II)(PdCl2(PPh3)2)、四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、二氯(1、2-双(二苯膦)乙烷)钯(II)(PdCl2(dppe)2)、二氯化[1,1’-双(二苯膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(PdCl2(dppf)·CH2Cl2)、二氯化双(苄腈)钯(II)(Pd(PhCN)2Cl2)和二氯化双(乙腈)钯(II)(Pd(CH3CN)2Cl2)、或其组合。更优选地，所述钯催化剂为二氯化双(三苯膦)钯(II)(PdCl2(PPh3)2)。所述有机溶剂可以是四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、乙醇、2-甲基四氢呋喃(Me-THF)、甲苯(PhMe)、或这些溶剂的两种或多种的混合物、或这些溶剂的一种或多种与水混合。

[0055] 步骤(d)的偶合也在碱存在下进行。优选地，所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、或其组合。

[0056] 依据本发明的优选的实施方式，通过使用酰化剂处理从上述方法获得的式(I)阿比特龙将(I)进一步转换为式(I’)的乙酸阿比特龙，

[0057]

[0058] 所述酰化剂优选地为乙酸酐(Ac2O)或乙酰氯，更优选地，所述酰化剂为乙酸酐(Ac2O)。所述酰化反应在碱存在下进行，所述碱选自下组：4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N)、N-乙基二异丙基胺(DIPEA)和吡啶。更优选地，所述碱为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。

[0059] 依据本申请的另一方面，本发明提供了一种纯化方法，其进一步包括通过如下步骤纯化式(I’)乙酸阿比特龙：

[0060] a)提供有机溶剂中的乙酸阿比特龙溶液；

[0061] b)加热所述溶液；

[0062] c)分离乙酸阿比特龙的晶型，和

[0063] d)干燥所分离的乙酸阿比特龙的晶型。

[0064] 此方法提高了乙酸阿比特龙(I’)的纯度。优选地，所述有机溶剂选自下组：正己烷、正庚烷、环己烷、丙酮、乙腈(MeCN)、二甲亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、或这些溶剂的两种或多种的混合物、或这些溶剂的一种或多种与水的混合。更优选地，所述溶剂为环己烷和水的混合物。

[0065] 在形成公开内容一部分的随附权利要求中详细指明了表征本发明的各种特征。为了更好地理解本发明，其操作优势和通过其使用所达到的具体目的，应参照附图及其描述内容，其中有本发明的说明性和描述性的优选实施方式。

附图说明

[0066] 图1是式(I’)乙酸阿比特龙的X射线粉末衍射(XRPD)谱图的示意图。

[0067] 图2是式(I’)乙酸阿比特龙的IR谱示意图。

[0068] 图3是式(I’)乙酸阿比特龙的DSC曲线示意图。

[0069] 图4是式(I’)乙酸阿比特龙的TGA曲线示意图。

[0070] 图5提供了方案1，其示例了美国专利5,604,213号所示合成路线。

[0071] 图6提供了方案2，其示例了WO2006021776A1所示三氟甲磺酸乙烯酯2的制备。

[0072] 图7提供了方案3，其示例了WO2006021776A1所示乙酸阿比特龙MsOH盐的形成。

[0073] 图8提供了方案4，其示例了CN102030798A所示乙酸阿比特龙CF3SO3H盐的形成。

[0074] 图9提供了方案5，其示例了美国专利5,604,213号所示合成路线。

[0075] 图10提供了方案6，其示例了WO2013030410A2。

[0076] 图11提供了方案7，其示例了WO2013053691A1所示合成路线。

[0077] 图12提供了方案8，其示例了Steroids,2010,75,936-943所示合成路线。

[0078] 图13提供了方案9，其示例了式(IV)化合物的形成。

[0079] 图14提供了方案10，其示例了式(I)阿比特龙的形成。

[0080] 图15提供了方案11，其示例了式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯与式(VI”)3-吡啶基硼酸的Suzuki偶合。

[0081] 图16提供了方案12，其示例了式(V)三氟甲磺酸乙烯酯与式(VI”)3-吡啶基硼酸的Suzuki偶合。

[0082] 图17提供了方案13，其示例了式(I’)乙酸阿比特龙的形成。

[0083] 图18提供了式(III-a至III-d和IV-a至IV-d)化合物的合成方案。

[0084] 图19提供了式(I)阿比特龙形成的另一合成方案。

[0085] 图20提供了式(IV-a-d)三氟甲磺酸乙烯酯与式(VI”)3-吡啶基硼酸的Suzuki偶合的合成方案。

[0086] 图21提供了式(V)三氟甲磺酸乙烯酯与式(VI”)3-吡啶基硼酸的Suzuki偶合的合成方案。

[0087] 图22提供了一锅法制备式(I)化合物的合成方案。

[0088] 发明详述

[0089] I.通用

[0090] 本发明涉及以高得率和高纯度获得阿比特龙及其衍生物(如乙酸阿比特龙)的新方法，以及在这些方法中有用的新中间体。

[0091] 定义

[0092] 如本文所用，术语“芳基”和“芳香环”本身或者作为其他取代基的部分，指多元不饱和的烃基团，其可以是单环或多环(最多三环)，其是稠和在一起或共价连接的。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基。“取代的芳基”可被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基。

[0093] 除非另有说明，术语“烷基”本身或者作为其他取代基的部分，指直链或支链烃基。烷基取代基以及其他烃取代基可含有指示取代基中碳原子数目的数字指示(即，C1-C8指一到八个碳)，虽然这些指示可省略。除非特别说明，本发明的烷基包含1-10个碳原子。例如，烷基基团可包含1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-
6、4-5、4-6或5-6个碳原子。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。

[0094] 如本文所用，术语“接触”和“反应”指将至少两种不同的物质接触以使它们形成新产物的过程。然而，应理解，所得反应产物可直接从所添加试剂间的反应制得，或从可在反应混合物中生成的所添加的一种或多种试剂的中间体制得。如本文所用，术语“处理”指将一种物质与至少另一种物质接触。

[0095] 如本文所用，“硼(烷)基”指具有式–BR’R”的部分，其中R’和R”独立地选自：氢、羟基、烷基和芳基，如本文所定义。通常，具有硼(烷)基的化合物是硼烷，其具有至少一个C-B键。硼烷包括但并不限于：硼酸、烷基硼烷、烯基硼烷和乙烯基硼烷。硼烷(例如)可通过具有式R’R”BH的化合物与适合的母分子(如烯烃)的反应形成。可以先分离和纯化硼烷的衍生物再转换为另一化合物，或者可不经分离和纯化原位使用。

[0096] 如本文所用，术语“保护基团”指形成以使得功能部分反应活性较低或不反应的部分。形成该部分指“保护”该功能部分或含该功能部分的分子。所述保护基团可被去除以恢复该功能部分为其原始状态。去除保护基团指“脱保护”。各种保护基团和保护试剂(包括羟基保护基团)为本领域技术人员熟知，且包括《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,纽约,2006)所公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。

[0097] 如本文所用，术语“三氟甲基磺酰化试剂”指可用于以下反应的化合物，在该反应中，三氟甲基磺酸基团被连接到羟基上形成三氟甲基磺酸酯。所述三氟甲基磺酰化试剂是三氟乙酰基团的来源。三氟甲基磺酰化试剂包括但并不限于：三氟甲磺酸酐、N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(PhNTf2)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺和N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺。

[0098] 如本文所用，术语“溶剂”指在常温常压下为液体的物质。溶剂的例子包括水、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、苯、氯仿、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和石油醚。

[0099] 如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。术语“卤化物”指含有卤素的化合物或源自母卤素的阴离子。

[0100] 如本文所用，术语“碱”指可接受质子(即氢阳离子)以形成碱的共轭酸的分子。碱的例子包括但并不限于：Huenig碱(即N,N-二异丙基乙胺)、二甲基吡啶包括2,6-二甲基吡啶(即2,6-二甲基吡啶)、三乙胺和吡啶。强碱的例子包括但并不限于：酰胺基有机金属试剂，如二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。

[0101] 现在将采用如下实施方式更具体地描述本发明。应理解，本发明的优选的实施方式的如下描述在此仅用于阐释和描述目的，其并不用于详述或限制公开的精确形式。如下方案提供作为阐释的实施方式，并不用于限制本发明。

[0102] III.发明实施方式

[0103] 在一方面，提供了一种制备式(IV)化合物的方法：

[0104]

[0105] 其中R代表羟基保护基团,包括：

[0106] a)将式(II)化合物

[0107]

[0108] 转化为式(III)化合物

[0109] 和

[0110] b)将式(III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂反应，接着与强碱反应以得到式(IV)化合物。

[0111] 在一些实施方式中，式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯的有效制备开始于式(II)普拉睾酮，且经过两步以约90％的得率进行(图13，方案9)。值得注意的是，冗长且昂贵的柱层析步骤被完全排除，且生产量极大提高。

[0112] 式(II)普拉睾酮中的羟基可单独与羟基保护试剂反应，所述羟基保护试剂包括：三甲基甲硅烷基氯化物(TMSCl)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBSCl)、3,4-二氢-2H-吡喃(DHP)、三乙基甲硅烷基氯化物(TESCl)、三异丙基甲硅烷基氯化物(TIPSCl)、二甲基苯基甲硅烷基氯化物、二苯基甲基甲硅烷基氯化物、叔丁基苯基甲硅烷基氯化物(TBDPSCl)和三苯甲基氯化物(TrCl)，以提供具有羟基保护基团(R)的式(III)化合物，所述羟基保护基团(R)可以是：三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、四氢吡喃基(THP)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)。在一些实施方式中，所述羟基保护基团是三甲基甲硅烷基(TMS)。式(III)对应的化合物可通过溶剂替换分离或在经浓缩去除挥发性副产物后直接进入后续步骤。

[0113] 所述三氟甲基磺酰化步骤(将式(III)化合物转化为式(IV)化合物)可通过将式(III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂(如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(PhNTf2)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺或N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺)溶解在适合的溶剂中进行。在所选实施方式中，所述三氟甲基磺酰化试剂为N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(PhNTf2)。在其他所选实施方式中，在将式(III)化合物转化为式(IV)化合物的反应中所使用的溶剂选自下组：四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(Me-四氢呋喃)、二甲苯、甲苯及其组合。在另一其他所选实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃。接着在所述反应中添加强碱。在一组实施方式中，所述强碱为酰胺基有机金属试剂。例如，所述酰胺基有机金属试剂可选自：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)和二异丙基氨基锂(LDA)以生成对应的式(IV)乙烯三氟甲磺酸，其得率为85-95％。
在特定的实施方式中，所述酰胺基有机金属试剂为双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)。

[0114] 在另一实施方式中，在水处理后，式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯可与式(VI)3-吡啶硼烷衍生物反应以得到式(VII)化合物(见图14，方案10)，

[0115]

[0116] 其中X为–BY2，其中Y为烷基、烷氧基或羟基，该反应在分离或未分离方案9(图13)的式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯的情况下，在钯催化剂和碱存在下在有机溶剂中进行‘Suzuki偶合’。

[0117] 本发明所用Suzuki偶合通常包括经钯催化的硼酸、硼酸衍生物或硼(烷)基化合物与适当功能化的有机基体的偶合以形成碳-碳键。适当功能化的有机基体的例子包括但并不限于：芳基卤化物、烯基卤化物、芳基三氟甲磺酸盐和烯基三氟甲磺酸盐。硼酸衍生物包括但并不限于：三氟硼酸钾、有机硼烷和硼酸酯。在各种情况下，可使用许多钯基催化剂和溶剂。

[0118] 在一些实施方式中，各Y为乙基或羟基。

[0119] 在其他所选实施方式中，式(VI)3-吡啶硼烷衍生物为二乙基(3-吡啶)硼烷或3-吡啶基硼酸。

[0120] 在还有其他所选实施方式中，所述钯催化剂选自下组：二氯化双(三苯膦)钯(II)(PdCl2(PPh3)2)、四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、二氯(1、2-双(二苯膦)乙烷)钯(II)(PdCl2(dppe)2)、二氯化[1,1’-双(二苯膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(PdCl2(dppf)·CH2Cl2)、氯化双(苄腈)钯(II)(Pd(PhCN)2Cl2)和氯化双(乙腈)钯(II)(Pd(CH3CN)2Cl2)等。在其他实施方式中，所述钯催化剂为二氯化双(三苯膦)钯(II)(PdCl2(PPh3)2)。

[0121] 在Suzuki偶合中可使用多种碱，包括选自以下的碱：金属碳酸盐如碱金属碳酸盐(如碳酸钠(Na2CO3)或碳酸钾(K2CO3))、金属磷酸盐如碱金属磷酸盐(如磷酸钠(Na3PO4)或磷酸钾(K3PO4))、金属碳酸氢盐如碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠(NaHCO3)或碳酸氢钾(KHCO3))及其组合。

[0122] 在一些实施方式中，所述有机溶剂选自：四氢呋喃(THF)、乙腈(乙腈)、乙醇、2-甲基四氢呋喃(Me-THF)、甲苯(PhMe)及其组合。在一些实施方式中，所述溶剂任选地与水组合。

[0123] 在经快速柱层析纯化后，可以至少85％的得率得到所得式(VII)化合物。或者，式(VII)化合物可分离作为对应的磷酸盐，同时除去非极性和中性杂质。式(VII)化合物可通过在适当的溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈)中采用HCl水溶液、HOAc水溶液或四丁基氟化铵(TBAF)处理水解以得到具有高于99％纯度的纯的式(I)阿比特龙。

[0124] 类似地，可使用含或不含适当共溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈)的酸的水溶液水解式(VII)化合物或其磷酸盐得到具有高于99％纯度的式(I)阿比特龙。见图14，方案10。

[0125] 在一些实施方式中，式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯可在后续的Suzuki偶合步骤前进行脱保护(图14，方案10)。可通过在适当的溶剂(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮和乙腈)中采用HCl水溶液、HOAc水溶液或四丁基氟化铵处理式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯实现羟基的脱保护。所得式(V)三氟甲磺酸乙烯酯可以高于80％的得率分离且其纯度高于95％。当在Suzuki偶合步骤使用式(V)三氟甲磺酸乙烯酯，可以高于89％的得率得到式(I)阿比特龙且其纯度高于97％。

[0126] 在一些实施方式中，3-吡啶基硼酸可以类似二乙基(3-吡啶)硼烷的方式反应。当在Suzuki偶合步骤使用式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯和式(VI”)3-吡啶基硼酸时，可以至少67％的得率分离所得式(VII)化合物(图15，方案11)。

[0127] 以非常直接的方式，式(I)阿比特龙可从式(V)三氟甲磺酸乙烯酯和式(VI”)3-吡啶基硼酸的偶合生成(图16，方案12)。可以高于50％的得率分离所得式(I)阿比特龙。

[0128] 在一些实施方式中，式(I)阿比特龙被转化为式(I’)乙酸阿比特龙。在反应溶剂中在适当的碱存在下将式(I)阿比特龙与适当的酰化剂(如乙酸酐(Ac2O)或乙酰氯)反应，所述碱可选自：4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N)、N-乙基二异丙基胺(DIPEA)、金属碳酸盐如碱金属碳酸盐(如碳酸钾(K2CO3))、金属碳酸氢盐如碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠(NaHCO3))或吡啶，所述溶剂包括丙酮、四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)(见图17，方案13)。

[0129] 在另一方面，本发明提供了一种乙酸阿比特龙重结晶的方法。所述方法包括：

[0130] a)提供有机溶剂中的乙酸阿比特龙溶液，所述溶剂如正己烷、正庚烷、环己烷、丙酮、乙腈(MeCN)、二甲亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇或其组合，添加或不添加水；

[0131] b)加热所述溶液；和

[0132] c)分离并干燥所述乙酸阿比特龙的晶型。

[0133] 所得乙酸阿比特龙可以至少95％的得率分离，其具有高于99.5％的纯度并含有少于0.10％的任何单一杂质。在一些实施方式中，分离的乙酸阿比特龙晶体通过图1所示X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。在一些实施方式中，分离的乙酸阿比特龙酯晶体通过在5.8°、12.1°、14.8°、15.1°、15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4°和23.0°2θ(±0.2)处具有峰值的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。当在5.8°的峰强为100％时，所述各峰具有约20％或更高的相对强度。在一些实施方式中，分离的乙酸阿比特龙晶体通过具有三个或更多选自5.8°、
12.1°、14.8°、15.1°、15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4°和23.0°2θ(±0.2)峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。在一些实施方式中，分离的乙酸阿比特龙晶体通过具有六个或更多选自5.8°、12.1°、14.8°、15.1°、15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4°和23.0°2θ(±0.2)峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表征。

[0134] 如下实施例是对本发明具体实施方式的解释，其不应以任何方式被认为是对本发明的限制。

[0135] IV.实施例

[0136] 式(IV-a至IV-d)三氟甲磺酸乙烯酯的形成(见图18)

[0137] 实施例1：式(III-a)化合物的合成

[0138] 在20-30℃将式(II)普拉睾酮(30g，104.2毫摩尔)、咪唑(21.2g，312.6毫摩尔)和二氯甲烷(150mL)添加到适当的烧瓶中。在20-30℃搅拌所述混合物约5分钟得到均一溶液。在20-30℃添加含TMSCl(29.7g，234.5毫摩尔)和二氯甲烷(150mL)的混合物。在20-30℃搅拌所得混合物2小时以完成反应。过滤所述混合物以去除咪唑HCl盐和在减压下在约40℃浓缩滤出液到接近干燥。将乙腈(300mL)添加到浓缩物中，并在减压下在约40℃蒸馏所得混合物直到体积达到约150mL。将混合物加热到约78℃以得到均一溶液。在冷却到20-30℃后，过滤所述混合物并用乙腈(30mL)冲洗滤饼。在减压下在约40℃干燥湿滤饼以得到化合物(III-a)(30.6g)，得率81.6％。

[0139] 1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δ5.38(d,J＝5.2Hz,1H),3.55-3.49(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.26-1.51(m,14H),1.37-1.33(m,2H),1.29-1.02(m,2H),1.06(s,3H),0.88(s,3H),0.11(s,9H).

[0140] 实施例2：式(IV-a)化合物的合成

[0141] 在20-30℃将化合物(III-a)(20g，55.6毫摩尔)、PhNTf2(25.8g，72.3毫摩尔)和四氢呋喃(100mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物冷却到0-10℃。在0-10℃缓慢添加NaHMDS(2M，在四氢呋喃中，41.7mL，83.4毫摩尔)，1小时。在反应完成后，添加甲苯(100mL)和水(120mL)到混合物中，并在20-30℃搅拌混合物约5分钟。在相分离后分离有机部分，并随后用1N HCl(水性)(120mL)、8％NaHCO3(水性)(120mL)和水(120mL)冲洗该有机部分。在减压下在约40℃将所得的分离有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/50)，得到纯化的式(IV-a)化合物(24.7g)，得率90.3％。

[0142] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.60(d,J＝1.6Hz,1H),5.36(d,J＝5.2Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),2.32-2.20(m,3H),2.07-2.00(m,2H),1.18-1.59(m,10H),1.15-1.04(1.04(s,3H),0.89(s,3H),0.11(s,9H).

[0143] 实施例3：式(III-b)化合物的合成

[0144] 在20-30℃将式(II)普拉睾酮(30g，104.2毫摩尔)、咪唑(21.2g，312.6毫摩尔)、DMAP(1.27g，10.4毫摩尔)和二氯甲烷(300mL)添加到适当的烧瓶中。在20-30℃添加TBSCl(31.3g，208.4毫摩尔)后，将混合物加热到30-40℃并搅拌2小时完成反应。添加水(150mL)，在20-30℃搅拌混合物约5分钟。在相分离后，在减压下在约40℃将分离的有机部分浓缩到接近干燥。将丙酮(200mL)添加到浓缩物中，并在50-55℃加热混合物得到均一溶液。在50-55℃添加水(400mL)，并在此温度下搅拌所得混合物30分钟。在冷却到0-10℃后，过滤所述混合物并用丙酮和水(1/2，40mL)的混合物冲洗滤饼。在减压下在约40℃干燥滤饼以得到化合物(III-b)(40.7g)，得率97.2％。

[0145] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.37(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),3.54-3.48(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.13-1.40(m,14H),1.30-1.29(m,2H),1.15-1.05(m,2H),1.05(s,3H),0.91(s,3H),0.91(s,9H),0.08(s,6H).

[0146] 实施例4：式(IV-b)化合物的合成

[0147] 在20-30℃将化合物(III-b)(6.9g，17.2毫摩尔)、PhNTf2(12.2g，34.4毫摩尔)和四氢呋喃(34.5mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物冷却到0-10℃。在0-10℃缓慢添加NaHMDS(1M，在四氢呋喃中，30.8mL，31.0毫摩尔)，1小时。在反应完成后，将混合物与甲苯(70mL)和水(100mL)混合。在20-30℃搅拌所得混合物约5分钟。在相分离后分离有机部分。随后使用1N HCl(水性)(100mL)、8％NaHCO3(水性)(100mL)和水(100mL)冲洗该有机部分。在减压下在约40℃将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/50)，得到化合物(IV-b)(7.89g)，得率85.9％。

[0148] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.60(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.35(m,1H),3.53-3.49(m,1H),2.30-2.22(m,3H),2.06-2.00(m,2H),1.83-1.48(m,10H),1.15-1.06(m,2H),1.06(s,
3H),1.02(s,3H),0.91(s,9H),0.08(s,6H).

[0149] 实施例5：式(III-c)化合物的合成

[0150] 在20-30℃将式(II)普拉睾酮(700g，2.43摩尔)、3,4-二氢-2H-吡喃(305g，3.63摩尔)、甲苯磺酸吡啶鎓(60.7g，0.24摩尔)和二氯甲烷(16L)添加到适当的烧瓶中。在20-30℃搅拌混合物16小时以完成反应。在20-30℃添加水(8L)，并在此温度下搅拌混合物约5分钟。在相分离后，在减压下在40-45℃将分离的有机部分浓缩到体积达到约3.5L。添加丙酮(14L)，并在减压下在40-45℃将混合物浓缩到体积达到约7L。添加丙酮(14L)，并在减压下在40-45℃将混合物浓缩到体积达到约7L。在45-55℃添加水(7L)到浓缩物中，并在此温度下搅拌所得混合物1小时。将混合物冷却到0-10℃并搅拌1小时。过滤所述混合物并用丙酮和水(1/1，1.6L)的混合物冲洗滤饼。在减压下在约40℃干燥滤饼以得到化合物(III-c)(873g)，得率96.6％。

[0151] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.37(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),4.71(dd,J＝4.8,2.4Hz,1H),3.91-3.89(m,1H),3.54-3.49(m,2H),3.37-2.46(m,2H),2.20-1.52(m,20H),1.28-
1.27(m,1H),1.09-0.99(m,2H),0.99(s,3H),0.88(s,3H).

[0152] 实施例6：式(IV-c)化合物的合成

[0153] 在20-30℃将化合物(III-c)(36g，96.8毫摩尔)、PhNTf2(60.5g，169.4毫摩尔)和四氢呋喃(180mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物冷却到0-10℃。在0-10℃缓慢添加NaHMDS(1M，在四氢呋喃中，145.2mL，145.2毫摩尔)1小时。在反应完成后，将混合物与甲苯(180mL)和水(540mL)混合。在20-30℃搅拌所得混合物约5分钟。在相分离后分离有机部分。随后使用1N HCl(水性)(540mL)、8％NaHCO3(水性)(540mL)和水(540mL)冲洗该有机部分。在减压下在约40℃将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/30)，得到纯的化合物(IV-c)(40.9g)，得率83.8％。

[0154] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.59(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.37(m,1H),4.74-4.72(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.56-3.50(m,2H),2.40-2.39(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.05-1.50(m,19H),1.10-1.06(m,2H),1.06(s,3H),1.01(s,3H).

[0155] 实施例7：式(III-d)化合物的合成

[0156] 在20-30℃将式(II)普拉睾酮(10g，34.7毫摩尔)、TrCl(17.4g，62.5毫摩尔)、DMAP(0.42g，3.5mmol)和吡啶(100mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到110℃并搅拌16小时完成反应。在混合物冷却到20-30℃后，添加二氯甲烷(500mL)和水(300mL)。在20-30℃搅拌混合物约5分钟。在相分离后保留分离的有机部分。在20-30℃添加二氯甲烷(200mL)到分离的溶液部分，并在此温度下搅拌混合物约5分钟。在相分离后保留分离的有机部分。混合两种有机部分并在减压下在约40℃浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/10)，得到纯的化合物(III-d)(12.5g)，得率67.9％。

[0157] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.53(m,6H),7.33-7.25(m,9H),4.94(d,J＝5.2,Hz,1H),3.41-3.36(m,1H),2.49-2.42(m,1H),2.20-1.20(m,16H),0.99(s,3H),0.86(s,3H),
0.91-0.78(m,2H).

[0158] 实施例8：式(IV-d)化合物的合成

[0159] 在20-30℃将化合物(III-d)(10.5g，19.8毫摩尔)、PhNTf2(14.1g，39.6毫摩尔)和四氢呋喃(55mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物冷却到0-10℃。在0-10℃缓慢添加NaHMDS(1M，在四氢呋喃中，35.6mL，35.6mmol)1小时。在反应完成后，将混合物与甲苯(50mL)和水(160mL)混合。在相分离后保留分离的有机部分。在20-30℃添加甲苯(50mL)到分离的水性部分，并在此温度下搅拌混合物约5分钟。在相分离后保留分离的有机部分。混合两种有机部分，并在减压下在约40℃浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/50)，得到纯的化合物(IV-d)(9.4g)，得率71.7％。

[0160] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.53(m,6H),7.33-7.25(m,9H),5.57(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),4.91(d,J＝5.2Hz,1H),3.38-3.37(m,1H),2.23-2.15(m,2H),2.01-1.94(m,
2H),1.87-1.34(m,11H),1.03(s,3H),0.99(s,3H),0.99-0.81(m,2H).

[0161] 或者，可采用其他强碱(如LiHMDS、KHMDS或LDA)替代NaHMDS。在0-10℃添加各碱到在四氢呋喃(5vol)中含化合物(III，5mmol)和PhNTf2(1/1.3，当量/当量)的溶液中，约1小时。使用其他强碱时所得化合物(IV)的得率(历经化合物(III-a至III-d)的步骤)如表1所列，例如，KHMDS提供的得率为81.6％～93.4％的范围；LiHMDS提供的得率为80.8％～93.7％的范围；LDA提供的得率为56.9％～71.0％的范围。

[0162] 表1.三氟甲磺酸乙烯酯化合物(IV)形成的结果

[0163]

[0164]

[0165] 1.上述数据基于HPLC溶液分析计算。

[0166] 阿比特龙(I)的合成(见图19)

[0167] 实施例9：式(VII-a)化合物的合成

[0168] 在20-30℃将化合物(IV-a)(2.0g，4.1毫摩尔)、二乙基(3-吡啶)硼烷(0.6g，4.1毫摩尔)、Na2CO3(0.43g，4.1毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(21mg，0.03毫摩尔)、甲苯(10mL)、四氢呋喃(6mL)、乙醇(4mL)和水(10mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到70-75℃，0.5小时。在反应完成后，在相分离后分离有机部分。使用水(20mL)冲洗有机部分。在减压下在约40℃将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/7)，得到纯的化合物(VII-a)(1.48g)，得率86.2％。

[0169] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.67(ddd,1H),7.26-7.22(m,1H),6.02(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.39(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),3.56-3.48(m,1H),2.37-2.20(m,3H),2.12-2.04(m,3H),1.86-1.45(m,9H),1.16-1.09(m,
2H),1.08(s,3H),1.07(s,3H),0.14(s,9H).

[0170] 实施例10：式(VII-b)化合物的合成

[0171] 在20-30℃将化合物(IV-b)(13.3g，24.8毫摩尔)、二乙基(3-吡啶)硼烷(5.5g，37.4毫摩尔)、Na2CO3(8.5g，80.2毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(350mg，0.5毫摩尔)、甲苯(67mL)、四氢呋喃(40mL)、乙醇(20mL)和水(100mL)添加到适当的烧瓶中。将所得混合物加热到70-75℃1小时。在反应完成后，在相分离后分离有机部分。使用水(100mL)冲洗有机部分，分离并在减压下在约40℃浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/6)，得到纯的化合物(VII-b)(9.38g)，得率81.7％。

[0172] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.67(ddd,1H),7.26-7.23(m,1H),6.02(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.38(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),3.56-3.48(m,1H),2.35-2.20(m,3H),2.15-2.05(m,3H),1.88-1.47(m,9H),1.14-1.09(m,
2H),1.08(s,3H),1.07(s,3H),0.92(s,9H),0.09(s,6H).

[0173] 实施例11：式(VII-c)化合物的合成

[0174] 在20-30℃将化合物(IV-c)(2.0g，4.0毫摩尔)、二乙基(3-吡啶)硼烷(0.59g，4.0毫摩尔)、Na2CO3(0.25g，2.4毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(14mg，0.02毫摩尔)、甲苯(10mL)、四氢呋喃(6mL)、乙醇(4mL)和水(10mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到70-75℃，2小时。在反应完成后，在相分离后分离有机部分。使用水(20mL)冲洗该有机部分。在减压下在约40℃将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/4)，得到纯的化合物(VII-c)(1.48g)，得率85.5％。

[0175] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.65(ddd,1H),7.29-7.20(m,1H),6.00(dd,J＝3.2,2.0Hz,1H),5.39(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),4.74-4.72(m,1H),3.93-3.92(m,1H),3.55-3.51(m,2H),2.40-2.39(m,2H),2.26-2.24(m,
2H),2.06-2.04(m,3H),1.88-1.49(m,14H),1.10-1.05(m,2H),1.08(s,3H),1.05(s,3H).[0176] 实施例12：式(VII-d)化合物的合成

[0177] 在20-30℃将化合物(IV-d)(12.5g，18.8毫摩尔)、二乙基(3-吡啶)硼烷(4.1g，28.2毫摩尔)、Na2CO3(8.5g，80.2毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(130mg，0.19毫摩尔)、甲苯(63mL)、四氢呋喃(38mL)、乙醇(20mL)和水(100mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到70-75℃，
0.5小时。在反应完成后，在相分离后分离有机部分。使用水(100mL)冲洗该有机部分。在减压下在约40℃将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/6)，得到纯的化合物(VII-d)(9.45g)，得率85.0％。

[0178] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.71(ddd,1H),7.56-7.54(m,6H),7.33-7.23(m,10H),6.02(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),4.95(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),3.40-3.37(m,1H),2.89-2.11(m,2H),2.10-1.94(m,2H),1.71-1.27(m,11H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.98-0.81(m,2H).

[0179] 实施例13：式(V)化合物的合成

[0180] 式(IV-a)化合物→式(V)化合物

[0181] 在20-30℃将化合物(IV-a)(17.0g，34.6毫摩尔)、四氢呋喃(90mL)和正庚烷(40mL)添加到适当的烧瓶中。在20-30℃搅拌所述混合物约5分钟得到均一溶液。在20-30℃添加2N HCl(溶液)(35mL)，并在此温度下搅拌混合物2小时。在反应完成后，在相分离后分离有机部分。在20-30℃添加4％NaHCO3(水性)(20mL)调节pH为8-9，并在此温度下搅拌混合物约5分钟。在约90-95℃浓缩所得有机部分直到体积达到约50mL。在90-95℃添加正庚烷(100mL)到混合物中，并将所得混合物冷却到70-75℃，1小时。接着将混合物冷却到0-10℃并搅拌1小时。过滤所述混合物并使用正庚烷(20mL)冲洗滤饼。在减压下在约60℃干燥滤饼以得到化合物(V)(12.3g)，得率84.8％。

[0182] 式(IV-b)化合物→式(V)化合物

[0183] 在20-30℃将化合物(IV-b)(1.0g，1.9毫摩尔)和丙酮(10mL)添加到适当的烧瓶中。添加12N HCl(水性)(0.2mL)到混合物中以调节pH为1-2并搅拌10分钟。在反应完成后，在20-30℃将混合物与调节pH为7-8的4％NaHCO3(水性)(10mL)与水(10mL)混合。将所得混合物冷却到0-10℃并搅拌1小时。过滤所述混合物并使用水(2mL)冲洗滤饼。在减压下在约40℃干燥滤饼以得到化合物(V)(0.72g)，得率90.2％。

[0184] 式(IV-c)化合物→式(V)化合物

[0185] 在20-30℃将化合物(IV-c)(1.0g，2.0毫摩尔)、2N HCl(水性)(1.0mL)和甲醇(10mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到60-65℃并搅拌30分钟。在反应完成后，将混合物冷却到20-30℃，并添加2％NaHCO3(水性)(20mL)调节pH为7-8。将所得混合物冷却到0-10℃并搅拌1小时。过滤所述混合物，并使用水(2mL)冲洗滤饼。在减压下在约60℃干燥滤饼得到式(V)化合物(0.81g)，得率96.4％。

[0186] 式(IV-d)化合物→式(V)化合物

[0187] 在20-30℃将化合物(IV-d)(1.0g，1.5毫摩尔)和丙酮(10mL)添加到适当的烧瓶中。将12N HCl(溶液)(0.2mL)添加到混合物以调节pH为1-2并搅拌1.5小时。在反应完成后，在20-30℃将混合物与2％NaHCO3(水性)(20mL)混合以调节pH为7-8。将所得混合物冷却到0-10℃并搅拌1小时。过滤所述混合物，并使用水(2mL)冲洗滤饼。在减压下在约40℃干燥滤饼以得到化合物(V)(0.52g)，得率82.5％。

[0188] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.61(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.39(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),3.59-3.52(m,1H),2.37-2.23(m,3H),2.07-2.00(m,2H),1.93-1.44(m,11H),1.18-
1.10(m,2H),1.06(s,3H),1.02(s,3H).

[0189] 实施例14：式(I)阿比特龙的合成

[0190] 式(VII-a)化合物→式(I)阿比特龙

[0191] 在20-30℃将化合物(VII-a)(0.5g，1.2毫摩尔)和甲醇(5mL)添加到适当的烧瓶中。将2N HCl(水性)(0.85mL)添加到混合物中以调节pH为1-2并搅拌1.5小时。在反应完成后，将混合物与4％NaHCO3(水性)(2.8mL)混合以调节pH为7-8，并在20-30℃添加水(5mL)。将所得混合物冷却到0-10℃并搅拌1小时。过滤所述混合物并使用水(2mL)冲洗滤饼。在减压下在约40℃干燥滤饼以得到阿比特龙(I)(0.4g)，得率96.6％。

[0192] 式(VII-b)化合物→式(I)阿比特龙

[0193] 在20-30℃将化合物(VII-b)(1.0g，2.2毫摩尔)、12N HCl(水性)(0.22mL)和甲醇(10mL)添加到适当的烧瓶中。在20-30℃搅拌混合物1小时得到均一溶液。在反应完成后，将17％Na2CO3(水性)(10mL)添加到混合物中以调节pH为11-12，并在20-30℃添加水(20mL)。将所得混合物冷却到0-10℃并搅拌1小时。过滤所述混合物并使用水(4mL)冲洗滤饼。在减压下在约40℃干燥滤饼以得到阿比特龙(I)(0.74g)，得率96.5％。

[0194] 式(VII-c)化合物→式(I)阿比特龙

[0195] 在20-30℃将化合物(VII-c)(0.5g，1.2毫摩尔)和甲醇(5mL)添加到适当的烧瓶中。将2N HCl(水性)(0.82mL)添加到混合物中以调节pH为1-2，并持续搅拌4小时。在反应完成后，将混合物与4％NaHCO3(水性)(3.5mL)混合，调节pH为7-8，并在20-30℃添加水(5mL)。将所得混合物冷却到0-10℃并搅拌1小时。过滤所述混合物，并使用水(2mL)冲洗滤饼。在减压下在约40℃干燥滤饼以得到阿比特龙(I)(0.38g)，得率94％。

[0196] 式(VII-d)化合物→式(I)阿比特龙

[0197] 在20-30℃将化合物(VII-d)(1.0g，1.7毫摩尔)、12N HCl(溶液)(0.22mL)和甲醇(10mL)添加到适当的烧瓶中。在20-30℃搅拌混合物1小时得到均一溶液。在反应完成后，将混合物与17％Na2CO3(水性)(20mL)混合以调节pH为11-12，并在20-30℃添加水(20mL)。将所得混合物冷却到0-10℃并搅拌1小时。过滤所述混合物，并使用水(4mL)冲洗滤饼。在减压下在约40℃干燥滤饼以得到阿比特龙(I)(0.57g)，得率96.1％。

[0198] 式(V)化合物→式(I)阿比特龙

[0199] 在20-30℃将化合物(V)(1.68g，4.0毫摩尔)、二乙基(3-吡啶)硼烷(0.88g，6.0毫摩尔)、Na2CO3(0.43g，4.0毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(28mg，0.04毫摩尔)、四氢呋喃(10mL)和水(5mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到70-75℃，0.5小时。在反应完成后，在相分离后分离有机部分。使用水(100mL)冲洗有机部分。在约65-70℃浓缩分离所得有机部分直到体积达到约8mL，在65-70℃下添加乙醇(10mL)和水(10mL)到浓缩物中。在65-70℃搅拌所得混合物1小时。将混合物冷却到20-30℃并搅拌1小时。过滤所述混合物，并使用水(10mL)冲洗滤饼。在减压下在约40℃干燥滤饼以得到式(I)阿比特龙(1.24g)，得率88.8％。

[0200] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.67(ddd,1H),7.26-7.22(m,1H),6.02(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.42(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),3.60-3.53(m,1H),2.38-2.25(m,3H),2.13-2.04(m,2H),1.93-1.45(m,10H),1.18-1.10(m,
2H),1.09(s,3H),1.07(s,3H).

[0201] 实施例15：式(VII-a)化合物的合成(见图20)

[0202] 在20-30℃将化合物(IV-a)(2.02g，4.1毫摩尔)、3-吡啶硼酸(0.77g，6.1毫摩尔)、Na2CO3(1.72g，16.2毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(56mg，0.08毫摩尔)、甲苯(10mL)、四氢呋喃(6mL)、乙醇(4mL)和水(10mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到70-75℃，1.5小时以完成反应。在混合物冷却到20-30℃后，停止搅拌以影响相分离。保留分离的有机部分并丢弃分离的水性部分。使用水(20mL)冲洗保留的有机部分。在减压下在约60℃将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：甲苯/正庚烷＝1/5，含1％的Et3N)，得到纯的化合物(VII-a)(1.34g)，得率77.6％。

[0203] 实施例16：式(VII-b)化合物的合成

[0204] 在20-30℃将化合物(IV-b)(2.0g，3.74毫摩尔)、3-吡啶硼酸(0.69g，5.61毫摩尔)、Na2CO3(0.4g，3.74毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(165mg，0.23毫摩尔)、四氢呋喃(12mL)和水(6mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到60-65℃，6小时以完成反应。在混合物冷却到20-30℃后添加甲苯(10mL)。停止搅拌以影响相分离。保留分离的有机部分并丢弃分离的溶液部分。使用水(20mL)冲洗保留的有机部分。在减压下在约60℃将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：甲苯/正庚烷＝1/4)，得到纯的化合物(VII-b)(1.17g)，得率67.5％。

[0205] 实施例17：式(VII-c)化合物的合成

[0206] 在20-30℃将化合物(IV-c)(2.14g，4.0毫摩尔)、3-吡啶硼酸(0.63g，5.0毫摩尔)、Na2CO3(0.43g，4.0毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(56mg，0.08毫摩尔)、甲苯(10mL)、四氢呋喃(6mL)、乙醇(4mL)和水(10mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到70-75℃，2.5小时以完成反应。在混合物冷却到20-30℃后，停止搅拌以影响相分离。保留分离的有机部分并丢弃分离的溶液部分。使用水(20mL)冲洗保留的有机部分。在减压下在约60℃将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/甲苯＝1/4，含1％的Et3N)，得到纯的化合物(VII-c)(1.26g)，得率72.7％。

[0207] 实施例18：式(VII-d)化合物的合成

[0208] 在20-30℃将化合物(IV-d)(2.0g，3.0毫摩尔)、3-吡啶硼酸(0.55g，4.5毫摩尔)、Na2CO3(0.32g，3.0毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(126mg，0.18毫摩尔)、四氢呋喃(12mL)和水(6mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到60-65℃，6小时以完成反应。在混合物冷却到20-30℃后，添加甲苯(10mL)。停止搅拌以影响相分离。保留分离的有机部分并丢弃分离的溶液部分。使用水(20mL)冲洗保留的有机部分。在减压下在约60℃将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/6)，得到纯的化合物(VII-d)(1.41g)，得率80.2％。

[0209] 实施例19：式(I)阿比特龙的合成(见图21)

[0210] 在20-30℃将化合物(V)(1.68g，4.0毫摩尔)、3-吡啶硼酸(0.74g，6.0毫摩尔)、Na2CO3(0.43g，4.0毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2(168mg，0.24毫摩尔)、甲苯(10mL)、四氢呋喃(6mL)、乙醇(4mL)和水(10mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到70-75℃，2.5小时以完成反应。大部分四氢呋喃在常压下经蒸馏去除。在添加甲苯(20mL)后，将所得混合物冷却到20-30℃并搅拌1小时。过滤所述混合物并用乙醇(5mL)冲洗滤饼，得到纯的阿比特龙(I)(0.72g)，得率51.6％。

[0211] 实施例20：式(I’)乙酸阿比特龙的合成

[0212] 在20-30℃将阿比特龙(I)(7g，20毫摩尔)、DMAP(122mg，1毫摩尔)、Ac2O(6.12g，60毫摩尔)和丙酮(42mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到55-65℃并搅拌1小时。在反应完成后在50-55℃添加水(14mL)和乙酸阿比特龙种子(35mg，0.5wt％)。将混合物在50-55℃搅拌1小时。在添加水(35mL)后，将混合物冷却到0-5℃并搅拌1小时。过滤所述混合物并使用丙酮和水(1/1，28mL)的混合物冲洗滤饼。在减压下在约60℃干燥滤饼以得到乙酸阿比特龙(I’)(7.45g)，得率95.3％。

[0213] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.64(m,1H),7.28-7.20(m,1H),5.99(dd,J＝3.2,2.0Hz,1H),5.42(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),4.63-4.60(m,1H),2.38-2.33(m,2H),2.32-2.25(m,1H),2.12-2.05(m,3H),2.04(s,3H)
1.93-1.45(m,9H),1.19-1.10(m,2H),1.08(s,3H),1.05(s,3H).

[0214] 实施例21：一锅法制备式(I)化合物的试验(见图22)

[0215] 式(III-a)化合物的制备

[0216] 在20-30℃将普拉睾酮(II)(30g，104.2毫摩尔)、HMDS(11.7g，72.9毫摩尔)和四氢呋喃(210mL)添加到适当的烧瓶中。在20-30℃添加催化量的TMSOTf(0.46g，2.08毫摩尔)，并在此温度下搅拌混合物20分钟以完成反应。将混合物在45-55℃蒸馏以去除约60mL的溶剂。在冷却到20-30℃后，所得含化合物(III-a)的溶液直接用于下一步骤。

[0217] 化合物(IV-a)的制备

[0218] 在20-30℃将含化合物(III-a)的溶液添加到适当的烧瓶中，接着向其中添加PhNTf2(48.4g，135.5毫摩尔)。将混合物冷却到0-10℃，并在此温度下添加NaHMDS(2M，在四氢呋喃中，78mL，156毫摩尔)，1小时。添加甲苯(250mL)，并使用水(480mL)冲洗所得混合物。经溶液分析测定分离的有机溶液含有46.7g(对应于91.2％，从普拉睾酮(II)历经两步)的化合物(IV-a)。含化合物(IV-a)的溶液直接用于下一步骤。

[0219] 化合物(V)的制备

[0220] 在20-30℃将部分含化合物(IV-a)的溶液(10.2g，经溶液分析确定)添加到适当的烧瓶中。在20-30℃添加HCl水溶液(0.1N，92mL)，并在此温度下搅拌混合物18小时以完成反应。接着在20-30℃使用8％NaHCO3(水性)(92mL)和10％NaCl(水性)(92mL)冲洗分离的有机溶液。分离的含化合物(V)的有机溶液直接用于下一步骤。

[0221] 阿比特龙(I)的制备

[0222] 在20-30℃将含化合物(V)的溶液添加到适当的烧瓶中，接着向其中添加二乙基(3-吡啶)硼烷(4.6g，31.2毫摩尔)、Na2CO3(2.2g，20.8毫摩尔)和PdCl2(PPh3)2(145mg，0.2毫摩尔)。将混合物加热到70-75℃，40分钟以完成反应。在60℃分离有机部分，并在此温度下缓慢添加水(100mL)。将混合物冷却到20-30℃并搅拌1小时。过滤所述混合物并用水(40mL)冲洗滤饼。在减压下在约60℃干燥滤饼以得到阿比特龙(I)(5.38g)，得率74.0％(从普拉睾酮(II)开始历经四步)。

[0223] 如在早期的合成中报道的，在阿比特龙(I)的形成中使用到钯(II)催化剂。不合需要的钯的污染会不可避免地发生。如下文所述，采用本文所述方法制备的阿比特龙(I)最初含有165ppm的钯(表1，条目1)。为了将乙酸阿比特龙(I’)中钯水平降低到少于10ppm，需要一种降低钯含量的可行的方法。

[0224] 表1：钯去除a结果

[0225]条目 清除剂 残留的钯含量(ppm) 去除率(％)
1b N/A 165 95.0
2c SiO2 40.6 98.8
3c PEP-21 2.0 99.9
4d PEP-21 0.8 99.3
5d PEP-27 0.6 99.5
6c SiliaMetS硫醇 15.4 99.6
7c SiliaMetS硫脲 19.2 99.5
8c SiliaMetS半胱氨酸 33.3 99.0
9c SiliaMetS DMT 38.1 98.9
10c SiliaMetS三胺 73.7 97.9
11c SiliaMetS咪唑 149.2 95.7
12c SiliaMetS TAAcOH 37.2 98.9
13c SiliaMetS TAAcONa 29.1 99.2

[0226] a.常规步骤：在回流温度将粗制阿比特龙/甲苯(1/30，w/v)的混合物过滤以去除不溶材料。添加清除剂(7.5wt％)到滤出液，并在回流温度下搅拌所得混合物1.5小时，接着过滤。将所得滤出液冷却到0-10℃并过滤。在纯的阿比特龙中的Pd含量经ICP-OES测量。

[0227] b.使用Pd含量为3330ppm的粗制阿比特龙(I)。

[0228] c.使用Pd含量为3463ppm的粗制阿比特龙(I)。

[0229] d.使用Pd含量为118ppm的粗制阿比特龙(I)。

[0230] 通过在二氧化硅基清除剂(见条目3-13)存在下，将粗制阿比特龙(I)从适当的溶剂(甲苯或二甲苯)中重结晶，以80-90％的得率得到Pd含量显著降低的纯的阿比特龙。清除剂的结构如下所示。在条目3-5中所用清除剂获自PhosphonicS，在条目6-13中所用清除剂获自Silicycle。PEP-21和PEP-27似乎令人满意地达到钯残留含量小于10ppm(条目3-5)。相比而言，当使用未功能化的硅胶时(条目2)，纯的阿比特龙(I’)含40.6ppm的钯。

[0231] 清除剂的结构

[0232]

[0233]

[0234] 阿比特龙(I)中钯含量降低的代表性的过程

[0235] 在20-40℃将粗制阿比特龙(40g)和甲苯(1200mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物加热到回流温度并搅拌约1小时。在约100℃过滤所得混合物以去除不溶材料。添加清除剂(PEP-21，3g，)。在回流温度加热混合物并搅拌约1.5小时。在约100℃过滤所得混合物以去除清除剂。将溶液冷却到0-10℃并搅拌1小时。过滤所述混合物并用甲苯冲洗滤饼。在减压下在约60℃干燥滤饼，得到纯的阿比特龙(35.7g)，得率89％，含2ppm的Pd。

[0236] 实施例22：从丙酮/水的结晶

[0237] 在50℃将约15g的乙酸阿比特龙溶解在120mL的丙酮中。趁热过滤所述混合物到500mL反应器中(护套温度60℃，搅拌速率300rpm)，接着使用30mL的丙酮清洗。在约60℃缓慢添加水(60mL)以达到浊点，并在此温度下搅拌混合物5分钟。在添加更多的水(90mL)后，将混合物冷却到20℃并搅拌1小时。过滤所述混合物并用丙酮和水(1/1，45mL)的混合物冲洗滤饼。在减压下在70℃干燥18小时后，得到乙酸阿比特龙(14.6g)，得率96.5％。乙酸阿比特龙晶体的XRPD图谱在5.8、9.5、10.7、12.1、12.6、14.8、15.1、15.9、16.5、17.2、17.6、
18.4、18.9、19.8、21.7、21.9、22.4、23.0、23.5、23.7、24.3、25.4、26.0、26.3、26.8、27.5、
27.9、29.0、29.5、29.9、30.5、31.0、31.2、32.2、33.1、33.5、33.8、34.5、34.8、35.9、36.8、
37.5、38.4、38.8、39.4和39.8°2θ±0.2处具有特征峰(图1)。

[0238] 实施例23：从环己烷结晶

[0239] 在20-40℃将乙酸阿比特龙(30g)溶解在环己烷(210mL)中。将混合物加热到70-80℃。冷却溶液并在60-70℃添加API晶种(0.03g)。在浊点搅拌所得浆液1小时。将浆液冷却到10-25℃并保持1小时。过滤所述混合物并在10-25℃用环己烷冲洗滤饼。在约60℃干燥滤饼以得到乙酸阿比特龙(24.9g)，得率89％。

[0240] 虽然出于清楚理解的目的，通过说明和例举的方式对上述发明进行了某些细节性的描述，但本领域技术人员可理解，仍可以在附加的权利要求的范围内实施某些改动和修改。此外，在本发明中提及的每篇文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。如果本申请和本文提供的参考文献之间存在冲突，应以本申请为主。