盐酸沙拉沙星注射液及其制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸沙拉沙星注射液及其制备方法，每100ml注射液由以下组分组成：盐酸沙拉沙星1~5g，稳定剂5~10g，有机溶剂15~50g，金属离子螯合剂0.01~0.05g，用量足以控制体系pH值为9.5~10.5的pH调节剂，余量为注射用水；稳定剂为乙醇、乙酸钠和甘氨酸钠中的一种或多种；有机溶剂为PEG‑400、丙二醇、α‑吡咯烷酮和二甲基甲酰胺中的一种或多种。本发明通过加入稳定剂与有机溶剂解决了盐酸沙拉沙星不稳定，在温度较高条件下容易氧化变色及在水中溶解度小，在低温条件下容易析出的问题；通过加入金属离子螯合剂防止设备及注射用水中存在的微量金属离子催化药物氧化，起到抗氧化作用；所得盐酸沙拉沙星注射液稳定性好，制备工艺简单，易于实现工业化。

权利要求

1.盐酸沙拉沙星注射液，其特征在于，每100ml注射液由以下组分组成：盐酸沙拉沙星

2.5 5g，稳定剂7g，有机溶剂35g，金属离子螯合剂0.05g，用量足以控制体系pH值为9.5~ ~

10.5的pH调节剂，余量为注射用水；

所述稳定剂为甘氨酸钠；

所述有机溶剂为丙二醇、α-吡咯烷酮和二甲基甲酰胺中的一种或两种混合物。

2.如权利要求1所述的盐酸沙拉沙星注射液，其特征在于，所述有机溶剂为丙二醇、α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、丙二醇与α-吡咯烷酮按质量比2:1或1:2的混合物、或丙二醇与二甲基甲酰胺按质量比2:1或1:2的混合物。

3.如权利要求1或2所述的盐酸沙拉沙星注射液，其特征在于，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。

4.如权利要求1或2所述的盐酸沙拉沙星注射液，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。

5.权利要求1至4任一项所述盐酸沙拉沙星注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将配方量的稳定剂和金属离子螯合剂溶解于部分配方量的注射用水中，再加入配方量的有机溶剂，搅拌混匀得溶液A；向溶液A中加入配方量的盐酸沙拉沙星，搅拌使溶解，用pH调节剂调节pH值，再补加注射用水至全量，过滤，滤液充氮气分装，灭菌，得盐酸沙拉沙星注射液。

说明书

盐酸沙拉沙星注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于兽药制剂技术领域，涉及一种兽用盐酸沙拉沙星制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸沙拉沙星（Sarafloxacin Hydrochloride）是动物专用的第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，抗菌活性强，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及霉形体等均有抑菌作用，尤其是对大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、多杀性巴氏杆菌、弯曲杆菌等肠杆菌表现出良好的抗菌性，目前主要用于敏感菌引起的畜禽消化系统、呼吸系统、泌尿道感染和霉形体病的治疗。

[0003] 盐酸沙拉沙星在水中溶解度小，化学稳定性差，有引湿性，遇光、遇热色渐变深。目前市售的盐酸沙拉沙星制剂中，注射剂存在稳定性差、易氧化变色等问题，而其它剂型存在生物利用度较低等问题。因此，生物利用度高且稳定性好的盐酸沙拉沙星制剂成为研发目标和热点。

发明内容

[0004] 有鉴于此，本发明的目的之一在于解决目前市售的盐酸沙拉沙星注射液稳定性差、易氧化变色的问题，提供一种稳定性好的盐酸沙拉沙星注射液；目的之二在于提供一种制备所述盐酸沙拉沙星注射液的方法，工艺简单，操作方便，易于实现工业化。

[0005] 经研究，本发明提供如下技术方案：

[0006] 盐酸沙拉沙星注射液，每100ml注射液由以下组分组成：盐酸沙拉沙星1 5g，稳定~剂5 10g，有机溶剂15 50g，金属离子螯合剂0.01 0.05g，用量足以控制体系pH值为9.5~ ~ ~ ~
10.5的pH调节剂，余量为注射用水；

[0007] 所述稳定剂为乙醇、乙酸钠和甘氨酸钠中的一种或多种；

[0008] 所述有机溶剂为PEG-400、丙二醇、α-吡咯烷酮和二甲基甲酰胺中的一种或多种。

[0009] 进一步，每100ml注射液由以下组分组成：盐酸沙拉沙星1 5g，稳定剂7g，有机溶剂~35g，金属离子螯合剂0.05g，用量足以控制体系pH值为9.5 10.5的pH调节剂，余量为注射用~
水。

[0010] 进一步，所述稳定剂为甘氨酸钠。

[0011] 进一步，所述有机溶剂为丙二醇、α-吡咯烷酮和二甲基甲酰胺中的一种或两种混合物。

[0012] 进一步，所述有机溶剂为丙二醇、α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、丙二醇与α-吡咯烷酮按质量比2:1或1:2的混合物、或丙二醇与二甲基甲酰胺按质量比2:1或1:2的混合物。

[0013] 进一步，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）。

[0014] 进一步，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。

[0015] 盐酸沙拉沙星注射液的制备方法，包括以下步骤：将配方量的稳定剂和金属离子螯合剂溶解于部分配方量的注射用水中，再加入配方量的有机溶剂，搅拌混匀得溶液A；向溶液A中加入配方量的盐酸沙拉沙星，搅拌使溶解，用pH调节剂调节pH值，再补加注射用水至全量，过滤，滤液充氮气分装，灭菌，得盐酸沙拉沙星注射液。

[0016] 本发明的有益效果在于：本发明通过加入稳定剂与有机溶剂，解决了盐酸沙拉沙星不稳定，在温度较高条件下容易氧化变色以及在水中溶解度小，在低温条件下容易析出的问题；通过加入金属离子螯合剂，防止设备及注射用水中存在的微量金属离子催化药物氧化，起到抗氧化作用。其组方合理，在相容的理化性质和均相溶液中达到药物与所有辅料稳定互溶的目的，所得盐酸沙拉沙星注射液稳定性好，且制备工艺简单，操作方便，易于实现工业化。

具体实施方式

[0017] 为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

[0018] 制备例1

[0019] 盐酸沙拉沙星注射液，每100ml由以下组分组成：

[0020] 盐酸沙拉沙星                 5g

[0021] 甘氨酸钠                     7g

[0022] 丙二醇                       35g

[0023] EDTA-2Na                     0.05g

[0024] 盐酸或氢氧化钠             调节体系pH值至9.5 10.5~

[0025] 注射用水                     余量

[0026] 制备方法：将甘氨酸钠7g、EDTA-2Na 0.05g溶解于适量注射用水中，再加入丙二醇35g，搅拌混匀得溶液A；向溶液A中加入盐酸沙拉沙星5g，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至9.5 10.5，再用注射用水定容至100ml，有机滤膜过滤，滤液充氮气分装，蒸汽~
灭菌15 30分钟，得盐酸沙拉沙星注射液1。
~

[0027] 制备例2

[0028] 盐酸沙拉沙星注射液，每100ml由以下组分组成：

[0029] 盐酸沙拉沙星                2.5g

[0030] 甘氨酸钠                    7g

[0031] α-吡咯烷酮                  35g

[0032] EDTA-2Na                    0.05g

[0033] 盐酸或氢氧化钠             调节体系pH值至9.5 10.5~

[0034] 注射用水                    余量

[0035] 制备方法：将甘氨酸钠7g、EDTA-2Na 0.05g溶解于适量注射用水中，再加入α-吡咯烷酮35g，搅拌混匀得溶液A；向溶液A中加入盐酸沙拉沙星2.5g，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至9.5 10.5，再用注射用水定容至100ml，有机滤膜过滤，滤液充氮气分~装，蒸汽灭菌15 30分钟，得盐酸沙拉沙星注射液2。
~

[0036] 制备例3

[0037] 盐酸沙拉沙星注射液，每100ml由以下组分组成：

[0038] 盐酸沙拉沙星                2.5g

[0039] 甘氨酸钠                    7g

[0040] 二甲基甲酰胺                35g

[0041] EDTA-2Na                    0.05g

[0042] 盐酸或氢氧化钠              调节体系pH值至9.5 10.5~

[0043] 注射用水                    余量

[0044] 制备方法：将甘氨酸钠7g、EDTA-2Na 0.05g溶解于适量注射用水中，再加入二甲基甲酰胺35g，搅拌混匀得溶液A；向溶液A中加入盐酸沙拉沙星2.5g，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至9.5 10.5，再用注射用水定容至100ml，有机滤膜过滤，滤液充氮气~分装，蒸汽灭菌15 30分钟，得盐酸沙拉沙星注射液3。
~

[0045] 制备例4

[0046] 盐酸沙拉沙星注射液，每100ml由以下组分组成：

[0047] 盐酸沙拉沙星                 5g

[0048] 甘氨酸钠                      7g

[0049] 丙二醇与α-吡咯烷酮(质量比2:1)   35g

[0050] EDTA-2Na                       0.05g

[0051] 盐酸或氢氧化钠              调节体系pH值至9.5 10.5~

[0052] 注射用水                        余量

[0053] 制备方法：将甘氨酸钠7g、EDTA-2Na 0.05g溶解于适量注射用水中，再加入丙二醇与α-吡咯烷酮(质量比2:1)的混合液35g，搅拌混匀得溶液A；向溶液A中加入盐酸沙拉沙星5g，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至9.5 10.5，再用注射用水定容至100ml，~
有机滤膜过滤，滤液充氮气分装，蒸汽灭菌15 30分钟，得盐酸沙拉沙星注射液4。
~

[0054] 制备例5

[0055] 盐酸沙拉沙星注射液，每100ml由以下组分组成：

[0056] 盐酸沙拉沙星                 5g

[0057] 甘氨酸钠                         7g

[0058] 丙二醇与二甲基甲酰胺(质量比2:1)  35g

[0059] EDTA-2Na                        0.05g

[0060] 盐酸或氢氧化钠              调节体系pH值至9.5 10.5~

[0061] 注射用水                         余量

[0062] 制备方法：将甘氨酸钠7g、EDTA-2Na 0.05g溶解于适量注射用水中，再加入丙二醇与二甲基甲酰胺(质量比2:1)的混合液35g，搅拌混匀得溶液A；向溶液A中加入盐酸沙拉沙星5g，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至9.5 10.5，再用注射用水定容至~100ml，有机滤膜过滤，滤液充氮气分装，蒸汽灭菌15 30分钟，得盐酸沙拉沙星注射液5。
~

[0063] 制备例6

[0064] 盐酸沙拉沙星注射液，每100ml由以下组分组成：

[0065] 盐酸沙拉沙星                 5g

[0066] 甘氨酸钠                        7g

[0067] 丙二醇与α-吡咯烷酮(质量比1:2)   35g

[0068] EDTA-2Na                        0.05g

[0069] 盐酸或氢氧化钠              调节体系pH值至9.5 10.5~

[0070] 注射用水                        余量

[0071] 制备方法：将甘氨酸钠7g、EDTA-2Na 0.05g溶解于适量注射用水中，再加入丙二醇与α-吡咯烷酮(质量比1:2)的混合液35g，搅拌混匀得溶液A；向溶液A中加入盐酸沙拉沙星5g，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至9.5 10.5，再用注射用水定容至100ml，~
有机滤膜过滤，滤液充氮气分装，蒸汽灭菌15 30分钟，得盐酸沙拉沙星注射液6。
~

[0072] 制备例7

[0073] 盐酸沙拉沙星注射液，每100ml由以下组分组成：

[0074] 盐酸沙拉沙星                 5g

[0075] 甘氨酸钠                         7g

[0076] 丙二醇与二甲基甲酰胺(质量比1:2)  35g

[0077] EDTA-2Na                        0.05g

[0078] 盐酸或氢氧化钠            调节体系pH值至9.5 10.5~

[0079] 注射用水                         余量

[0080] 制备方法：将甘氨酸钠7g、EDTA-2Na 0.05g溶解于适量注射用水中，再加入丙二醇与二甲基甲酰胺(质量比1:2)的混合液35g，搅拌混匀得溶液A；向溶液A中加入盐酸沙拉沙星5g，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至9.5 10.5，再用注射用水定容至~100ml，有机滤膜过滤，滤液充氮气分装，蒸汽灭菌15 30分钟，得盐酸沙拉沙星注射液7。
~

[0081] 对比制备例1（不加入稳定剂与有机溶剂）

[0082] 盐酸沙拉沙星注射液，每100ml由以下组分组成：

[0083] 盐酸沙拉沙星               5g

[0084] EDTA-2Na                   0.05g

[0085] 盐酸或氢氧化钠             调节体系pH值至9.5 10.5~

[0086] 注射用水                   余量

[0087] 制备方法：将EDTA-2Na 0.05g溶解于适量注射用水中，再加入盐酸沙拉沙星5g，搅拌使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至9.5 10.5，再用注射用水定容至100ml，有机~滤膜过滤，滤液充氮气分装，蒸汽灭菌15 30分钟，得盐酸沙拉沙星注射液8。
~

[0088] 试验例1：稳定性试验

[0089] 将制备例1至7制得的盐酸沙拉沙星注射液1至7及对比制备例1制得的盐酸沙拉沙星注射液8分别进行稳定性试验。试验方法：（1）将样品于40±2℃条件下放置考察6个月，若不稳定，下调温度至30±2℃条件下放置考察6个月；（2）将样品于20-25℃条件下放置考察12个月；（3）将样品于4±2℃低温条件下放置考察12个月；考察指标：色泽外观、含量（HPLC法检测，参见《兽药国家标准（化学药品、中药卷）第一册》）。结果见表1。

[0090] 表1  盐酸沙拉沙星注射液稳定性试验结果

[0091]

[0092]

[0093] 从表1可以看出，盐酸沙拉沙星注射液8在40±2℃条件下放置5天即有结晶析出，温度降至30±2℃考察，放置第10天也有结晶析出，说明不加入稳定剂和有机溶剂的盐酸沙拉沙星注射液对热极不稳定；同时，盐酸沙拉沙星注射液8在20-25℃室温条件下放置6个月色泽加深，放置12个月有结晶析出；在4±2℃低温条件下放置6个月也有结晶析出，说明不加入稳定剂和有机溶剂的盐酸沙拉沙星注射液稳定性差。而在上述相同规定条件的考察期内，盐酸沙拉沙星注射液1至7的色泽外观均未发生明显变化，含量检测数据变化均在2%以内，说明加入稳定剂和有机溶剂的盐酸沙拉沙星注射液稳定性良好。

[0094] 试验例2：高温试验

[0095] 将制备例1和4制得的盐酸沙拉沙星注射液1和4分别进行高温试验。试验条件：将样品于60℃条件下放置考察10天；考查指标：色泽、澄明度、pH值、含量。结果见表2。

[0096] 表2  盐酸沙拉沙星注射液高温试验结果

[0097]

[0098] 从表2可以看出，在60℃条件下考察10天，盐酸沙拉沙星注射液1和4的各项考查指标均符合规定，沙拉沙星的含量在第10天虽然较0天略有下降，但差异无显著性。

[0099] 试验例3：加速试验

[0100] 将制备例1和4制得的盐酸沙拉沙星注射液1和4分别进行加速试验。试验条件：将样品于37±2℃、相对湿度55±5%条件下放置考察6个月；考查指标：色泽、澄明度、pH值、含量。结果见表3。

[0101] 表3  盐酸沙拉沙星注射液加速试验结果

[0102]

[0103] 从表3可以看出，加速试验6个月，盐酸沙拉沙星注射液1和4的各项考查指标均无明显变化，说明本发明制备的盐酸沙拉沙星注射液稳定性良好。

[0104] 最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。