一种3,4-二甲氧基苯乙胺生产技术

摘要

一种3,4‑二甲氧基苯乙胺生产技术，以3，4‑二羟基氯化苄与硫酸二甲酯为原料，在氢氧化钠存在下发生醚化反应生成3，4‑二甲氧基氯化苄，3，4‑二甲氧基氯化苄再与氰化物发生氰化反应生成3，4‑二甲氧基氰苄，在丙酮中冷却结晶得到3，4‑二甲氧基氰苄晶体，在溶剂中3，4‑二甲氧基氰苄催化氨化加氢生成3，4‑二甲氧基苯乙胺，氨化加氢后的产物经减压蒸馏得到合格产品3，4‑二甲氧基苯乙胺，产品总收率86%以上。

权利要求

1.一种3,4-二甲氧基苯乙胺生产技术，其特征是以3，4-二羟基氯化苄与硫酸二甲酯为原料，在氢氧化钠存在下发生醚化反应生成3，4-二甲氧基氯化苄，3，4-二甲氧基氯化苄再与氰化物发生氰化反应生成3，4-二甲氧基氰苄，在丙酮中冷却结晶得到3，4-二甲氧基氰苄晶体，在溶剂中3，4-二甲氧基氰苄催化氨化加氢生成3，4-二甲氧基苯乙胺，氨化加氢后的产物经减压蒸馏得到产品3，4-二甲氧基苯乙胺；所述3，4-二羟基氯化苄与硫酸二甲酯为原料发生醚化反应生成3，4-二甲氧基氯化苄的反应温度为30℃～60℃，硫酸二甲酯采用连续加入方式，加料时间10 h  12h；所述3，4-二甲氧基氯化苄与氰化物发生氰化反应生成3，4-~二甲氧基氰苄的反应温度为60℃～85℃；所述3，4-二甲氧基氰苄催化氨化加氢生成3，4-二甲氧基苯乙胺，氨化加氢温度120℃ 160℃，反应压力1.0～4.0MPa。

~

2.根据权利要求1所述的生产技术，其特征是3，4-二羟基氯化苄与硫酸二甲酯为原料发生醚化反应生成3，4-二甲氧基氯化苄的反应温度为45℃±5℃。

3.根据权利要求1所述的生产技术，其特征是3，4-二甲氧基氯化苄与氰化物发生氰化反应生成3，4-二甲氧基氰苄的反应温度为80℃±2℃。

4.根据权利要求1所述的生产技术，其特征是所述氰化物是氰化钠或氰化钾。

5.根据权利要求1所述的生产技术，其特征是3，4-二甲氧基氰苄催化氨化加氢生成3，

4-二甲氧基苯乙胺，催化剂为雷尼镍或者钯碳。

6.根据权利要求1所述的生产技术，其特征是氨化加氢反应所用溶剂为甲苯、甲醇或者二甲苯的一种或者两种。

7.根据权利要求5所述的生产技术，其特征是氨化加氢温度140℃±5℃，反应压力2.0~

2.5MPa。

说明书

一种3,4-二甲氧基苯乙胺生产技术

技术领域

[0001] 本发明涉及3,4-二甲氧基苯乙胺生产技术，属精细化工领域。

背景技术

[0002] 3，4-二甲氧基苯乙胺是维拉帕米、贝凡洛尔等心血管药中间体。同时3，4-二甲氧基苯乙胺是医药工业中合成生物碱黄藤素以及延胡索乙素等药物的重要医药中间体，也是合成偶氮双环辛烷衍生物以及治疗癌症药苯并嗯嗪甲酰胺衍生物的重要原料。维拉帕米可用于抗心律失常及抗心绞痛，贝凡洛尔（bevantolol）是由美国Warner- Lambert公司开发的新一代选择性肾上腺素ß受体阻滞剂（简称ß阻滞剂），兼有α受体阻滞的血管扩张作用降压药，贝凡洛尔生物利用度高达60%，吸收快，降压作用显效快，降压作用强，且作用持久，是一种较理想的降压药物。目前国内有制药企业开始生产这两种药物，因此对合成这两种药物的必不可少的中间体3，4-二甲氧基苯乙胺需求量迅速增大。

[0003] 目前国内部分该产品生产厂家采用以邻苯二酚为起始原料，经醚化、Vilsmier反应、henry反应和还原四步合成3，4-二甲氧基苯乙胺，此生产方法总收率低，三废多，产品采用简单蒸馏无法得到高纯度产物，因此要进行精馏操作。由于精馏时要求高真空及高温，对设备的要求高。

发明内容

[0004] 本发明是这样实现的：3，4-二羟基氯化苄与硫酸二甲酯发生醚化反应生成3，4-二甲氧基氯化苄，再与氰化物发生氰化反应生成3，4-二甲氧基氰苄，在高效加氢催化剂作用下氨化加氢反应即可生成3，4-二甲氧基苯乙胺粗品，氨化加氢后的产物经减压蒸馏得到合格产品3，4-二甲氧基苯乙胺，产品总收率86%以上。

[0005] 化学方程式：

[0006] 醚化反应式：

[0007]

[0008] 氰化反应式：

[0009]

[0010] 加氢反应式：

[0011]

[0012] 所述，3，4-二羟基氯化苄与硫酸二甲酯为原料发生醚化反应生成3，4-二甲氧基氯化苄的反应温度为30℃～60℃，最佳温度为45℃±5℃，硫酸二甲酯采用连续加入方式，加料时间10 h  12h。~

[0013] 3.根据权利要求1所述，3，4-二甲氧基氯化苄与氰化物发生氰化反应生成3，4-二甲氧基氰苄的反应温度为60℃～85℃，最佳温度为80℃±2℃。氰化物可以是氰化钠或者氰化钾的一种。

[0014] 4.根据权利要求1所述，3，4-二甲氧基氰苄催化氨化加氢生成3，4-二甲氧基苯乙胺，氨化加氢温度120℃ 160℃，催化剂为雷尼镍或者钯碳，反应压力1.0～4.0MPa。~

[0015] 5.根据权利要求4所述，氨化加氢反应所用溶剂为甲苯、甲醇或者二甲苯的一种或者两种，氨化加氢最佳温度140℃±5℃，反应压力最佳2.0 2.5MPa。~

具体实施方式

[0016] 下面结合实施例对本发明加以详细描述。

[0017] 实施例1.

[0018] ① 醚化反应

[0019] 向3000升搪瓷反应釜中投入水1500Kg，3.4-二羟基氯化苄330 Kg,氢氧化钠(95%)82 Kg,在45℃,完全溶解后,连续加入硫酸二甲酯260 Kg, 12小时内加完,再在45℃左右保温半小时。反应结束后先加入氯仿120升萃取，取下层去氰化反应。

[0020] ②氰化反应

[0021] 向2000升带回流、搅拌的搪瓷反应釜中投入102kg氰化钠，加水220kg，升温至80℃，向反应釜中加入上步所得的料液，3小时加料结束，再回流保温3小时，冷却至50℃，分层，下层油层脱溶除氯仿后加入丙酮100升，冷却至-8℃～-5℃进行结晶、离心，得到成品3，4-二甲氧基氰苄。丙酮母液蒸馏回收套用。上层氰化水层灌桶，待处理，废水聚集到一定量时，一起加入高压反应釜中，加入一定量氢氧化钠，升温至140～150℃，保温10小时后，监测氰根浓度，达到排放标准后冷却排放。

[0022] ③ 加氢反应

[0023] 将3，4-二甲氧基氰苄100kg及甲苯400升、雷尼镍催化剂15kg一起投入3000升反应釜中，同时通入4.0kg氨气，升温至140℃，缓慢通入氢气约15小时，维持反应釜内压力1.0MPa，等反应釜内压力不再下降，再保温保压3小时，结束反应，反应结束后先冷却卸压，滤除催化剂，脱除甲苯溶剂后减压蒸馏即可得到产品3,4-二甲氧基苯乙胺，产品总收率
90%。

[0024] 实施例2.

[0025] ① 醚化反应

[0026] 向3000升搪瓷反应釜中投入水1500 Kg，3.4-二羟基氯化苄320 Kg,氢氧化钠(95%)80 Kg,在60℃,完全溶解后,连续加入硫酸二甲酯250 Kg, 11小时内加完，再在60℃左右保温1小时。反应结束后先加入氯仿100升萃取，取下层去氰化反应。

[0027] ②氰化反应

[0028] 向2000升带回流、搅拌的搪瓷反应釜中投入100kg氰化钠，加水210kg，升温至85℃，向反应釜中加入上步所得的料液，2.5小时加料结束，再回流保温三小时，冷却至50℃，分层，下层油层脱溶除氯仿后加入丙酮100升，冷却至-8℃～-5℃进行结晶、离心，得到成品3，4-二甲氧基氰苄。丙酮母液蒸馏回收套用。上层氰化水层灌桶，待处理，废水聚集到一定量时，一起加入高压反应釜中，加入一定量氢氧化钠，升温至140～150℃，保温10小时后，监测氰根浓度，达到排放标准后冷却排放。

[0029] ③ 加氢反应

[0030] 将3，4-二甲氧基氰苄110kg及甲醇420升、雷尼镍催化剂16kg一起投入3000升反应釜中，同时通入5.5kg氨气，升温至120℃，缓慢通入氢气约15小时，维持反应釜内压力2.0MPa，等反应釜内压力不再下降再保温保压3小时结束反应，反应结束后先冷却卸压，滤除催化剂，脱除甲醇溶剂后减压蒸馏即可得到产品3,4-二甲氧基苯乙胺，产品总收率89%。

[0031] 实施例3.

[0032] ① 醚化反应

[0033] 向3000升搪瓷反应釜中投入水1600 Kg，3.4-二羟基氯化苄330 Kg,氢氧化钠(95%)92 Kg,在30℃,完全溶解后,连续加入硫酸二甲酯256Kg, 12小时内加完，在30℃左右保温1小时。反应结束后先加入氯仿120升萃取，取下层去氰化反应。

[0034] ②氰化反应

[0035] 向2000升带回流、搅拌的搪瓷反应釜中投入110kg氰化钾，加水210kg，升温至68℃，向反应釜中加入上步所得的料液，3.0小时加料结束，回流保温三小时，冷却至50℃，分层，下层油层脱溶除氯仿后加入丙酮110升，冷却至-8℃～-5℃进行结晶、离心，得到成品3，4-二甲氧基氰苄。丙酮母液蒸馏回收套用。上层氰化水层灌桶，待处理，废水聚集到一定量时，一起加入高压反应釜中，加入一定量氢氧化钠，升温至140～150℃，保温10小时后，监测氰根浓度，达到排放标准后冷却排放。

[0036] ③ 加氢反应

[0037] 将3，4-二甲氧基氰苄110kg及二甲苯450升、雷尼镍催化剂16kg一起投入3000升反应釜中，同时通入5.5kg氨气，升温至160℃，缓慢通入氢气约16小时，维持反应釜内压力1.0MPa，等反应釜内压力不再下降再保温保压3小时结束反应，反应结束后先冷却卸压，滤除催化剂，脱除二甲苯溶剂后减压蒸馏即可得到产品3,4-二甲氧基苯乙胺，产品总收率
88%。

[0038] 实施例4.

[0039] ① 醚化反应

[0040] 向3000升搪瓷反应釜中投入水1600 Kg，3.4-二羟基氯化苄330 Kg,氢氧化钠(95%)92 Kg,在50℃,完全溶解后,连续加入硫酸二甲酯256Kg, 12小时内加完，在30℃左右保温1小时。反应结束后先加入氯仿120升萃取，取下层去氰化反应。

[0041] ②氰化反应

[0042] 向2000升带回流、搅拌的搪瓷反应釜中投入110kg氰化钠，加水210kg，升温至68℃，向反应釜中加入上步所得的料液，3.0小时加料结束，回流保温三小时，冷却至50℃，分层，下层油层脱溶除氯仿后加入丙酮110升，冷却至-8℃～-5℃进行结晶、离心，得到成品3，4-二甲氧基氰苄。丙酮母液蒸馏回收套用。上层氰化水层灌桶，待处理，废水聚集到一定量时，一起加入高压反应釜中，加入一定量氢氧化钠，升温至140℃～150℃，保温10小时后，监测氰根浓度，达到排放标准后冷却排放。

[0043] ③ 加氢反应

[0044] 将3，4-二甲氧基氰苄110kg及甲苯450升、3%钯炭催化剂1.5kg一起投入3000升反应釜中，同时通入5.5kg氨气，升温至160℃，缓慢通入氢气约16小时，维持反应釜内压力1.0MPa，等反应釜内压力不再下降再保温保压3小时结束反应，反应结束后先冷却卸压，滤除催化剂，脱除甲苯溶剂后减压蒸馏即可得到产品3,4-二甲氧基苯乙胺，产品总收率91%。

[0045] 实施例5.

[0046] ① 醚化反应

[0047] 向3000升搪瓷反应釜中投入水1500 Kg，3.4-二羟基氯化苄320 Kg,氢氧化钠(95%)87 Kg,在40℃,完全溶解后,连续加入硫酸二甲酯250Kg, 13小时内加完，在40℃左右保温1小时。反应结束后先加入氯仿110升分层，取下层，然后再加入110升氯仿萃取，取下层去氰化反应。

[0048] ②氰化反应

[0049] 向2000升带回流、搅拌的搪瓷反应釜中投入104kg氰化钠，加水200kg，升温至75℃，向反应釜中加入上步所得的料液，3.0小时加料结束，回流保温三小时，冷却至50℃，分层，下层油层脱溶除氯仿后加入丙酮110升，冷却至-8℃～-5℃进行结晶、离心，得到成品3，4-二甲氧基氰苄。丙酮母液蒸馏回收套用。上层氰化水层灌桶，待处理，废水聚集到一定量时，一起加入高压反应釜中，加入一定量氢氧化钠，升温至140～150℃，保温10小时后，监测氰根浓度，达到排放标准后冷却排放。

[0050] ③ 加氢反应

[0051] 将3，4-二甲氧基氰苄110kg及甲醇450升、3%钯炭催化剂1.5kg一起投入3000升反应釜中，同时通入5.5kg氨气，升温至160℃，缓慢通入氢气约16小时，维持反应釜内压力4.0MPa，等反应釜内压力不再下降再保温保压3小时结束反应，反应结束后先冷却卸压，滤除催化剂，脱除甲醇溶剂后减压蒸馏即可得到产品3,4-二甲氧基苯乙胺，产品总收率87%。