吡唑并吡咯烷衍生物及其在治疗疾病中的用途转让专利
申请号 : CN201480042021.8
文献号 : CN105408335B
文献日 : 2017-11-17
发明人 : J·布兰克 , V·博尔达斯 , S·科泰斯塔 , V·瓜格纳诺 , H·鲁伊格尔 , A·沃佩尔
申请人 : 诺华股份有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.式(I)化合物或其可药用盐,
其中
环C选自
A选自
B选自
R3选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、异丙基、-OH、乙氧基、甲氧基、环丙基、-CH2OCH3和-CH2OH;
R4a选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、R4b选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、-(CH2)-CH(OH)-CF3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、R5是H;
R1选自H、甲基、氯和氟;
R2选自溴、氯、氟、-O-CF3和-CF3;
R2a是氟;
R8是甲基;
R15、R16、R18和R21均是甲氧基;
17
R 是甲基或甲氧基;
R22、R23、R26、R27、R28、R30、R32和R33均是甲基;
R24是甲基或–CHF2;
R25是甲基或-NR9R10;
29
R 是H或甲基;
R31是H、甲基或甲氧基;
R34是H或甲基;
R9是H或甲基;
10
R 是H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基;
R35是H、甲基、-C(O)CH3或-C(O)OCH2CH3;
并且
*表示与分子其余部分的连接点;
条件是
当环C是i:
A是:
R1选自甲基、氯和氟,
B是:
R2是氯、氟或-CF3,
并且其余的取代基如上所定义时,
3
则R选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、-CH2OCH3和-CH2OH。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐,其中A选自
3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐,其中B是
4.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐,其中R3选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基,或选自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基和甲氧基。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐,其中R4a选自甲基、异丙基、环丙基和
6.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐,其中R4b选自乙基、异丙基、环丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、
7.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐,其中R1是甲基或氯。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐,其中R2是氯。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐,其中环C是i:
10.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐,其中环C是ii:
11.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐,其中的立体化学如式(Ia)中所示:
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐,选自:
实施例1:4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例2:4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例3:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例4:4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例5:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例6:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-
4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例7:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例9:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例10:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,
5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例11:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例13:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例14:4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,
5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例16:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-
4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例17:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-
3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例19:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例20:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例21:(R)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例23:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例24:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-
3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例25:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例26:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例27:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例28:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-
4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例30:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例31:4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例32:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例33:4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基苯并[d]异 唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例34:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,
5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例35:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-
4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例36:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-4,
5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例37:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-
4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例38:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-异丙基-
4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例39:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,
5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例40:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-环丙基-
3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例41:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-4,
5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例42:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-异丙基-
4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例43:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例44:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-
3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例45:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例46:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例47:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例49:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例51:(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例52:4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例53:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例54:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-异丙基-5-(3-甲基苯并[d]异 唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例55:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例56:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例57:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,3-二甲基-
4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例58:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例59:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例60:4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例62:(R)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例63:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例64:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例65:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-异丙基-
3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例66:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-异丙基-
3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例67:4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例68:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例69:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例70:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例71:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例72:5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例73:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-羟基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例74:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例76:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙氧基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例77:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例78:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例79:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-基)-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例80:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-基)-3-乙基-2-(2-羟基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例81:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例82:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例83:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例84:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,
3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例85:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-
3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例86:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例87:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例88:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例89:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例90:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例91:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例92:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例93:4-(4-氯苯基)-2-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例94:4-(4-氯苯基)-1-环丁基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例95:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例96:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例97:1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例98:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例100:(R)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例101:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例102:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例104:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例105:4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例107:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例108:4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例109:4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例110:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例111:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例113:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例114:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例115:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例116:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例117:4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例119:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例120:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例122:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]-哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例125:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例126:N-(6-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)乙酰胺实施例128:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例129:4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例130:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例131:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例132:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-
3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例133:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-
3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例134:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例135:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例136:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例137:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例138:1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例139:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例140:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例141:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺实施例142:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺实施例143:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺实施例144:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺实施例145:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺实施例146:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺实施例147:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺实施例148:4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺实施例149:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺实施例150:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺实施例151:1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,
3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例152:2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,
3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例153:1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-
1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例154:1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例155:3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-
6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯实施例156:3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯实施例157:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例158:4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例159:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(氟甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例160:4-(4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-6-氧代吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,
4H,6H)-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮实施例161:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例162:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例163:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例164:(R)-4-(4-氯苯基)-3-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例165:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
实施例166:(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羟基甲基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例167:(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
3-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例168:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例169:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例170:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例171:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例172:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例173:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例174:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例175:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例176:1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例177:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例178:4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例179:4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例180:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例181:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例182:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例183:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
实施例184:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例185:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例186:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例187:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例188:(S)-1-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例189:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例190:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例191:(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例192:(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮实施例193:4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例194:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮实施例195:4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮和
实施例196:4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮。
13.根据权利要求1所述的化合物,该化合物是:
4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮或其可药用盐。
14.根据权利要求1所述的化合物,该化合物是:
(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-
4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
或其可药用盐。
15.根据权利要求1所述的化合物,该化合物是:
4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮或其可药用盐。
16.根据权利要求1所述的化合物,该化合物是:
(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮或其可药用盐。
17.根据权利要求1所述的化合物,该化合物是:
5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,
5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
或其可药用盐。
18.根据权利要求1所述的化合物,该化合物是:
(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮或其可药用盐。
19.根据权利要求1所述的化合物,该化合物是:
4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮或其可药用盐。
20.根据权利要求1所述的化合物,该化合物是:
(R)-4-(4-氯苯基)-1-环丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮或其可药用盐。
21.包含治疗有效量的权利要求1至20中任意一项所述的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。
22.包含治疗有效量的权利要求1至20中任意一项所述的化合物或其可药用盐和一种或多种治疗活性剂的组合产品。
23.权利要求22所述的组合产品,其中的治疗活性剂是抗癌剂。
24.权利要求1至20中任意一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于在个体中调节BET蛋白活性的药物中的用途。
25.权利要求1至20中任意一项所述的化合物或其可药用盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
说明书 :
吡唑并吡咯烷衍生物及其在治疗疾病中的用途
发明领域
(Filippakopoulos和Knapp,FEBS Letters,586(2012),2692-2704)。组蛋白是染色质的组
成部分,它们的共价修饰(包括赖氨酸乙酰化)调节基因转录。因此,据信溴结构域通过将蛋白质募集至被特定模式的赖氨酸乙酰化标记的基因周围而调节转录。
为NUT中线癌的侵略性癌症(French等人,J Clin Oncol,22(2004),4135-9;French等人,J
Clin Pathol,63(2008),492-6)。BRD3/4溴结构域保留在这些融合蛋白中,通过敲减或者采用选择性BET溴结构域抑制剂JQ1对其进行抑制可以在体外以及动物肿瘤模型中导致这些
癌细胞的死亡和/或分化(Filippakopoulos等人,Nature,468(2010),1067-73)。已经证实
JQ1和多种其它选择性BET抑制剂能够结合BET溴结构域并由此阻止与乙酰基-赖氨酸结合,
这可阻止BET蛋白与染色质相互作用并调节转录。通过RNAi筛选也将BRD4鉴定为急性髓性
白血病(AML)的靶标(Zuber等人,Nature,478(2011),524-8)。该发现采用BET抑制剂JQ1和
另一种在化学上与JQ1无关的名为I-BET151的选择性BET抑制剂在体外和体内进行了验证
(Dawson等人,Nature,478(2011),529-33)。这些和其它的研究表明,BET抑制剂在急性白血病、多发性骨髓瘤和其它恶性血液病中具有广泛的抗癌活性。在多种癌症模型中,已经观察到在对BET进行抑制时致癌性转录因子Myc的急剧下调(Delmore等人,Cell,146(2011),
904-17;Mertz等人,Proc Natl Acad Sci USA,108(2011),16669-74)。更新的研究表明,
BET抑制剂的治疗潜力可以扩展到其它癌症适应证,例如肺癌和脑癌。
毒素性休克和细菌诱导的脓毒症(Nicodeme等人,Nature,468(2010),1119-23)。在患有动
脉粥样硬化、冠状动脉疾病、血脂异常症、糖尿病和其它心血管疾病的患者的临床试验中,该数据已经被用于支持BET抑制剂RVX-208的临床评价(McNeill,Curr Opin Investig
Drugs,3(2010),357-64和www.clinicaltrial.gov)。RVX-208和I-BET762均已被证明能够
上调载脂蛋白A-I,这与胆固醇的组织水平的减少密切相关。最后,BET蛋白与多种病毒的传播和转录调节相关,因此可以相信,BET抑制剂可具有抗病毒活性(Weidner-Glunde,
Frontiers in Bioscience 15(2010),537-549)。
环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡
唑-6(1H)-酮(实施例49)分别具有>6.7μM和0.017μM的IC50(参见下表1)
其中R 选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3和-(CH2)2-O-CH2-CF3;
(这取决于不对称碳原子的数量)存在。本发明旨在包括所有这些可能的异构体,包括外消
旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可使用
手性合成子或手性试剂来制备,或使用常规技术来拆分。如果该化合物含有双键,则取代基可以是E或Z构型的。如果该化合物含有双取代的环烷基,则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。也旨在包括所有互变异构形式。
化合物具有本文所给的结构式所描述的结构。可以掺入到本发明化合物中的同位素的实例
包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、123I
124 125
、 I、 I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记的化合物,例如其中存在放射性同位
素如3H和14C的那些或其中存在非放射性同位素如2H和13C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或显像技术、例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布测定,
18
或者用于患者的放射性治疗。特别地,F或标记的化合物可以特别希望用于PET或SPECT研
究。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备例中描述的
那些方法类似的方法、用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的未标记的试剂来制备同
位素标记的式(I)化合物。
子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定氘原子处具有52.5%氘掺入)、至少4000
(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少
6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)。
些共结晶。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下在溶液中使式(I)化合物与共结晶形成剂接触并分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO 2004/078163
中所述的那些。因此,本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。
活性(正常或异常)的病症、障碍或疾病;或(2)降低或抑制BET蛋白质的活性;或(3)减少或抑制BET的表达。在另一个非限制性实施方案中,术语“治疗有效量”指如下的本发明化合物的量:当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或培养基中时,其有效地至少部分降低或抑
制BET蛋白质活性或者至少部分减少或抑制BET蛋白质表达。
中,“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数,包括患者可能无法辨别的那些。在又一个实施方案中,“治疗”指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理学上(例如身体参数的稳定)或在这两者上调节疾病或障碍。在又一个实施方案中,“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
(S)-构型具有至少50%对映异构体过量、至少60%对映异构体过量、至少70%对映异构体
过量、至少80%对映异构体过量、至少90%对映异构体过量、至少95%对映异构体过量或至少99%对映异构体过量。如果可能的话,在具有不饱和双键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
旋光对映体。特别地,可以利用碱性部分将本发明化合物拆分为它们的旋光对映体,例如通过将用旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶来进行拆分,所述的旋光活性的酸例如有酒
石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分
外消旋产物。
的已知对接受者无毒的那些溶剂分子,例如水、乙醇等。术语“水合物”指其中溶剂分子为水的复合物。
体。对于本发明的目的,除非另有指定,否则组合物通常包含溶剂合物和水合物。优选地,可药用载体是无菌的。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、胃肠外施用和
直肠施用等。此外,本发明的药物组合物可被制备成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。可对药物组合物进行常规制药操作如灭菌和/或使其包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料如
防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;制粒剂和崩解剂,例如玉米淀粉或藻酸;粘合剂,例如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的或用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,从而在长时间内提供持续的作用。例如,可以使用延时材料,例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以以
硬明胶胶囊的形式提供,其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合,或以软明胶胶囊的形式提供,其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混
合。
50%的活性成分。
形式,其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(用于在长时间内以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。
自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器的气溶胶喷雾呈现形式在使用或不使用适宜抛射剂的情况下方便地递送。
品,例如作为工具化合物。
上有益的方式有响应)的病症,尤其是如下文中所提及的疾病或病症。
如B-或T-细胞源的淋巴瘤,例如弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),NUT中线癌或任何其它的具有BET基因染色体重排的瘤形成以及在其它器官的转移。
性淋巴细胞白血病;淋巴瘤,例如B-或T-细胞源的淋巴瘤,例如弥散性大B细胞淋巴瘤
(DLBCL);NUT中线癌或任何其它的具有BET基因染色体重排的瘤形成;神经内分泌肿瘤如成神经细胞瘤;多发性骨髓瘤;肺癌(包括小细胞肺癌);和结肠癌。
分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体状况、待治疗障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制所述障碍或疾病的进展所需的各活性成分的有效量。
或在约1-100mg/kg之间变化。
合物中一起施用。治疗剂为例如化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸,当将它们与本发明化合物组合施用于个体时具有治疗活性或者可以增强治疗活性。
Innovadyne Nanodrop Express(Thermo CatX,Perkin Elmer/Caliper Twister II)和培
养箱(Liconic STX40,Thermo Cytomat 2C450)中进行。通过用HummingBird微量加样器
(Zinsser Analytic)向每个孔中加入50nl化合物的90%DMSO溶液制备试验板。通过逐步加
入每孔4.5μL的溴结构域蛋白(50mM HEPES,pH 7.5,0.005%Tween 20,0.1%BSA,50mM
NaCl,45nM His-Brd2(60-472)或45nM His-Brd3(20-477)或45nM His-Brd4(44-477),所有蛋白质均自己内部生产)和每孔4.5μL的肽溶液(50mM HEPES,pH 7.5,0.005%Tween 20,
0.1%BSA,50mM NaCl,60nM乙酰基-组蛋白H4(AcK 5,8,12,16)(Biosyntan GmbH))开始试
验。将反应物于30℃温育35分钟。随后加入每孔4.5μL的检测混合物(50mM HEPES,pH 7.5,
0.005%Tween 20,0.1%BSA,50mM NaCl,3nM Eu-标记的抗-His6抗体,21nM链霉亲和素-别藻蓝蛋白)。于30℃温育35分钟后,在Perkin Elmer EnVision多标记读数仪中读板。通过非线性回归分析,采用不同化合物浓度的抑制百分值测定导致50%抑制的浓度(IC50)值。
(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay),Perkin Elmer)而非TR-FRET
作为检测读数器。通过逐步加入每孔4.5μL的溴结构域蛋白(50mM HEPES,pH 7.5,0.005%
Tween 20,0.02%BSA,150mM NaCl,324nM His-CREBBP(1081-1197)(Viva Biotech Ltd.的
定制产品))和每孔4.5μL的肽溶液(50mM HEPES,pH7.5,0.005%Tween 20,0.02%BSA,
150mM NaCl,120nM乙酰基-组蛋白H4(AcK 5,8,12)(Biosyntan GmbH))启动试验。将反应物
于30℃温育35分钟。随后加入每孔4.5μL的检测混合物(50mM HEPES,pH 7.5,0.005%Tween
20,0.02%BSA,150mM NaCl,45μg/ml Ni-螯合的受体珠,45μg/ml链霉亲和素-供体珠)
(Perkin Elmer))。于室温温育60分钟后,在Perkin Elmer EnVision多标记读数仪中读板。
通过非线性回归分析,采用不同化合物浓度的抑制百分值测定IC50值。
plates)”和“试验板”的制备。
素(Animed#F12478P);K-562:Iscove’s MEM(Animed#1-28F16-I),10%FCS(Animed#2-
01F26-I),4mM L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50),1×青霉素-链霉素(Animed#F12478P);THP-
1:RPMI-1640(Animed#1-41F01-I),10%FCS(Animed#2-01F26-I),2mM L-谷氨酰胺
(Animed#5-10K50),10mM HEPES(Animed#5-31F100),1mM丙酮酸钠(Animed#G03625P),1×
青霉素-链霉素(Animed#F12478P)。AML系MV-4-11和THP-1对BET抑制剂非常敏感,当BET抑
制时显示大量细胞死亡(Zuber等人,Nature,478(2011),524-8)。通过用CellTiter-Glo
(CTG)试剂(Promega)定量测定细胞ATP水平来评价化合物介导的细胞增殖/存活抑制。简言
之,将20μL新鲜培养基中的细胞接种到384孔板中,随后加入5μL培养基,其中含有5倍于其最终目的浓度的化合物稀释液。通过试验化合物的3倍系列稀释液评价剂量-响应作用,起
始浓度为10μM。将细胞于37℃和5%CO2条件下温育4天,然后根据供应商手册加入20μL CTG并采用相应配备的Tecan M200多模式读板仪(TECAN,瑞士)进行发光定量(积分时间:
100ms),由此定量测定抑制剂对细胞存活的作用。对于数据分析,从所有数据点中减去在含有培养基但是不含细胞的孔中测定的试验背景值。为了能够区分细胞毒性化合物和细胞抑
制性化合物,评价存活细胞数目并与在化合物加入时(第0天)采用不同的细胞板观察到的
细胞数目对比。特定的试验化合物浓度对细胞增殖/存活的作用表示为背景和第0天校正的
发光读数的百分比,该读数获自仅用载体(DMSO,0.1%的终浓度)处理的细胞,将其设定为
100%,将含有培养基的孔的发光读数设定为-100%。导致半数-最大抑制的化合物浓度
(IC50)和总生长抑制(TGI)采用标准四参数曲线拟合测定。
作用,起始浓度为10μM。将细胞于37℃和5%CO2条件下培养24小时后,通过与3.7%甲醛一起培养10分钟将细胞固定,随后进行免疫荧光染色,用兔抗-NUT(Cell Signaling
Technologies,Cat#3625)作为第一抗体,AlexaFluor488-标记的山羊抗兔(Invitrogen,
Cat#A11008)(后者补充有1μg/mL Hoechst 33342作为DNA染料)作为第二抗体。在
Cellomics VTi自动荧光显微镜平台(ThermoFisher Scientific)上采用适当的滤波器设
置使试验板成像,采用Cellomics Spot Detection BioApplication图像分析算法
(ThermoFisher Scientific)定量测定每个核的NUT-集落数目的集群平均数。特定的试验
化合物浓度对NUT-集落数目和强度的作用表示为获自仅用载体(DMSO,0.1%的终浓度)处
理的细胞的值(将其设定为100%)的百分数。导致上述读取的参数的半数最大抑制的化合
物浓度(IC50)采用标准四参数曲线拟合测定。
合物中同时包含式(I)化合物和其它治疗剂的组合物,或者包含分开形式的式(I)化合物和
其它治疗剂的组合物,如套盒形式。
了提高顺应性,本发明的套盒通常包含施用说明书。
(ii)在临施用前由医师自己(或者在医师的指导下)完成;(iii)由患者自己完成,例如在本发明化合物和其它治疗剂依次施用期间。
治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症的用途,其中所述药物与式(I)化合物一起施用。
白质介导的疾病或病症的方法的其它治疗剂,其中所述其它治疗剂被制备成用于与式(I)
化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症的方法的式(I)
化合物,其中式(I)化合物与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由BET蛋白质
介导的疾病或病症的方法的其它治疗剂,其中所述其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。
治疗剂在治疗由BET蛋白质介导的疾病或病症中的用途,其中所述患者之前(例如在24小时
内)已经采用式(I)化合物进行了治疗。
通过用氢化钠(NaH)脱质子并用4-甲氧基-苄基氯烷基化进行保护。将得到的碘衍生物通过
与1.3M异丙基氯化镁氯化锂复合物的THF溶液(TurboGrignard)反应转化成相应的氯化镁。
将该新制备的有机金属试剂与醛反应生成相应的仲醇加合物。将醇转化成离去基团,例如
甲磺酸酯,这可通过与甲磺酸酐在有机碱例如吡啶(与催化量的4-二甲基氨基吡啶一起)或
三乙胺的存在下反应来完成。可以通过与胺反应将甲磺酸酯置换。环化成内酰胺可以通过
两步来完成:首先将酯基用碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)在溶剂例如
湿的环烷基醚或醇(例如二氧六环/水或甲醇/水)中、在室温下处理进行皂化。将用酸(例如无机酸如盐酸)中和反应混合物后获得的游离的氨基酸中间体萃取并蒸发至干,然后通过
用1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺在0℃下处理进行分子内环化。通过用有机酸例如三氟乙酸
(TFA)在100℃下微波照射进行处理完成吡唑部分的脱保护(例如实施例2)。可以通过用NaH
在DMF中处理然后进行烷基化来引入R4(例如实施例3)。特定的烷基(例如环丙基)和芳基R4
还可以通过与硼酸的偶联反应来引入,反应在乙酸铜(II)和吡啶的存在下在二氯乙烷中进
行(例如实施例81),或在乙酸铜(II)、碳酸钠和2,2'-联吡啶的存在下在乙腈中、在65-70℃下进行(例如实施例85)。
3-烯酸酯代替二酮基酯(例如实施例34)。将生成的3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮中间体与所
需的肼进行缩合,反应通常在乙酸或乙醇和甲苯的混合物中在加热下进行。在实施例60和
69中描述了缩合步骤的改进的实验条件。
吡唑-6(2H)-或6(1H)-酮中间体通过用TFA在140℃下在微波照射下处理进行脱保护。将得
到的化合物与卤化物A-X在1)磷酸钾、碘化亚铜(I)和N,N'-二甲基乙二胺的存在下在二氧
六环中、在100-120℃的温度下反应(例如实施例23、24),或在2)Pd2(dba)3、Xantphos和
Cs2CO3的存在下在二氧六环中于100℃下反应。
中于110℃下反应。将形成的中间体用甲基肼按照如下方案处理:1)将两种反应物于110℃
下在甲苯和乙醇的溶剂混合物中反应,2)浓缩除去溶剂,3)将残余物在乙酸中稀释并将形
成的混合物于100℃下加热,以将第一步得到的中间体转化成3-羟基-2-甲基-4,5-二氢吡
咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮。可通过与NaH在DMF中反应,然后加入有机卤化物将羟基烷基
化(例如实施例76、77)。还可通过用三氟甲磺酸酐和三乙胺在二氯甲烷中处理将羟基转化
成相应的三氟甲磺酸酯。将三氟甲磺酸酯与硼酸在钯催化剂和碱(例如K3PO4)的存在下在二氧六环中于110℃下进行偶联反应,可以引入各种R3基团。
其盐或旋光纯的形式使用。本发明的化合物和中间体也可以根据本领域技术人员通常已知
的方法彼此转化。
NMR。所用缩写是本领域常规的那些。
0.1%TFA的水溶液,B=0.1%TFA的乙腈溶液。
(DAD),ESI(+/-)。质谱范围:100-1600Da。
5%B保持0.10分钟;A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸铵,B=乙腈+0.04%甲酸。检测UV/VIS
(DAD),ESI(+/-)。质谱范围:100-1200Da。
(2mL)溶液中在氩气氛下加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(0.047mL,0.355mmol)。将反应
混合物于0℃搅拌1小时,用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤,用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将粗品残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 0.5-3.5%)得到绿色固体状标题产物(92mg,
0.194mmol,76%收率)。tR:4.32min(HPLC 1);tR:0.97min(LC-MS 2);ESI-MS:475[M+H]+
(LC-MS 2);Rf=0.65(CH2Cl2/MeOH9:1)。
水终止反应。收集形成的沉淀得到白色固体状标题产物(5.61g,20.03mmol,99%收率)。tR:
3.75min(HPLC 1);tR:0.78min(LC-MS 2);ESI-MS:281[M+H]+(LC-MS 2)。
甲氧基苯基氯(3.70mL,27.1mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时,用饱和碳酸氢钠水溶液
(100mL)终止反应并用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)
洗涤,用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 5-
40%)得到无色油状标题产物(6.23g,15.57mmol,57%收率)。tR:5.24min(HPLC 1);tR:
1.12min(LC-MS 2);ESI-MS:401[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.66(己烷/EtOAc 1:1)。
(15.57mL,20.24mmol)。15分钟后,加入4-氯苯甲醛(2.188g,15.57mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟,用饱和氯化铵水溶液(50mL)终止反应,用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(75mL)洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶
柱色谱纯化(己烷/EtOAc 20-50%)得到无色油状标题产物(4.50g,10.85mmol,70%收率)。
tR:5.34min(HPLC 1);tR:1.15min(LC-MS 2);ESI-MS:415[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.40(己烷/EtOAc 1:1)。
溶液中在氩气氛下加入Ms2O(355mg,2.039mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。在
30℃下加入5-氨基-1-甲基-2(1H)-吡啶酮草酸盐(218mg,1.020mmol)。1小时后,将反应混
合物用饱和NaHCO3水溶液终止反应,用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1-2%)得到绿色固体状标题产物(147mg,0.282mmol,28%收率)。tR:4.68min(HPLC 1);tR:1.06min(LC-MS
2);ESI-MS:521[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.56(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
0.269mmol)和LiOH.H2O(33.8mg,0.806mmol)在二氧六环(2.5mL)和H2O(1.0mL)中的溶液。将反应混合物室温搅拌3小时,用0.5N HCl(50mL)终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层
用0.5N HCl洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发至干得到绿色固体状标题产物(128mg,0.260mmol,
97%收率)。tR:3.94min(HPLC 1);tR:0.90min(LC-MS 2);ESI-MS:493[M+H]+(LC-MS 2)。
(85mg,0.179mmol)和TFA(1379μL,17.90mmol)。将反应混合物在微波照射下于100℃搅拌30分钟,用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1-8%)得到白色固体状标题化合物(32mg,0.090mmol,50%收率)。tR:3.13min(HPLC 1);tR:0.69min(LC-MS + 1
2);ESI-MS:355[M+H](LC-MS 2);Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9:1);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.03(s,3H)3.34(s,3H)6.09(s,1H)6.30(d,J=9.4Hz,1H)7.22(d,J=8.2Hz,2H)7.35
(d,J=8.6Hz,2H)7.44(dd,J=9.8,2.74Hz,1H)7.88(d,J=3.1Hz,1H)13.35(br.s.,1H)。
气氛下加入NaH(3.38mg,0.085mmol)。将反应混合物室温搅拌30分钟并加入MeI(6.61μL,
0.106mmol)。室温下1小时后,将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃
取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281;柱:Sunfire C18,30x 100mm,5μm;流速:30mL/min;梯度:在
20分钟内从5%至100%B;A=0.1%TFA的H2O溶液,B=CH3CN;检测:UV)得到标题产物(10mg,
0.027mmol,38%收率)。tR:3.39min(HPLC 1);tR:0.74min(LC-MS 2);ESI-MS:369[M+H]+
(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05(s,3H)3.34(s,3H)3.83(s,3H)6.10(s,1H)
6.30(d,J=9.8Hz,1H)7.23(d,J=8.6Hz,2H)7.35(d,J=8.6Hz,2H)7.44(dd,J=9.8,
2.7Hz,1H)7.89(d,J=2.7Hz,1H)。除标题化合物外,在该纯化过程中还分离出第二种产物,如实施例4所述。
1);tR:0.79min(LC-MS 2);ESI-MS:369[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
1.91(s,3H)3.34(s,3H)3.91(s,3H)6.06(s,1H)6.31(d,J=9.4Hz,1H)7.25(d,J=8.2Hz,
2H)7.36(d,J=8.2Hz,2H)7.41(dd,J=9.5,2.9Hz,1H)7.86(d,J=2.7Hz,1H)。
唑-6(2H)-酮(步骤5.5)制备。tR:3.55min(HPLC 1);tR:0.78min(LC-MS 2);ESI-MS:389/391[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.03(s,3H)
3.43(s,3H)6.13(s,1H)7.25(d,J=8.2Hz,2H)7.36(d,J=8.2Hz,2H)7.90(d,J=2.4Hz,1H)
7.94(d,J=2.7Hz,1H)13.38(s,1H)。
室温搅拌1小时,浓缩,用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发得到黄色固体状标题产物(10.38g,55.0mmol,96%收率)。tR:2.90min(HPLC 1)。
℃搅拌1小时,用硅藻土垫过滤并浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 2-
10%)得到黑色固体状标题产物(6.77g,42.7mmol,78%收率)。tR:0.29min(LC-MS 1);ESI-MS:159[M+H]+(LC-MS 1);Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
(步骤5.3)制备。tR:4.35min(HPLC 1);tR:0.98min(LC-MS2);ESI-MS:527/529[M+H]+(LC-MS
2)。
5.4)制备。tR:4.74min(HPLC 1);tR:1.04min(LC-MS 2);ESI-MS:509/511[M+H]+(LC-MS 2);
Rf=0.64(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
制备。后处理后,将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 0.5-2.5%)得到标题产物。
tR:3.83min(HPLC 1);tR:0.84min(LC-MS 2);ESI-MS:403/405[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.43(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05(s,3H)3.43(s,3H)3.83(s,3H)
6.14(s,1H)7.24-7.29(m,2H)7.34-7.39(m,2H)7.91(d,J=2.7Hz,1H)7.95(d,J=2.7Hz,
1H)。
性制备型色谱分离(Chiralcel OD-H 30x 250mm;流动相:scCO2/EtOH 60:40(等度);流速:
80mL/min;检测UV:220nm)并将得到的残余物在Et2O中研磨后得到对映体纯的(ee>99%)白
色固体状标题化合物(40mg,0.099mmol,33.3%收率)。tR:3.82min(HPLC 1);tR:0.86min
(LC-MS 2);ESI-MS:403/405[M+H]+(LC-MS 2)。
性制备型色谱分离(Chiralcel OD-H 30x 250mm;流动相:scCO2/EtOH 60:40(等度);流速:
80mL/min;检测UV:220nm)并将得到的残余物在Et2O中研磨后得到对映体纯的(ee>99%)白
色固体状标题化合物(43mg,0.107mmol,36%收率)。tR:3.82min(HPLC 1);tR:0.86min(LC-+
MS 2);ESI-MS:403/405[M+H](LC-MS 2)。
(步骤9.6)制备。tR:3.39min(HPLC 1);tR:0.74min(LC-MS2);ESI-MS:375/377[M+H]+(LC-MS
2);Rf=0.30(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.44(s,3H)6.19(s,1H)
7.24(d,J=8.6Hz,2H)7.35(d,J=8.6Hz,2H)7.77-7.85(m,1H)7.89-7.93(m,1H)7.94-7.97
(m,1H)13.70(br.s,1H)。
时,浓缩,用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 10-50%)
得到白色固体状标题产物(8.31g,31.2mmol,88%收率)。tR:3.47min(HPLC 1);tR:0.72min(LC-MS 2);ESI-MS:267[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.55(己烷/EtOAc 1:1)。
0.86(己烷/EtOAc 1:1)。
(步骤5.2)制备。tR:4.91min(HPLC 1);tR:1.08min(LC-MS 2);ESI-MS:541/543[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.32(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
+
9.4)制备。tR:4.19min(HPLC 1);tR:0.93min(LC-MS 2);ESI-MS:513/515[M+H](LC-MS 2)。
备。tR:4.58min(HPLC 1);tR:1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:495/497[M+H]+(LC-MS 2);Rf=
0.55(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
3.65min(HPLC 1);tR:0.82min(LC-MS 2):ESI-MS:389/391[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.56
1
(CH2Cl2/MeOH 9:1);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.45(s,3H)3.98(s,3H)6.21(s,1H)
7.26(d,J=8.4Hz,2H)7.38(d,J=8.4Hz,2H)7.79(s,1H)7.90-8.04(m,2H)。
混合物于80℃搅拌1小时,浓缩,用10%Na2S2O3水溶液终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc25-
45%)得到白色固体状标题产物(9.04g,32.3mmol,100%收率)。tR:3.78min(HPLC 1);tR:
0.80min(LC-MS 2);ESI-MS:281[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.45(己烷/EtOAc 1:1)。
并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 35-55%)得到无色油状标题产物(1.73g,
5.87mmol,82%收率)。tR:4.10min(HPLC 1);tR:0.89min(LC-MS 2);ESI-MS:277/279[M-18](LC-MS 2);Rf=0.15(己烷/EtOAc1:1)。
气氛下加入Ms2O(409mg,2.348mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。在30℃下加入
5-氨基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)(186mg,1.174mmol)。室温下20小时后,将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢
钠水溶液(100mL)洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/
MeOH 1-3.5%)得到黑色固体状标题产物(110mg,0.253mmol,21%收率)。tR:4.15min(HPLC
1);tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:435/437[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
10.3)制备。tR:3.36min(HPLC 1);tR:0.77min(LC-MS 2);ESI-MS:407/409[M+H]+(LC-MS
2)。
备型色谱分离(Chiralcel OD-H 30x 250mm;流动相:scCO2/EtOH70:30(等度);流速:90mL/min;检测UV:215nm)得到对映体纯的(ee>99.5%)标题化合物(18.5mg,0.048mmol,41%收
率)。tR:3.66min(HPLC 1);tR:0.81min(LC-MS 2);ESI-MS:389/391[M+H]+(LC-MS 2)。
备型色谱分离(系统:SFC-PicLab-Prep 100;柱:Chiralcel OD-H 30x 250mm;流动相:
scCO2/乙醇70:30(等度);流速:90mL/min;检测UV:215nm)得到对映体纯的(ee>99.5%)标
题化合物(18mg,0.046mmol,40.0%收率)。tR:3.69min(HPLC 1);tR:0.81min(LC-MS 2);
ESI-MS:389/391[M+H]+(LC-MS 2)。
+
3.44min(HPLC 1);tR:0.77min(LC-MS 2);ESI-MS:369[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.46(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.92(s,3H)3.37(s,3H)3.95(s,3H)6.15(s,1H)
7.22(d,J=8.6Hz,2H)7.38(d,J=8.6Hz,2H)7.40(m,1H)7.81(m,1H)7.86(s,1H)。
备。经硅胶柱色谱纯化后,将得到的残余物进一步通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281;
柱:Sunfire C18,30x 100mm,5μm;流速:30mL/min;梯度:在20分钟内从5%至100%B;A=
0.1%TFA的H2O溶液,B=CH3CN。检测:UV)。tR:3.91min(HPLC 1);tR:0.90min(LC-MS 2);
ESI-MS:415[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.46(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
3.12min(HPLC 1);tR:0.71min(LC-MS 2);ESI-MS:387[M+H]+(LC-MS 2)。
纯化后在乙醚中研磨。tR:3.46min(HPLC 1);tR:0.76min(LC-MS 2);ESI-MS:373[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.44(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.46(s,3H)3.98(s,3H)
6.21(s,1H)7.26(d,J=7.3Hz,2H)7.38(d,J=7.3Hz,2H)7.66(d,J=11.4Hz,1H)7.76-7.87
(m,2H)。
室温搅拌1小时,浓缩,用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(2x 150mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发得到黄色固体状粗品标题化合物(2.06g,11.97mmol,93%收
率)。tR:2.22min(HPLC 1);tR:0.49min(LC-MS 2);ESI-MS:173[M+H]+(LC-MS 2)。
3.22min(HPLC 1);tR:0.71min(LC-MS 2);ESI-MS:391[M+H]+(LC-MS 2)。
备型色谱分离(系统:Thar/Waters SFC-100MS;柱:Novartis OD-I 30x 250mm;流动相:在
6/8分钟内scCO2/EtOH25%-35%;流速:100mL/min;检测UV:250nm,检测MS:SIR,ESI+),然后将得到的(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,
5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮进行第二次手性制备型色谱(SFC:Thar 100;柱:
DIOL,25cm, 5μm, 梯度:22%B保持1分钟,在6分钟内22-27%B,在1分钟内
27-50%B,50%B保持1.5分钟,在1分钟内50%-22%B,22%B保持0.5分钟;A:scCO2,B:
MeOH;流速:100mL/min),在乙醚中研磨后得到白色固体状标题化合物(80mg,0.217mmol,
58%收率)。tR:0.79min(HPLC 1);ESI-MS:369[M+H]+(LC-MS 2)。
备型色谱分离(系统:Thar/Waters SFC-100MS;柱:Novartis OD-I 30x 250mm;流动相:在
6/8分钟内scCO2/EtOH25%-35%;流速:100mL/min;检测UV:250nm,检测MS:SIR,ESI+),然后将得到的(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基-4,
5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮进行第二次手性制备型色谱(SFC:Thar 100;柱:PFP,
25cm, 5μm, 梯度:5%B保持1分钟,在6分钟内5-10%B,在1分钟内10-50%
B,50%B保持1.5分钟,在1分钟内50%-5%B,5%B保持0.5分钟;A:scCO2,B:MeOH;流速
100mL/min),在乙醚中研磨后得到白色固体状标题化合物(83mg,0.225mmol,61.5%收率)。
tR:0.79min(HPLC 1);ESI-MS:369[M+H]+(LC-MS 2)。
备。tR:4.28min(HPLC 1);tR:0.96min(LC-MS 2);ESI-MS:429/431[M+H]+(LC-MS 2);Rf=
1
0.56(CH2Cl2/MeOH 9:1);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.96-1.19(m,4H)2.14(s,3H)3.43(s,3H)3.57-3.68(m,1H)6.13(s,1H)7.27(d,J=8.6Hz,2H)7.36(d,J=8.6Hz,2H)7.89(d,J
=2.3Hz,1H)7.92(d,J=2.3Hz,1H)。
拌30分钟,用饱和氯化铵水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 2-10%)得到白色固体状标题产物(11.84g,43.5mmol,83%收率)。Rf=0.12(CPS染色)(己烷/EtOAc
9:1)
固体状标题产物(4.90g,43.5mmol,100%收率)。
时,用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层合并,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 2.5-30%)得到标题产物(3.74g,19.26mmol,43%收率)。tR:3.84min(HPLC 1);tR:0.84min(LC-MS 2);
ESI-MS:195[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.50(己烷/EtOAc 1:1)。
甲酸乙酯(步骤17.3)制备。tR:4.73min(HPLC 1);tR:1.03min(LC-MS 2);ESI-MS:321[M+H](LC-MS 2);Rf=0.69(己烷/EtOAc 1:1)。
(步骤5.2)制备。tR:4.81min(HPLC 1);tR:1.09min(LC-MS 2);ESI-MS:475/477[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.52(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
17.6)制备。tR:3.94min(HPLC 1);tR:0.89min(LC-MS 2);ESI-MS:447/449[M+H]+(LC-MS
2)。
0.291mmol)经手性制备型色谱分离(系统:Gilson PLC 2020;柱:Chiralcel OD-H 5μm,
250x 4.6mm;流动相:庚烷/EtOH/MeOH70:20:10;产物溶于MeOH/EtOH(1:2);流速:12mL/
min;检测UV:230nm)并在乙醚中研磨后,得到白色固体状对映体纯的(ee>99.5%)标题化合物(54mg,0.126mmol,43.2%收率)。tR:0.97min(LC-MS 2);ESI-MS:429/431[M+H]+(LC-MS
2)。
0.291mmol)经手性制备型色谱分离(系统:Gilson PLC 2020;柱:Chiralcel OD-H 5μm,
250x 4.6mm;流动相:庚烷/EtOH/MeOH70:20:10;产物溶于MeOH/EtOH(1:2);流速:12mL/
min;检测UV:230nm)得到白色固体状对映体纯的(ee>99.5%)标题化合物(54mg,
+
0.126mmol,43.2%收率)。tR:0.97min(LC-MS 2);ESI-MS:429/431[M+H](LC-MS 2)。
+
备。tR:4.06min(HPLC 1);tR:0.92min(LC-MS 2);ESI-MS:409.2[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.39(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.17(m,4H)1.91(s,3H)2.13(s,
3H)3.34(s,3H)3.60-3.67(m,1H)6.09(s,1H)7.20-7.26(m,2H)7.32-7.43(m,3H)7.70(d,J
=2.7Hz,1H)。
(LC-MS 2)。
骤20.2)制备。tR:4.59min(HPLC 1);tR:1.05min(LC-MS 2);ESI-MS:455[M+H]+(LC-MS 2);
Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH9:1)。
制备。tR:3.64min(HPLC 1);tR:0.85min(LC-MS 2);ESI-MS:427[M+H]+(LC-MS 2)。
0.298mmol)经手性制备型色谱分离(系统:Gilson PLC 2020;柱:Chiralcel OD-H 5μm,
250x 4.6mm;流动相:庚烷/乙醇/MeOH70:20:10;流速:12mL/min;检测UV:230nm)并在乙醚中研磨后,得到白色固体状对映体纯的(ee>99.5%)标题化合物(37mg,0.090mmol,30.3%
+
收率)。tR:0.93min(LC-MS 2);ESI-MS:409[M+H](LC-MS 2)。
0.298mmol)经手性制备型色谱分离(Chiralcel OD-H 5μm,250x 4.6mm;流动相:庚烷/乙
醇/MeOH 70:20:10;流速:12mL/min;检测UV:230nm)并在乙醚中研磨后,得到白色固体状对映体纯的(ee>99.5%)标题化合物(22mg,0.054mmol,18.03%收率)。tR:0.93min(LC-MS
2);ESI-MS:409[M+H]+(LC-MS 2)。
(步骤23.2)(104mg,0.417mmol)、磷酸钾(148mg,0.695mmol)、碘化亚铜(I)(6.62mg,
0.035mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(7.48μL,0.070mmol)和二氧六环(2mL)。将反应混合物于
120℃搅拌6小时,浓缩,用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤一次,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1-3%),然后将得到的残余物在乙醚中结晶得到白色固体状标题产物(85mg,0.208mmol,69%收率)。tR:4.22min
+
(HPLC 1);tR:0.96min(LC-MS 2);ESI-MS:409[M+H](LC-MS 2);Rf=0.42(CH2Cl2/MeOH 9:
1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.92-1.15(m,2H)1.18-1.33(m,2H)1.86-2.01(m,6H)
3.39(br.s.,3H)3.75-3.90(m,1H)6.08(br.s.,1H)7.30(d,J=8.2Hz,2H)7.36-7.47(m,3H)
7.75(br.s.,1H)。
上。加入硼酸(1.057g,17.09mmol)并将溶液迅速加热至100℃。将反应混合物冷却并用饱和氢氧化铵水溶液中和。将悬浮液过滤得到棕色固体状粗品标题化合物(1.67g,7.11mmol,
83%收率)。tR:2.85min(HPLC 1);tR:0.62min(LC-MS 2);ESI-MS:236[M+H]+(LC-MS 2)。
反应混合物室温搅拌1小时,浓缩,用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并,用水洗涤一次,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 50-65)得到棕色固体
状标题产物(1.40g,5.62mmol,79%收率)。tR:3.31min(HPLC 1);tR:0.71min(LC-MS 2);
+
ESI-MS:250[M+H](LC-MS 2);Rf=0.31(己烷/EtOAc 1:1)。
时,用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 2.5-30%)得到标题产物(3.01g,15.50mmol,34%收率)。tR:4.70min(HPLC 1);tR:1.01min(LC-MS 2);
+
ESI-MS:195[M+H](LC-MS 2);Rf=0.33(己烷/EtOAc 9:1)。
9.27mmol)。将反应混合物于80℃搅拌1小时,浓缩,用10%Na2S2O3水溶液终止反应并用
EtOAC(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 2.5-5%)得到黄色油状标题产物(4.33g,
+
13.53mmol,80%收率)。tR:5.62min(HPLC 1);tR:1.20min(LC-MS 2);ESI-MS:321[M+H]
(LC-MS 2);Rf=0.34(己烷/EtOAc 9:1)。
分钟后,加入4-氯苯甲醛(1.901g,13.53mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟,用饱和氯化铵水溶液(150mL)终止反应,用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化
铵水溶液(75mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc
5-25%)得到无色油状标题产物(2.12g,6.33mmol,46.8%收率)。tR:1.16min(LC-MS 2);
ESI-MS:335[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.62(己烷/EtOAc 1:1)。
中在氩气氛下加入Ms2O(2.206g,12.66mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。在30
℃下加入4-甲氧基苄基胺(0.827ml,6.33mmol)。室温下15小时后,将反应混合物用饱和碳
酸氢钠水溶液(100mL)终止反应并用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(Hex/EtOAc
5-20%)得到无色油状标题产物(2.22g,4.89mmol,77%收率)。tR:1.12min(LC-MS 2);ESI-MS:454[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.85(己烷/EtOAc 1:1)。
14.67mmol)在二氧六环(15mL)和H2O(6mL)中的溶液。将反应混合物室温搅拌20小时,用
0.5N HCl(100mL)终止反应并用EtOAc(100mL)稀释。将形成的悬浮液过滤得到无色固体状
标题化合物(2.30g,4.59mmol,94%收率)。tR:3.86min(HPLC 1);tR:0.87min(LC-MS2);ESI-MS:426[M+H]+(LC-MS 2)。
入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(0.846mL,6.43mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时,用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应(75mL)并用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳
酸氢钠水溶液(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(Hex/
EtOAc 5-30%)得到黄色油状标题产物(1.82g,4.24mmol,92%收率)。tR:5.76min(HPLC
1);tR:1.27min(LC-MS 2);ESI-MS:408[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.66(己烷/EtOAc 1:1)。
应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢
钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 20-
55%)得到黄色固体状标题产物(713mg,2.478mmol,55%收率)。tR:4.20min(HPLC1);tR:
0.93min(LC-MS 2);ESI-MS:288[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.32(己烷/EtOAc 1:1)。
2);Rf=0.48(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.06(m,2H)1.20-
1.25(m,2H)1.91(s,3H)3.45(s,3H)3.76-3.85(m,1H)6.10(s,1H)7.27-7.34(m,2H)7.36-
7.43(m,2H)7.90(d,J=2.7Hz,1H)7.94(d,J=2.74Hz,1H)。
吡啶制备。通过硅胶柱色谱纯化后,将得到的残余物通过SFC纯化(Thar 100;柱:PFP,25cm,
5μm, 梯度:10%B保持1分钟,在6分钟内从10-15%B,在1分钟内从15-50%
B,50%B保持1.5分钟,在1分钟内从50%-10%B,10%B保持0.5min;A:scCO2,B:MeOH;流速:
100mL/min)。将残余物在乙醚中研磨。tR:3.26min(HPLC 1);tR:0.77min(LC-MS 2);ESI-MS:
393[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.11(s,
3H)2.64(s,3H)3.88(s,3H)6.49(s,1H)7.35(s,4H)7.47-7.52(m,1H)7.65-7.70(m,1H)8.64
(s,1H)。
](LC-MS 2);Rf=0.51(EtOAc)。
tR:0.86min(LC-MS 2);ESI-MS:428[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.59(EtOAc)。
终止反应,用EtOAc稀释并冷却至0℃。将悬浮液过滤得到白色固体状粗产物。tR:3.38min
(HPLC 1);tR:0.73min(LC-MS2);ESI-MS:400[M+H]+(LC-MS 2)。
+
1.11min(LC-MS 2);ESI-MS:382.2[M+H](LC-MS 2);Rf=0.46(EtOAc)。
+
(HPLC 1);tR:0.78min(LC-MS 2);ESI-MS:262[M+H](LC-MS 2);Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH 9:
1)。
(步骤26.3)制备。通过硅胶柱色谱纯化后,将产物在乙醚中研磨。tR:3.18min(HPLC 1);Rf=
0.36(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.95(s,3H)3.39(s,3H)6.18(s,
1H)7.24(d,J=8.2Hz,2H)7.38(d,J=8.6Hz,2H)7.42-7.45(m,1H)7.75(d,J=2.7Hz,1H)
7.83(s,1H)13.69(s,1H)。
骤20.2)制备。tR:4.72min(HPLC 1);tR:1.08min(LC-MS2);ESI-MS:521[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.16(EtOAc)。
26.1)制备。tR:3.96min(HPLC 1);tR:0.91min(LC-MS 2);ESI-MS:493[M+H]+(LC-MS 2)。
备。tR:4.40min(HPLC 1);tR:1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:475[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
制备。tR:3.34min(HPLC 1);tR:0.76min(LC-MS 2);ESI-MS:369[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91(s,3H)2.02(s,3H)3.35(s,3H)
6.08(s,1H)7.22(d,J=8.2Hz,2H)7.31-7.42(m,3H)7.71(d,J=2.7Hz,1H)13.33(br.s.,
1H)。
+
(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.94min(HPLC 1);tR:1.13min(LC-MS 2);ESI-MS:535[M+H](LC-MS 2);Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
(步骤27.1)制备。将反应混合物用0.5N HCl终止反应并用乙酸乙酯稀释。将悬浮液过滤得
到白色固体状粗产物。tR:4.07min(HPLC 1);tR:0.96min(LC-MS 2);ESI-MS:507[M+H]+(LC-MS 2)。
27.2)制备。tR:4.54min(HPLC 1);tR:1.03min(LC-MS 2);ESI-MS:489[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
3.62min(HPLC 1);tR:0.81min(LC-MS 2);ESI-MS:383[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.92(s,3H)2.05(s,3H)3.35(s,3H)3.83(s,3H)
6.10(s,1H)7.24(d,J=8.6Hz,2H)7.33-7.41(m,3H)7.72(d,J=2.7Hz,1H)。
0.33(己烷/EtOAc 1:1)。
20.2)制备。tR:4.17min(HPLC 1);tR:0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:429[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.47(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
tR:3.27min(HPLC 1);tR:0.76min(LC-MS 2);ESI-MS:401[M+H]+(LC-MS 2)。
制备型手性色谱分离(Chiralcel OD-H 30x 250mm;流动相:scCO2/EtOH 70:30(等度);流
速:80mL/min;检测UV:215nm;循环时间:12min)并在乙醚中研磨后,得到对映体纯的(ee>
99.5%)白色固体状标题化合物(23mg,0.060mmol,34.3%收率)。tR:0.83min(LC-MS 2);
ESI-MS:383[M+H]+(LC-MS 2)。
手性制备型色谱(Chiralcel OD-H 30x 250mm;流动相:scCO2/EtOH 70:30(等度);流速:
80mL/min;检测UV:215nm;循环时间:12min)并在乙醚中研磨后,得到对映体纯的(ee>
99.5%)白色固体状标题化合物(24mg,0.063mmol,35.8%收率)。tR:0.83min(LC-MS 2);
+
ESI-MS:383[M+H](LC-MS 2)。
3.64min(HPLC 1);tR:0.80min(LC-MS 2);ESI-MS:387[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.06(s,3H)3.43(s,3H)3.83(s,3H)6.13(s,1H)
7.23-7.29(m,2H)7.33-7.40(m,2H)7.57-7.67(m,1H)7.79(br.s,1H)。
14.2)制备。tR:4.17min(HPLC 1);tR:0.93min(LC-MS2);ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS 2);Rf=
0.77(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
tR:3.40min(HPLC 1);tR:0.75min(LC-MS 2);ESI-MS:405[M+H]+(LC-MS 2)。
3.94min(HPLC 1);tR:0.87min(LC-MS 2);ESI-MS:370[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.56(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05(s,3H)3.44(s,3H)3.84(s,3H)6.29(s,1H)
6.96(d,J=9.8Hz,1H)7.29-7.41(m,4H)8.21(d,J=9.8Hz,1H)。
24%收率)。tR:0.25min(LC-MS 2);ESI-MS:126[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.36(CH2Cl2/MeOH 9:
1)。
备。tR:4.25min(HPLC 1);tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:416[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.43(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
3.51min(HPLC 1);tR:0.78min(LC-MS 2);ESI-MS:388[M+H]+(LC-MS 2)。
+ 1
1);tR:1.03min(LC-MS 2);ESI-MS:393[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.50(CH2Cl2/MeOH 9:1);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.08(s,3H)2.44-2.57(m,3H)3.85(s,3H)6.52(s,1H)7.29(s,
4H)7.63(d,J=9.0Hz,1H)7.73(dd,J=9.0,2.0Hz,1H)8.01(d,J=1.6Hz,1H)。
+
16.32mmol,100%收率)。tR:0.53min(LC-MS 2);ESI-MS:181[M+H](LC-MS 2)。
32.6mmol)。将反应混合物室温搅拌3小时,用盐水终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己
烷/EtOAc 5-15%)得到白色固体状标题产物(2.8g,15.72mmol,96%收率)。tR:4.31min
(HPLC 1);tR:0.86min(LC-MS 2);ESI-MS:179[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.85(己烷/EtOAc 1:
1)。
反应混合物于100℃搅拌1小时,用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应,用水稀释并用二氯甲烷
萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤一次,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 20-50)得到粉色固体状标题产物(458mg,3.09mmol,31%
收率)。tR:0.50min(LC-MS 2);ESI-MS:149[M+H]+(LC-MS2);Rf=0.45(己烷/EtOAc 1:1)。
备。tR:5.40min(HPLC 1);tR:1.20min(LC-MS 2);ESI-MS:439[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.77(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
(HPLC 1);tR:0.99min(LC-MS 2);ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS 2)。
产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc)。tR:4.08min(HPLC 1);tR:0.93min(LC-MS 2);ESI-MS:
395[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.12(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03-1.08(m,2H)
1.19-1.26(m,2H)1.91(s,3H)3.34(s,3H)3.85-3.93(m,1H)6.07(s,1H)7.20-7.26(m,2H)
7.32-7.38(m,3H)7.40(s,1H)7.70(d,J=2.4Hz,1H)。
化(己烷/EtOAc 2.5-45%)。tR:4.40min(HPLC 1);tR:0.91min(LC-MS 2);ESI-MS:181[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.85(己烷/EtOAc 1:1)。
1);tR:1.12min(LC-MS 2);ESI-MS:307[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.37(己烷/EtOAc 9:1)。
2);ESI-MS:321[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.71(己烷/EtOAc 1:1)。
制备。tR:4.78min(HPLC 1);tR:1.10min(LC-MS 2);ESI-MS:441[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.31(EtOAc)。
tR:3.76min(HPLC 1);tR:0.83min(LC-MS 2);ESI-MS:413[M+H]+,ESI-MS:411.1[M-H]-(LC-MS 2)。
4.30分钟(HPLC 1);tR:0.98min(LC-MS 2);ESI-MS:415/417[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.33
(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.10(m,2H)1.17-1.30(m,2H)3.42(s,3H)
3.83-3.94(m,1H)6.11(s,1H)7.21-7.29(m,2H)7.32-7.38(m,2H)7.41(s,1H)7.88(d,J=
2.4Hz,1H)7.92(d,J=2.4Hz,1H)。
制备。tR:5.04min(HPLC 1);tR:1.13min(LC-MS 2);ESI-MS:461[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.47(EtOAc)。
tR:4.04min(HPLC 1);tR:0.87min(LC-MS 2);ESI-MS:433[M+H]+,ESI-MS:431[M-H]-(LC-MS
2)。
+
4.31min(HPLC 1);tR:0.97min(LC-MS 2);ESI-MS:397[M+H](LC-MS 2);Rf=0.22(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.56(m,6H)1.91(s,3H)3.34(s,3H)4.73-4.87(m,1H)
6.09(s,1H)7.18-7.25(m,2H)7.32-7.38(m,3H)7.40(s,1H)7.71(d,J=2.7Hz,1H)。
+
(己烷/EtOAc 2.5-40%)。tR:4.74min(HPLC1);tR:1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:183[M+H]
(LC-MS 2);Rf=0.95(己烷/EtOAc 1:1)。
1);tR:1.20min(LC-MS 2);ESI-MS:309[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.41(己烷/EtOAc 9:1)。
2);ESI-MS:323[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.74(己烷/EtOAc 1:1)。
制备。tR:4.94min(HPLC 1);tR:1.14min(LC-MS 2);ESI-MS:443[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.23(EtOAc)。
tR:3.86min(HPLC 1);tR:0.87min(LC-MS 2);ESI-MS:415[M+H]+,ESI-MS:413.1[M-H]-(LC-MS 2)。
4.08min(HPLC 1);tR:0.92min(LC-MS 2);ESI-MS:415[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.22(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97-1.05(m,2H)1.09-1.15(m,2H)3.43(s,3H)3.84-3.94(m,1H)6.17(s,1H)7.20-7.26(m,2H)7.33-7.38(m,2H)7.87-7.95(m,3H)。
纯化(己烷/EtOAc 2.5-45%)。tR:3.45min(HPLC1);tR:0.74min(LC-MS 2);ESI-MS:181[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.59(己烷/EtOAc 1:1)。
1);tR:0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:307[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.70(己烷/EtOAc 1:1)。
2);ESI-MS:303[M-18]+(LC-MS 2);Rf=0.47(己烷/EtOAc 1:1)。
制备。tR:4.54min(HPLC 1);tR:1.03min(LC-MS 2);ESI-MS:461[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.18(EtOAc)。
tR:3.73min(HPLC 1);tR:0.85min(LC-MS 2);ESI-MS:433/435[M+H]+,ESI-MS:431/433[M-H]-(LC-MS 2)。
4.55min(HPLC 1);tR:1.02min(LC-MS 2);ESI-MS:417[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.41(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.55(m,6H)3.43(s,3H)4.75-4.86(m,1H)6.13(s,1H)
7.21-7.28(m,2H)7.34-7.40(m,2H)7.42(s,1H)7.89(d,J=2.7Hz,1H)7.94(d,J=2.7Hz,
1H)。
制备。tR:5.17min(HPLC 1);tR:1.17min(LC-MS 2);ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.53(EtOAc)。
tR:4.17min(HPLC 1);tR:0.90min(LC-MS 2);ESI-MS:435[M+H]+,ESI-MS:433[M-H]-(LC-MS
2)。
3.88min(HPLC 1);tR:0.88min(LC-MS 2);ESI-MS:395[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.33(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.96-1.04(m,2H)1.08-1.14(m,2H)1.90(s,3H)
3.34(s,3H)3.83-3.91(m,1H)6.11(s,1H)7.18-7.23(m,2H)7.30-7.38(m,3H)7.68-7.71(m,
1H)7.88(s,1H)。
制备。tR:4.31min(HPLC 1);tR:1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:441[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.06(EtOAc)。
tR:3.47min(HPLC 1);tR:0.81min(LC-MS 2);ESI-MS:413[M+H]+,ESI-MS:411[M-H]-(LC-MS
2)。
40.4)在室温下反应30分钟进行制备。tR:1.12min(LC-MS2);ESI-MS:483[M+H]+(LC-MS 2);
Rf=0.69(CH2Cl2/5%MeOH/1%氨);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.22(m,2H)1.22-
1.38(m,2H)3.41(s,3H)3.86-4.00(m,1H)6.36(s,1H)7.26(m,J=8.6Hz,2H)7.36(m,J=
8.6Hz,2H)7.90(d,J=2.7Hz,1H)7.87(d,J=2.7Hz,1H)。
(己烷/EtOAc 9:1)。tR:1.10min(LC-MS 2);ESI-MS:249[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.17(己烷/EtOAc 9:1)。
入4-氯苯甲醛(668mg,4.75mmol)的THF(5mL)溶液。将反应液在-78℃下搅拌15分钟,用1mL
饱和NH4Cl溶液终止反应,在EtOAc和水之间进行分配并将两相分离。将水相用EtOAc萃取并将合并的有机相用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱纯化(己烷/
20%EtOAc)得到黄色固体状标题产物(1.5g,3.40mmol,71%收率)。tR:1.27min(LC-MS 2);
ESI-MS:389[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.22(己烷/EtOAc 8:2)。
+
(1H)-酮(步骤5.2)在室温下反应3天进行制备。tR:1.24min(LC-MS 2);ESI-MS:529[M+H]
(LC-MS 2);Rf=0.52(5%MeOH/CH2Cl2)。
MeOH(3mL)中的溶液中加入2M NaOH(2.84mL,5.69mmol)。将形成的混合物室温搅拌1小时。
蒸除挥发性物质并将得到的水相用2N HCl调至pH 5,用EtOAc萃取两次并将合并的有机相
用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品在EtOAc中研磨得到米色固体状标题产物
(222mg,0.443mmol,78%收率)。tR:1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:501/503[M+H]+,ESI-MS:
499/501[M-H]-(LC-MS 2)。
4.05min(HPLC 1);tR:0.90min(LC-MS 2);ESI-MS:397[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.60(CH2Cl2/
1
MeOH 9:1);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.47(m,6H)1.90(s,3H)3.34(s,3H)4.54-
4.65(m,1H)6.12(s,1H)7.17-7.24(m,2H)7.30-7.39(m,3H)7.69(d,J=2.7Hz,1H)7.85(s,
1H)。
(己烷/EtOAc 2.5-40%)。tR:3.73min(HPLC1);tR:0.80min(LC-MS 2);ESI-MS:183[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.69(己烷/EtOAc 1:1)。
1);tR:0.98min(LC-MS 2);ESI-MS:309[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.75(己烷/EtOAc 1:1)。
2);ESI-MS:305[M-18]+(LC-MS 2);Rf=0.42(己烷/EtOAc 1:1)。
制备。tR:4.40min(HPLC 1);tR:1.02min(LC-MS 2);ESI-MS:443[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.06(EtOAc)。
tR:3.56min(HPLC 1);tR:0.84min(LC-MS 2);ESI-MS:415[M+H]+,ESI-MS:413[M-H]-(LC-MS
2)。
4.25min(HPLC 1);tR:0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:417[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.46(m,6H)3.43(s,3H)4.54-4.67(m,1H)
6.16(s,1H)7.20-7.27(m,2H)7.32-7.38(m,2H)7.87(s,1H)7.88-7.90(m,1H)7.91-7.93(m,
1H)。
制备。tR:4.65min(HPLC 1);tR:1.07min(LC-MS 2);ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.30(EtOAc)。
tR:3.84min(HPLC 1);tR:0.88min(LC-MS 2);ESI-MS:435/437[M+H]+,ESI-MS:433/435[M-H]-(LC-MS 2)。
43.2)在室温下反应30分钟进行制备。tR:1.10min(LC-MS2);ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS 2);
Rf=0.43(CH2Cl2/5%MeOH/1%氨);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.21(m,2H)1.21-
1.37(m,2H)1.89(s,3H)3.33(s,3H)3.87–3.97(m,1H)6.32(s,1H)7.23(d,J=8.6Hz,2H)
7.29–7.39(m,3H)7.68(d,J=2.7Hz,1H)。
(1H)-酮(步骤20.2)在室温下反应4天进行制备。tR:1.22min(LC-MS 2);ESI-MS:509[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.32(5%MeOH/CH2Cl2)。
(步骤43.1)制备。tR:0.97min(LC-MS 2);ESI-MS:481[M+H]+,ESI-MS:479[M-H]-(LC-MS 2)。
44.4)制备;tR:1.16min(LC-MS 2);ESI-MS:483[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.61(CH2Cl2/5%
MeOH);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.17(m,2H)1.27-1.38(m,2H)3.40(s,3H)3.89-
4.09(m,1H)6.27(s,1H)7.25-7.42(m,4H)7.90(d,J=2.7Hz,1H)7.86(d,J=2.7Hz,1H)。
+
(己烷/EtOAc 9:1)。tR:1.23min(LC-MS 2);ESI-MS:249.2[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.34(己烷/EtOAc 9:1)。
(LC-MS 2);Rf=0.12(己烷/15%EtOAc)。
(1H)-酮(步骤5.2)在室温下反应60小时进行制备。tR:1.27min(LC-MS 2);ESI-MS:529[M+
+
H](LC-MS 2);Rf=0.34(EtOAc/CH2Cl21:1)。
(步骤44.3)制备。tR:0.92min(LC-MS 2);ESI-MS:501/503[M+H]+,ESI-MS:499/501[M-H]-
(LC-MS 2)。
45.2)制备。tR:1.13min(LC-MS 2);ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.61(CH2Cl2/5%
MeOH);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.17(m,2H)1.27-1.40(m,2H)1.89(s,3H)3.32(s,3H)3.95-4.05(m,1H)6.24(s,1H)7.21-7.40(m,5H)7.69(d,J=2.7Hz,1H)。
(1H)-酮(步骤20.2)在室温下反应40小时进行制备。tR:1.29min(LC-MS 2);ESI-MS:509[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.19(5%
+ -
(步骤45.1)制备。tR:0.91min(LC-MS 2);ESI-MS:481/483[M+H] ,ESI-MS:479/501[M-H]
(LC-MS 2)。
酸(步骤46.13)制备。tR:1.25min(LC-MS 2);ESI-MS:559[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.50
(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.48(d,J=6.8Hz,3H)1.17(d,J=6.7Hz,3H)2.45(s,3H)2.52(s,3H)2.61-2.71(m,1H)3.96(s,3H)4.01(s,3H)6.69(s,1H)7.33-7.42(m,4H)
7.67(s,1H)7.84(d,J=1.5Hz,1H)8.64(s,1H)。
在该温度下搅拌30分钟,然后升温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒入搅拌着的
100g冰和HCl 4N(50mL)的混合物中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用10%NaHCO3
溶液和盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩得到浅黄色油状标题产物(920mg,
5.94mmol,90%收率)。tR:0.91min(LC-MS 2);ESI-MS:481/483[M+H]+,ESI-MS:479/501[M--
H](LC-MS 2);Rf=0.55(己烷/EtOAc 3:1)。
在60℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗
涤,用硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩得到无色固体状标题产物(964mg,5.25mmol,89%收
+ -
率)。tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:166[M+H] ,ESI-MS:164[M-H] (LC-MS 2);Rf=0.66(己烷/EtOAc 1:1)。
缩至10mL体积;将形成的悬浮液用冷水稀释并在室温下搅拌直至有细的沉淀出现。滤出形
成的固体,用水洗涤并干燥得到无色固体状标题产物(6.03g,28.8mmol,96%收率)。tR:
1.08min(LC-MS2);ESI-MS:208[M+H]+;Rf=0.60(己烷/EtOAc 1:1)。
23.12mmol,80%收率)。tR:0.96min(LC-MS 2);ESI-MS:148[M+H]+;Rf=0.56(己烷/EtOAc
3:1)。
将反应液用水稀释(60mL)并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水洗
涤,用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。将得到的黄色固体用乙醚研磨,过滤,用乙醚洗涤并干燥得到黄色固体状标题产物(1.86g,9.29mmol,73%收率)。tR:0.98min(LC-MS 2);ESI-MS:
193[M+H]+。
液并将形成的混合物室温搅拌过夜。将反应液倒入冷的4N NaOH溶液中并用EtOAc萃取。将
合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc
0-55%)得到米黄色固体状标题产物(25mg,0.153mmol,59%收率)。tR:0.57min(LC-MS 2);
ESI-MS:163[M+H]+;Rf=0.23(己烷/EtOAc 1:1)。
拌直至停止放热,然后使其升温并在室温下搅拌30分钟。向混合物中滴加偶氮二甲酸二叔
丁酯的无水THF(1L)溶液并将反应液室温搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液缓慢终止反应
(2L),用EtOAc(2L)和水(2L)稀释并将两相分离。将水相用EtOAc萃取(3L),将合并的有机层用盐水洗涤(3L),用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将得到的黄色油溶于己烷(3L)并将该悬浮液于0℃搅拌3小时,过滤并干燥得到第一批白色结晶。将母液减压浓缩并纯化得到第二
批白色结晶。将两批合并得到白色结晶状标题产物(507g,1.369mol,75%收率)。tR:
1.03min(LC-MS 1);ESI-MS:371[M+H]+,ESI-MS:369[M-H]-(LC-MS 1)。
成的混合物室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩,加入NH34N(2L),将形成的混合物搅拌1小时并减压浓缩。加入CH2Cl2(2L),将悬浮液过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物与Et2O(2L)一起在0℃下搅拌30分钟。将形成的悬浮液过滤并干燥得到浅米黄色固体状标题产物(150g,
864mmol,70%收率)。tR:0.32min(LC-MS 1);ESI-MS:171[M+H]+(LC-MS 1)。
加热并于110℃下搅拌1小时。将棕色的溶液用饱和NaHCO3水溶液(2L)终止反应并用EtOAc
萃取(2x 2L)。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗品物质在己烷(1L)中在室温下搅拌,将形成的悬浮液过滤并干燥得到白色结晶状标题产物
(193g,596mmol,72%收率)。tR:1.01min(LC-MS 1);ESI-MS:321[M+H]+(LC-MS 1)。
纯化(庚烷/EtOAc 0-100%)得到白色结晶状标题产物。tR:1.14min(LC-MS 1);ESI-MS:
4477[M+H]+(LC-MS 1)。
1.21min(LC-MS 2);ESI-MS:461[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.40(己烷/EtOAc 1:1)。
5.42mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Ms2O(378mg,2.170mmol)并将反应液在该温度下搅拌
1小时。加入3,7-二甲基苯并[d]异 唑-5-胺(步骤46.6)(194mg,1.193mmol)并将反应混
合物升温至室温搅拌1小时。用NaH2PO4水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 10-100%)得到黄色无定形固体状标题产物(460mg,0.684mmol,63%收率)。tR:1.38min(LC-MS 2);ESI-MS:605[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.25(己烷/EtOAc 1:1)。
(455mg,0.677mmol)的MeOH(10mL)溶液中滴加4M NaOH(2.54mL,10.15mmol)。将反应混合物
升温并在室温下搅拌45分钟,用4N HCl酸化并减压蒸除MeOH。将水层用EtOAc萃取,将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩得到米黄色无定形固体状标题产物
(450mg,0.663mmol,98%收率)。tR:1.20min(LC-MS 2);ESI-MS:577[M+H]+,ESI-MS:575[M-H]-(LC-MS 2)。
吡唑-3-甲酸(步骤47.4)在室温下反应1小时进行制备。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化
(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)并在Et2O中研磨。tR:1.11min(LC-MS 2);ESI-MS:581[M+H]+(LC-MS
2);Rf=0.21(CH2Cl2/5%MeOH/1%氨);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.43(s,3H)3.92(s,
3H)3.99(s,3H)6.49(s,1H)7.24-7.46(m,4H)7.86-8.01(m,2H)8.74(s,1H)。
硅胶柱色谱纯化(己烷/30%EtOAc)。tR:1.09min(LC-MS 2);ESI-MS:347[M+H]+(LC-MS 2);
Rf=0.31(己烷/30%EtOAc)。
烷/35%EtOAc)。tR:1.24min(LC-MS 2);ESI-MS:487[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.28(己烷/35%EtOAc)。
氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化(50%EtOAc/
+
CH2Cl2)。tR:1.21min(LC-MS 2);ESI-MS:627[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.20(50%EtOAc/
CH2Cl2)。
1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤47.3)制备。tR:0.97min(LC-MS 2);ESI-MS:599[M+H]+(LC-MS
2);ESI-MS:597[M-H]-(LC-MS 2)。
进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 30x 250mm;流动相:scCO2/MeOH 20%等度洗
脱,在4.5-5min升至30%直至结束;流速:100mL/min;检测DAD(250nm))得到对映体纯的(ee>99%)标题化合物(26mg,0.064mmol,38%收率)。tR:0.97min(LC-MS 2);ESI-MS:409[M+H]+(LC-MS 2)。
进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 30x 250mm;流动相:scCO2/MeOH 20%等度洗
脱,在4.5-5min升至30%直至结束;流速:100mL/min;检测DAD(250nm))得到对映体纯的(ee>99.0%)标题化合物(20mg,0.049mmol,29.9%收率)。tR:0.97min(LC-MS 2);ESI-MS:409
[M+H]+(LC-MS 2)。
进行手性制备型色谱分离(系统:Thar/Waters SFC-100MS;柱:Chiralpak AD-H 30x
250mm;流动相:在总共8分钟时间的6分钟内scCO2/MeOH 20%-30%;流速:100mL/min;检测DAD(250nm))得到对映体纯的(ee>99.0%)标题化合物(19mg,0.044mmol,33.3%收率)。tR:
1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:429[M+H]+(LC-MS 2)。
进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 30x 250mm;流动相:在总共8分钟时间的6分钟
内scCO2/MeOH 20%-30%;流速:100mL/min;检测DAD(250nm))得到对映体纯的(ee>99%)
标题化合物(17mg,0.040mmol,30%收率)。tR:1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:429[M+H]+(LC-MS
2)。
甲酸(步骤52.4)制备。tR:4.25min(HPLC 1);tR:0.98min(LC-MS 2);ESI-MS:507[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.11(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.89(s,3H)1.99(s,3H)3.33(s,
3H)3.93(s,3H)3.96(s,3H)6.17(s,1H)7.27-7.32(m,2H)7.34-7.41(m,3H)7.69-7.71(m,
1H)8.56(s,1H)。
纯化(己烷/EtOAc 10-60%)。tR:4.26min(HPLC1);tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:293[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.5(己烷/EtOAc 1:1)。
2);ESI-MS:419[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.75(己烷/EtOAc 1:1)。
tR:5.02min(HPLC 1);tR:1.11min(LC-MS 2);ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.38(己烷/EtOAc 1:1)。
基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.74min(HPLC 1);tR:1.09min(LC-MS 2);ESI-MS:
553[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
甲酸乙酯(步骤52.4)制备。tR:3.73min(HPLC 1);tR:0.82min(LC-MS 2);ESI-MS:525.2[M+H]+,ESI-MS:523[M-H]-(LC-MS 2)。
5-甲酸(步骤52.4)制备。tR:4.45min(HPLC 1);tR:1.02min(LC-MS 2);ESI-MS:527/529[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.41(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(s,3H)
3.41(s,3H)3.93(s,3H)3.96(s,3H)6.21(s,1H)7.30-7.36(m,2H)7.38-7.44(m,2H)7.87(d,
J=2.7Hz,1H)7.92(d,J=2.7Hz,1H)8.56(s,1H)。
基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:4.89min(HPLC 1);tR:1.12min(LC-MS 2);ESI-MS:
573/575[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.21(EtOAc)。
5-甲酸乙酯(步骤53.1)制备。tR:4.05min(HPLC 1);tR:0.85min(LC-MS 2);ESI-MS:545/547[M+H]+,ESI-MS:543/545[M-H]-(LC-MS 2)。
+ 1
骤54.2)制备;tR:1.21min(LC-MS 2);ESI-MS:545[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.50(EtOAc);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.48(d,J=6.8Hz,3H)1.17(d,J=7.0Hz,3H)2.54(s,3H)2.61-
2.71(m,1H)3.96(s,3H)4.01(s,3H)6.71(s,1H)7.31-7.42(m,4H)7.67(d,J=8.9Hz,1H)
7.80(dd,J=8.9,2.0Hz,1H)8.04(d,J=1.8Hz,1H)。
苯并[d]异 唑(步骤33.3)制备。tR:1.34min(LC-MS 2);ESI-MS:591[M+H]+(LC-MS 2);Rf
=0.25(己烷/EtOAc 1:1)。
(步骤54.1)制备。tR:1.16min(LC-MS 2);ESI-MS:563[M+H]+;ESI-MS:561[M-H]-(LC-MS 2)。
3-甲酸(步骤55.5)制备。tR:4.30分钟(HPLC 1);tR:0.98min(LC-MS 2);ESI-MS:527/529[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91(s,3H)
3.44(s,3H)3.92(s,3H)3.96(s,3H)6.24(s,1H)7.29-7.42(m,4H)7.93(d,J=2.7Hz,1H)
7.97(d,J=2.4Hz,1H)8.53(s,1H)。
烷/EtOAc 10-60%)得到标题产物。tR:3.98min(HPLC 1);tR:0.88min(LC-MS 2);ESI-MS:
293[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.36(己烷/EtOAc 1:1)。
2);ESI-MS:419[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.75(己烷/EtOAc 1:1)。
+
tR:4.92min(HPLC 1);tR:1.09min(LC-MS 2);ESI-MS:433[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.24(己烷/EtOAc 1:1)。
基吡啶-2(1H)-酮(步骤5.2)制备。tR:4.76min(HPLC 1);tR:1.09min(LC-MS 2);ESI-MS:
+
573/575[M+H](LC-MS 2);Rf=0.18(EtOAc)。
3-甲酸乙酯(步骤55.4)制备。tR:3.99min(HPLC 1);tR:0.85min(LC-MS 2);ESI-MS:545/547[M+H]+,ESI-MS:543/545[M-H]-(LC-MS 2)。
甲酸(步骤56.2)制备。tR:4.10min(HPLC 1);tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:507[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.44(CH2Cl2/MeOH9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88-1.95(m,6H)3.35(s,3H)3.92(s,3H)3.96(s,3H)6.21(s,1H)7.26-7.33(m,2H)7.35-7.44(m,3H)7.75(d,J=
2.7Hz,1H)8.53(d,J=0.8Hz,1H)。
基吡啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.59min(HPLC 1);tR:1.06min(LC-MS 2);ESI-MS:
553[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
甲酸乙酯(步骤56.1)制备。tR:3.75min(HPLC 1);tR:0.87min(LC-MS 2);ESI-MS:525[M+H]+,ESI-MS:523[M-H]-(LC-MS 2)。
中的溶液中加入甲基肼(0.353mL,6.71mmol),将反应混合物加热并于110℃搅拌18小时。将反应液减压浓缩。将形成的混合物用AcOH(10ml)稀释,加热并于100℃搅拌1小时,减压浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc洗脱。在乙醚中研磨得到白色固体状标题产物(191mg,0.499mmol,37%收率)。tR:3.83min(HPLC 1);tR:0.91min(LC-MS 2);ESI-MS:383[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.09(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.83-1.97(m,
6H)3.33(s,3H)3.89(s,3H)6.04(s,1H)7.24(d,J=8.2Hz,2H)7.30-7.37(m,3H)7.69(d,J=
2.7,Hz,1H)。
的AcOH(50mL)溶液,将反应混合物加热并于125℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩,用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应,用EtOAc萃取。弃去有机层并将水相调至pH 1-2,用EtOAc萃
取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩得到黑色固体状标题产物(3.82g,8.71mmol,
52%收率)。tR:3.54min(HPLC 1);tR:0.75min(LC-MS 2);ESI-MS:373[M+H]+(LC-MS 2)。
甲基肼(0.201mL,3.81mmol)并将反应混合物于100℃搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩,用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压
蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc洗脱。在乙醚/CH2Cl2(9:1)中研磨得到白色固体状标题产物(60mg,0.149mmol,20%收率)。tR:4.05min(HPLC 1);tR:0.95min(LC-MS 2);
ESI-MS:403/405[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.24(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.89(s,3H)3.41(s,3H)3.89(s,3H)6.07(s,1H)7.26(d,J=8.2Hz,2H)7.35(d,J=8.2Hz,2H)
7.86(d,J=2.0Hz,1H)7.90(d,J=2.3Hz,1H)。
3.73min(HPLC 1);tR:0.74min(LC-MS 2);ESI-MS:393/395[M+H]+(LC-MS 2)。
(步骤59.2)制备。通过制备型非手性SFC纯化(硅胶,梯度20%-25%,在总共11分钟时间内的6分钟内)。tR:4.24min(HPLC 1);tR:1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:477[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.44(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91(s,3H)2.02(s,3H)3.36(s,
3H)4.04(s,3H)6.18(s,1H)7.29-7.42(m,5H)7.69-7.76(m,2H)8.64-8.70(m,1H)。
物质,将得到的粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/1-5%/NH31%)得到白色固体
状标题产物(4.40g,31.4mmol,80%收率)。ESI-MS:141[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.47(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
tR:1.18min(LC-MS 2);ESI-MS:389[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.81(己烷/EtOAc 1:1)。
+
5.20min(HPLC 1);tR:1.18min(LC-MS 2);ESI-MS:403[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.44(己烷/EtOAc 1:1)。
啶-2(1H)-酮(步骤20.2)制备。tR:4.90min(HPLC 1);tR:1.15min(LC-MS 2);ESI-MS:523[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.47(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
乙酯(步骤59.5)在室温下反应2小时进行制备。tR:0.92min(LC-MS 2);ESI-MS:493[M+H]+,ESI-MS:491[M-H]-(LC-MS 2)。
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-丙酰基吡咯烷-2,3-二酮(步骤60.1)(204mg,0.5mmol)并
将反应混合物在微波中于100℃搅拌2.5小时。将反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中
并将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH 80:20:2至0:10:1),然后通过制备型HPLC
纯化,在用THF/Et2O结晶后得到固体状标题产物(68mg,0.124mmol,25%收率)。tR:1.03min(LC-MS 2);ESI-MS:521[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.36(EtOAc/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm 0.95(t,J=7.8Hz,3H)1.92(s,3H)2.36(m,1H)2.44(m,1H)3.33(s,3H)3.96
(s,3H)3.99(s,3H)6.24(m,1H)7.34(m,2H)7.37-7.45(m,3H)7.72(s,1H)8.59(s,1H)。
粗产物通过硅胶色谱进行纯化(己烷/CH2Cl2/MeOH40:60:10至0:60:10)。tR:0.82min(LC-MS
2);ESI-MS:387[M+H]+(LC-MS 2)。
(320mg,0.572mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralcel OD-H,250x 30mm I.D;流动相:
scCO2/EtOH 40%等度,5分钟;流速:45mL/min;检测220nm)得到对映体纯的(ee>99.5%)标题化合物(153mg,0.271mmol,47%收率)。tR:1.25min(LC-MS 2);ESI-MS:559[M+H]+(LC-MS
2)。
(320mg,0.572mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralcel OD-H,250x 30mm I.D;流动相:
scCO2/EtOH 40%等度,5分钟;流速:45mL/min;检测220nm)得到对映体纯的(ee>99.6%)标题化合物(159mg,0.282mmol,49%收率)。tR:1.25min(LC-MS 2);ESI-MS:559[M+H]+(LC-MS
2)。
肼盐酸盐制备。将粗品物质通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度6-11%,在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.45min(HPLC 1);tR:1.02min(LC-MS 2);ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.30(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.54(m,6H)1.93(s,6H)
3.36(s,3H)4.66-4.80(m,1H)6.07(s,1H)7.25(d,J=8.2Hz,2H)7.34-7.42(m,3H)7.73(d,J
=2.7Hz,1H)。
肼盐酸盐制备。将粗品物质通过制备型非手性SFC纯化(柱:NH2,梯度16-21%,在总共11分
+
钟时间的6分钟内)。tR:4.22min(HPLC 1);tR:0.96min(LC-MS 2);ESI-MS:411[M+H] (LC-MS
2);Rf=0.12(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.45(m,6H)1.92(s,3H)2.08(s,
3H)3.36(s,3H)4.52-4.62(m,1H)6.09(s,1H)7.25(d,J=8.6Hz,2H)7.33-7.41(m,3H)7.70
(d,J=2.0Hz,1H)。
肼盐酸盐制备。将粗品物质通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度17-22%,在
总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.45min(HPLC 1);tR:1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:431[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.31(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.42(m,6H)2.07(s,
3H)3.43(s,3H)4.52-4.62(m,1H)6.12(s,1H)7.23-7.30(m,2H)7.34-7.40(m,2H)7.87-7.90
(m,1H)7.90-7.93(m,1H)。
肼盐酸盐制备。tR:4.69min(HPLC 1);tR:1.09min(LC-MS 2);ESI-MS:431/433[M+H]+(LC-MS
2);Rf=0.55(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-1.57(m,6H)1.93(s,3H)3.44(s,
3H)4.67-4.79(m,1H)6.11(s,1H)7.28(d,J=8.2Hz,2H)7.40(d,J=8.2Hz,2H)7.91(d,J=
2.0Hz,1H)7.95(d,J=2.4Hz,1H)。
1H-吡唑-3-甲酸(步骤67.6)制备,在CH2Cl2/DMF 20:1混合物中在室温下反应30分钟。通过制备型非手性SFC纯化(二乙基-氨基,梯度11-16%,在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:
1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:559[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 10:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.49(d,J=6.8Hz,3H)1.16(d,J=6.8Hz,3H)2.46(s,3H)2.66(m,
4H)3.96(s,3H)4.01(s,3H)6.65(s,1H)7.22-7.68(m,5H)8.49(s,1H)8.64(s,1H)。
成的沉淀,用冷水和乙醚洗涤并于50℃下减压干燥得到黄色固体状标题产物(25.40g,
113mmol,98%)。tR:0.43min(LC-MS 2);ESI-MS:169[M+H]+;ESI-MS:167[M-H]-(LC-MS 2)。
冰水上并于0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀,用H2O和Et2O洗涤并于50℃下减压干燥得到浅米黄色固体状标题产物(41.5g,198mmol,99.5%收率)。tR:0.45min(LC-MS 2);ESI-MS:211[M+H]+;ESI-MS:209[M-H]-(LC-MS 2)。
物冷却至室温,通过在3小时内加入Et2O(700mL)促进结晶。将悬浮液于0℃搅拌3小时后,收集结晶,用Et2O洗涤并干燥得到浅黄色固体状标题产物(23.4g,119mmol,60%收率)。tR:
+ 1
0.51min(LC-MS 2);ESI-MS:193[M+H] (LC-MS 2);TLC(EtOAc/MeOH 9:1)Rf=0.35;H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.60(s,3H)2.80(s,3H)7.87(d,J=1.9Hz,1H)9.45(d,J=1.8Hz,
1H)。
摇5小时。补加10%Pd/C并将反应混合物在氢气氛下继续振摇1小时。将混合物用硅藻土过
滤。将硅藻土垫用MeOH洗涤并将得到的滤液减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己
烷/(CH2Cl2-MeOH19:1)50-100%(CH2Cl2-MeOH 19:1))得到黄色固体状标题产物。tR:
0.29min(LC-MS 2);ESI-MS:163[M+H]+(LC-MS 2);TLC(CH2Cl2-MeOH9:1)Rf=0.26;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.43(s,3H)2.54(s,3H)5.05(br.s,2H)6.75(br.s,1H)7.18(br.s,
1H)。
[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(步骤67.4)在室温下反应过夜进行制备。tR:1.02min
(LC-MS 2);ESI-MS:605[M+H]+(LC-MS 2)。
1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤67.6)制备。tR:0.93min(LC-MS 2);ESI-MS:577[M+H]+;ESI-MS:
-
575[M-H](LC-MS 2)。
(99mg,0.907mmol)和三乙胺(0.126mL,0.907mmol)并将反应混合物于70℃加热0.5小时,然
后于90℃加热0.5小时。向混合物中加入氨基磺酸(102mg,1.047mmol)和AcOH(1.5mL)并将
反应液在120℃下微波照射2小时。将反应混合物减压浓缩,将残余物加入到饱和NaHCO3水
溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用己烷/EtOAc/MeOH(20:80:8至10:1)洗脱。将得到的产物进一
步通过制备型非手性SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度12-17%,在总共11分钟时间的6分
钟内)得到黄色固体状标题产物(16mg,0.037mmol,5%收率)。tR:0.98min(LC-MS 2);ESI-
MS:423[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.24(EtOAc/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.89(t,J=7.6Hz,3H)1.03-1.24(m,4H)1.94(s,3H)2.53-2.62(m,1H)2.66-2.81(m,1H)3.37(s,
3H)3.66-3.75(m,1H)6.17(s,1H)7.24(d,J=8.3Hz,2H)7.38(d,J=8.3Hz,3H)7.71(d,J=
2.6Hz,1H)。
备。进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度7-12%,在总共11分钟时
+
间的6分钟内)得到黄色泡沫状标题产物。tR:1.03min(LC-MS 2);ESI-MS:423[M+H] (LC-MS
2);Rf=0.43(EtOAc/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(t,J=7.6Hz,3H)1.04(dd,J=7.2,1.7Hz,2H)1.19-1.29(m,2H)1.94(s,3H)2.21-2.31(m,1H)2.31-2.41(m,1H)
3.37(s,3H)3.82(dt,J=7.3,3.6Hz,1H)6.11(s,1H)7.28(d,J=8.3Hz,2H)7.39(d,J=
8.3Hz,3H)7.73(d,J=2.5Hz,1H)。
酸盐制备。进一步通过制备型非手性SFC纯化(4-乙基-吡啶,梯度13-18%,在总共11分钟时间的6分钟内)得到无色泡沫状标题产物。tR:1.02min(LC-MS 2);ESI-MS:447[M+H]+(LC-MS
2);Rf=0.36(EtOAc/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.91(t,J=7.6Hz,3H)
1.03-1.11(m,2H)1.21-1.32(m,2H)2.29(dt,J=15.0,7.6Hz,1H)2.38(dt,J=15.1,7.7Hz,
1H)2.45(s,3H)2.64(s,3H)3.85(tt,J=7.4,3.8Hz,1H)6.48(s,1H)7.28-7.42(m,5H)8.45
(s,1H)。
制备。tR:0.79min(LC-MS 2);ESI-MS:411[M+H]+,ESI-MS:409[M-H]-(LC-MS 2)。
啶-2(1H)-酮(步骤23.2)在100℃下反应16小时进行制备。进一步通过制备型非手性SFC纯
化(柱:硅胶,梯度22-27%,在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.34min(HPLC 1);tR:
1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:476[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
SnCl2.2H2O(22.72g,101mmol)在6N HCl(80mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌90分
钟。将反应混合物用40%KOH水溶液调至pH~10-11并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤,用硫酸钠干燥并减压蒸发得到红色油状标题产物(4.97g,33.9mmol,84%收率)。tR:
0.31min(LC-MS 2);ESI-MS:140[M+H]+(LC-MS 2)。
4.90min(HPLC 1);tR:1.03min(LC-MS 2);ESI-MS:372[M+H]+,ESI-MS:370[M-H]-(LC-MS
2)。
制备。tR:5.79min(HPLC 1);tR:1.29min(LC-MS 2);ESI-MS:475[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.60(己烷/EtOAc 1:1)。
(20mL)中的溶液中加入CAN(9.70g,17.69mmol)并将反应混合物室温搅拌16小时。将反应混
合物用盐水终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1-2.5%)。将残余物在CH2Cl2中研磨得到白色固体状标题产物(1.06g,2.93mmol,50%收率)。tR:4.36min(HPLC 1);tR:0.98min
(LC-MS 2);ESI-MS:355[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.39(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
0.827mmol)的EtOH(2ml)溶液中加入3-肼基-2-甲氧基吡啶(步骤71.1)(115mg,0.827mmol)
并将反应混合物于90℃搅拌1小时。加入氨基磺酸(93mg,0.954mmol)和AcOH(2ml)并将反应
混合物于115℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩,用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用
二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAC洗脱。将残余物进一步通过SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度13-18%,在总共11
分钟时间的6分钟内)并在己烷/Et2O(2:1)中研磨得到白色固体状标题产物(13mg,
0.026mmol,4%收率)。tR:4.55min(HPLC 1);tR:1.04min(LC-MS 2);ESI-MS:496[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.41(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.02(s,3H)3.43(s,3H)3.89(s,
3H)6.24(s,1H)7.15-7.22(m,1H)7.32-7.37(m,2H)7.40-7.45(m,2H)7.88-7.96(m,3H)
8.28-8.33(m,1H)。
反应32小时进行制备。tR:0.68min(LC-MS 2);ESI-MS:385[M+H]+,ESI-MS:383[M-H]-(LC-MS
2);Rf=0.23(CH2Cl2/7.5%MeOH/1%AcOH);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.90(s,3H)3.34(s,3H)3.44(m,3H)5.62(s,1H)7.09(d,J=8.6Hz,2H)7.17-7.34(m,3H)7.60(d,J=2.7Hz,
1H)。
成的混合物加热并于85℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩并将得到的粗品混合物在Et2O中
研磨得到米黄色固体状标题产物(7.6g,29.2mmol)。tR:0.92min(LC-MS 2)。
的混合物加热并于110℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩,用CH2Cl2和水稀释并将两相分离。
将水层用CH2Cl2萃取两次,将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗产物在Et2O中研磨得到米黄色固体状标题产物(4.42g,8.34mmol,54%收率)。tR:0.86min(LC-MS 2);ESI-MS:403[M+H]+,ESI-MS:401[M-H]-(LC-MS 2)。
基-1-甲基-1H-吡唑(步骤74.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH
1-4%),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度11-16%,在总共11分钟时
间的6分钟内)。tR:4.09min(HPLC 1);tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:449[M+H]+(LC-MS 2);
Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.94(s,3H)2.06(s,3H)3.37(s,3H)3.86(s,3H)6.22(s,1H)6.61(d,J=2.0Hz,1H)7.33-7.47(m,5H)7.57(d,J=2.0Hz,
1H)7.75(d,J=2.7Hz,1H)。
ESI-MS:496[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.51(己烷/EtOAc 1:1)。
(实施例73)(142mg,0.369mmol)的DMF(1mL)溶液中并将反应液于0℃搅拌20分钟。加入碘乙
烷(0.036mL,0.443mmol)并将形成的混合物室温搅拌20分钟。将反应液用EtOAc和水稀释并
将两相分离。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(1%氨/7.5%MeOH/CH2Cl2),在乙醚中研磨后得到白色固体状标题产
物(77mg,0.186mmol,50%收率)。tR:0.91min(LC-MS 2);ESI-MS:413[M+H]+(LC-MS 2);Rf=
1
0.39(1%氨/7.5%MeOH/CH2Cl2);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(t,J=6.8Hz,3H)
1.91(s,3H)3.35(s,3H)3.60-3.77(m,4H)3.89-4.03(m,1H)6.20(s,1H)7.25(d,J=8.6Hz,
2H)7.30-7.44(m,3H)7.66(d,J=2.7Hz,1H)。
施例73)和碘甲烷制备。tR:0.86min(LC-MS 2);ESI-MS:399[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.33(1%氨/7.5%MeOH/CH2Cl2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91(s,3H)3.34(s,3H)3.59(s,3H)
3.67(s,3H)6.24(s,1H)7.19-7.42(m,5H)7.64(d,J=2.7Hz,1H)。
0.5mmol)并将反应混合物在微波中于70℃加热1小时,然后于90℃加热0.5小时。将MeOH的
体积减少至1mL并加入AcOH(2mL)和氨基磺酸(97mg,1.0mmol)。将反应混合物在微波中于
110℃加热1小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物用20%K2CO3溶液碱化并用EtOAc萃取。
将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH 80:20:2至0:10:1),然后进一步通过制备型非手性SFC纯化
(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度15-20%,在总共11分钟时间的6分钟内)得到无色泡沫状标题产
+
物(97mg,0.225mmol,45%收率)。tR:0.84min(LC-MS 2);ESI-MS:427[M+H] (LC-MS 2);Rf=
0.21(EtOAc/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.91(t,J=7.6Hz,3H)2.01(s,3H)
2.25-2.48(m,2H)3.37(s,3H)3.44(t,J=6.3Hz,1H)3.95-4.05(m,2H)4.43(dd,J=5.6,
3.7Hz,2H)5.50(s,1H)6.91-7.03(m,4H)7.25(d,J=8.3Hz,2H)。
物质通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH 90:10:1至50:50:5至0:10:1)。tR:1.10min(LC-
MS 2);ESI-MS:451[M+H]+(LC-MS2)。
+
411[M+H](LC-MS 2);Rf=0.18(EtOAc)。
+
1.04min(LC-MS 2);ESI-MS:451[M+H](LC-MS 2)。
0.542mmol)的CAN(4mL)溶液中在氩气氛下加入2-甲基吡啶-3-硼酸(166mg,1.085mmol)、吡
啶(0.088mL,1.085mmol)和乙酸铜(II)(148mg,0.813mmol)并将反应混合物于65℃搅拌10
分钟。在1小时内分批加入2-甲基吡啶-3-硼酸(1.485g,10.85mmol)。将反应混合物减压浓
缩,用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1.5-5%),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度13-18%,在总共11分钟时间的6分钟内)并在己烷/Et2O(1:
1)中研磨得到标题产物(11mg,0.024mmol,4%收率)。tR:3.20min(HPLC 1);tR:0.87min(LC-MS 2);ESI-MS:460[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.53(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.89(s,3H)1.93(s,3H)2.18(s,3H)3.37(s,3H)6.23(s,1H)7.28-7.49(m,6H)7.77
(d,J=2.7Hz,1H)7.88(dd,J=7.8,1.56Hz,1H)8.63(dd,J=4.9,1.4Hz,1H)。
3.36min(HPLC 1)。
(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.90(s,3H)2.03(s,3H)2.47(s,3H)3.34(s,3H)6.19(s,1H)7.30-
7.46(m,6H)7.71(d,J=2.3Hz,1H)7.91(dd,J=7.8,1.6Hz,1H)8.56(dd,J=4.7,1.6Hz,
1H)。
基-1-甲基-1H-咪唑(步骤83.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH
2-5%),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:NH2,梯度22-27%,在总共11分钟时间的6分钟内)并在Hex/Et2O(1:1)中研磨。tR:3.13min(HPLC 1);tR:0.80min(LC-MS 2);ESI-MS:449[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91(s,3H)
2.01(s,3H)3.34(s,3H)3.56(s,3H)6.16(s,1H)7.15(d,J=1.2Hz,1H)7.31-7.43(m,5H)
7.69-7.75(m,2H)。
ESI-MS:313[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
2)。
肼盐酸盐在MeOH中制备。进一步通过制备型非手性SFC纯化(丙基-吡啶基-脲,梯度15-
20%,在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:0.98min(LC-MS 2);ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS 2)。
合物倒入冰水(700mL)中并于0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀,用H2O和Et2O洗涤并在50℃下减压干燥得到黄色固体状标题产物(23.3g,101mmol,95%收率)。tR:0.45min(LC-MS 2);ESI-MS:227[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:225[M-H]-(LC-MS 2)。
合物于90℃搅拌3.5小时。将冷却的混合物缓慢加入水(600mL)中,搅拌30分钟,然后将混合物用固体NaHCO3中和至pH 6.5。将产物用CH2Cl2/MeOH 6:1萃取。将合并的萃取液用H2O洗
涤,用硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH
50:50:5至0:50:5),然后用CH2Cl2/EtOAc/Et2O重结晶。tR:0.49min(LC-MS 2);ESI-MS:209[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.79(s,3H)4.10(s,3H)7.29(d,J=
1.7Hz,1H)9.25(d,J=1.7Hz,1H)。
1)得到黄色固体状标题产物。TLC(CH2Cl2-MeOH10:1)Rf=0.16;tR:0.31min(LC-MS 2);ESI-MS:179[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.45(s,3H)3.91(s,3H)5.08(s,
2H)6.36(d,J=1.2Hz,1H)6.97(d,J=1.2Hz,1H)。
将残余物用0.5N NaOH稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH洗涤。将合并的水层用4N HCl酸化,用NaCl饱和并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并减压浓缩。tR:0.77min(LC-MS 2);ESI-MS:427[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:425[M-H]-(LC-MS 2)。
[1,2,3]三唑(步骤85.3)在100℃下反应16小时进行制备。进一步通过制备型非手性SFC纯
化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度11-16%,在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.95min(HPLC
1);tR:1.12min(LC-MS2);ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.84(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
钟。将反应液冷却至室温并减压浓缩得到黄色固体状标题产物(520mg,2.122mmol,99%收
率)。tR:1.19min(LC-MS 2);ESI-MS:未解离(LC-MS 2)。
温搅拌16小时。将反应液用硅藻土垫过滤并将得到的滤液减压浓缩得到米色固体状标题产
物(2.5g,10.56mmol,96%收率)。tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:214[M+H]+(LC-MS 2)。
成的混合物升温并在室温下搅拌2小时。加入NaOH直至碱性pH,有沉淀出现。滤出形成的固体,用水洗涤并减压干燥得到米黄色固体状标题产物(2.5g,9.95mmol,86%收率)。tR:
0.93min(LC-MS 2);ESI-MS:228[M+H]+(LC-MS 2)。
制备。tR:4.75min(HPLC 1);tR:1.05min(LC-MS 2);ESI-MS:368[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:
366[M-H]-(LC-MS 2)。
硼酸(4.09g,47.6mmol)、乙酸铜(II)(5.19g,28.6mmol)、Na2CO3(5.05g,47.6mmol)和2,2'-联吡啶(3.72g,23.82mmol)并将形成的混合物于70℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳
酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc15-30%)得到黄色固体
状标题产物(3.27g,7.62mmol,32%收率)。tR:5.77min(HPLC 1);tR:1.27min(LC-MS 2);
ESI-MS:408[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.65(己烷/EtOAc 1:1)。
照射2小时进行制备。tR:4.22min(HPLC 1);tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:288[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.31(己烷/EtOAc 1:1)。
备。将粗品物质首先通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH 80:20:2至0:10:1),然后通过制备型非手性SFC纯化(4-乙基-吡啶,梯度8-13%,在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:
0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(t,J=7.6Hz,3H)2.26-2.44(m,2H)2.45(s,3H)2.64(s,3H)3.26(s,3H)3.83(t,J=5.7Hz,2H)
4.35-4.52(m,2H)6.51(s,1H)7.33-7.40(m,5H)8.47(s,1H)。
质通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH 75:25:5至5:1)。tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:
465[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(t,J=7.6Hz,3H)2.23-2.44(m,
2H)2.45(s,3H)2.64(s,3H)3.26(s,3H)3.83(t,J=5.7Hz,2H)4.35-4.52(m,2H)6.51(s,1H)
7.32-7.40(m,5H)8.47(s,1H)。
0.90min(LC-MS 2);ESI-MS:465[M+H]+(LC-MS 2)。
1-甲基-1H-吡唑(步骤74.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(1%氨/5%MeOH/
CH2Cl2),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度10-15%,在总共11分钟时间的6分钟内)并在乙醚中研磨。tR:1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:463[M+H]+(LC-MS 2);Rf=
0.42(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.97(t,J=7.6Hz,3H)1.94
(s,3H)2.35-2.48(m,2H)3.37(s,3H)3.86(s,3H)6.25(s,1H)6.63(d,J=2.0Hz,1H)7.34-
7.48(m,5H)7.58(d,J=1.9Hz,1H)7.75(d,J=2.4Hz,1H)。
2H)3.36(s,3H)5.81(s,1H)7.14-7.38(m,4H)7.44(dd,J=2.8,1.0Hz,1H)7.81(d,J=
2.6Hz,1H)11.97(br.s.,1H)。
肼基-1-甲基-1H-吡唑(步骤74.2)制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(1%氨/7.5%
+
MeOH/CH2Cl2)并在乙醚中研磨。tR:0.92min(LC-MS 2);ESI-MS:473[M+H] (LC-MS 2);Rf=
0.34(1%氨/7.5%MeOH/CH2Cl2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.06(s,3H)2.43(s,3H)
2.60(s,3H)3.85(s,3H)6.55(s,1H)6.58-6.68(m,1H)7.31(s,1H)7.37(m,J=8.6Hz,2H)
7.45(m,J=8.6Hz,2H)7.56(d,J=2.4Hz,1H)8.44(s,1H)。
2);ESI-MS:397[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.36(s,3H)2.44(s,3H)
2.63(s,3H)6.14(s,1H)7.27(d,J=8.4Hz,2H)7.33-7.40(m,3H)8.53(s,1H)。
肼盐酸盐(步骤17.2)(25.7mg,0.237mmol)和TEA(0.082mL,0.592mmol)并将形成的混合物
于120℃加热并搅拌2小时。加入AcOH酸化反应混合物并于100℃搅拌30分钟。将反应液冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH 19:1NH3)0-
100%)得到黄色泡沫状标题产物(10mg,0.021mmol,18.1%收率)。tR:1.03min(LC-MS 2);
ESI-MS:459[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04(d,J=6.3Hz,2H)1.24
(br.s.,3H)1.93(s,6H)3.37-3.39(m,1H)3.81(br.s.,1H)6.13(s,1H)7.22-7.57(m,5H)
7.76(br.s.,1H)。
备。tR:0.79min(LC-MS 2);ESI-MS:423[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:421[M-H]-(LC-MS 2)。
4.76mmol)在EtOH(8mL)和甲苯(8mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物浓缩,
用CH2Cl2/饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)得到黄色
泡沫状标题产物(412mg,0.952mmol,59.9%收率)。tR:0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:433[M+
H]+(LC-MS 2);Rf=0.28(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.98-
1.11(m,2H)1.18-1.29(m,2H)1.92(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.75-3.87(m,1H)6.41(s,
1H)7.27-7.39(m,5H)8.33-8.48(m,1H)。
中的混合物于100℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩,用CH2Cl2/1N NaOH稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥,蒸发,因其中不含所需的产物而将其弃除。将水层用6N HCl酸化至pH 3并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到米黄色
泡沫状标题化合物(3.88g,8.80mmol,79%收率)。tR:0.70min(LC-MS 2);ESI-MS:397[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.36(s,3H)2.44(s,3H)2.63(s,3H)6.14(s,1H)
7.27(d,J=8.44Hz,2H)7.33-7.40(m,3H)8.53(s,1H)。
例98)制备。tR:0.92min(LC-MS 2);ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.20(1%氨/5%
MeOH/CH2Cl2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.95-1.24(m,4H)2.20(s,3H)2.45(s,3H)
2.63(s,3H)3.62-3.79(m,1H)6.49(s,1H)7.36(s,5H)8.46(s,1H)。
(步骤23.2)在100℃下反应16小时进行制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH
0.5-2%)然后在己烷/Et2O(3:1)中研磨。tR:4.74min(HPLC 1);tR:1.08min(LC-MS 2);ESI-MS:423[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.50(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
1.70-1.84(m,2H)1.90-1.94(m,6H)2.34-2.45(m,2H)2.57-2.73(m,2H)3.35(s,3H)4.91-
5.04(m,1H)6.06(s,1H)7.25(d,J=8.6Hz,2H)7.33-7.40(m,3H)7.72(d,J=2.7Hz,1H)。
4.11mmol)的THF(25mL)溶液中在氩气氛下滴加DEAD的甲苯溶液(1.424ml,3.13mmol)并将
反应混合物室温搅拌16小时。补加PPh3(0.792g,3.02mmol)和DEAD的甲苯溶液(1.424ml,
3.13mmol)并将反应混合物室温搅拌24小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并
用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩。
将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc10-30%)得到白色固体状标题产物(899mg,
+
2.024mmol,75%收率)。tR:6.24min(HPLC 1);tR:1.37min(LC-MS 2);ESI-MS:422[M+H]
(LC-MS 2);Rf=0.83(己烷/EtOAc 1:1)。
(LC-MS 2);ESI-MS:302[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.61(己烷/EtOAc 1:1)。
1.03min(LC-MS 2);ESI-MS:459[M+H]+(LC-MS2)。
2);ESI-MS:423[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:421[M-H]-(LC-MS 2)。
1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:443[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.96-
1.09(m,2H)1.19-1.29(m,2H)1.92(d,J=10.7Hz,9H)3.82(dt,J=7.4,3.6Hz,1H)6.20(s,
1H)7.41(d,J=1.2Hz,1H)7.50-7.60(m,2H)7.64-7.81(m,3H)。
ESI-MS:407[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:405[M-H]-(LC-MS 2)。
反应4小时进行制备。tR:1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:443[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04(dd,J=7.4,2.1Hz,2H)1.17-1.28(m,2H)1.93(d,J=13.7Hz,6H)3.36
(br.s.,3H)3.82(dt,J=7.4,3.7Hz,1H)6.21(s,1H)7.44(d,J=1.3Hz,1H)7.51(d,J=
8.1Hz,2H)7.71(d,J=8.2Hz,2H)7.79(d,J=2.4Hz,1H)。
ESI-MS:407[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:405[M-H]-(LC-MS 2)。
合肼制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(7.5%MeOH/CH2Cl2)并在乙醚中研磨。tR:
0.75min(LC-MS 2);ESI-MS:393[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.23(7.5%MeOH/CH2Cl2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.08(s,3H)2.46(s,3H)2.64(s,3H)6.48(s,1H)7.19-7.46(m,5H)
8.47(s,1H)13.49(br.s.,1H)。
52)(630mg,1.243mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 30x 250mm;流动相:
scCO2/MeOH 70:30等度6.5min;流速:100mL/min;检测270nm)得到对映体纯的(ee>99%)标题化合物(206mg,0.406mmol,32.7%收率)。通过手性制备型色谱进行第二次纯化
(Chiralpak AD-H 20x 250mm;流动相:EtOH/MeOH 50:50等度17min;流速:12mL/min;检测
270nm)。tR:4.24min(HPLC 1);tR:0.99min(LC-MS 2);ESI-MS:507[M+H]+(LC-MS 2)。
52)(630mg,1.243mmol)进行手性制备型色谱分离(系统:Thar/Waters SFC-100MS;柱:
Chiralpak AD-H 30x 250mm;流动相:scCO2/MeOH 70:30等度6.5min;流速:100mL/min;检测270nm)得到对映体纯的(ee=98.8%)标题化合物(199mg,0.393mmol,31.6%收率)。通过
手性制备型色谱进行第二次纯化(Chiralpak AD-H 20x 250mm;流动相:EtOH/MeOH 50:50
等度17min;流速:12mL/min;检测270nm)。tR:4.24min(HPLC 1);tR:0.99min(LC-MS 2);ESI-MS:507[M+H]+(LC-MS 2)。
肼基-2-甲氧基吡啶(步骤71.1)制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(1%氨/5%MeOH/
CH2Cl2),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度12-17%,在总共11分钟时间的6分钟内)并在乙醚中研磨。tR:0.99min(LC-MS 2);ESI-MS:500[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.33(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.07(s,3H)2.45(s,3H)
2.62(s,3H)3.92(s,3H)6.59(s,1H)7.21(dd,J=7.6,5.01Hz,1H)7.34(s,1H)7.37-7.48(m,
4H)8.00(dd,J=7.6,1.71Hz,1H)8.33(dd,J=4.9,1.6Hz,1H)8.47(s,1H)。
骤85.6)(150mg,0.521mmol)、Pd2(dba)3(47.7mg,0.052mmol)、Xantphos(60.3mg,
0.104mmol)和Cs2CO3(340mg,1.043mmol)的二氧六环(3mL)溶液,将形成的混合物加热并于
100℃搅拌16小时。将反应液用EtOAc和水稀释并将两相分离。将水层用EtOAc萃取,将合并的有机层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩。用Varian PL-Thiol MP SPE柱除去
钯并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(50%EtOAc/己烷),在乙醚中研磨后得到白色固体状标
题产物(153mg,0.357mmol,68%收率)。tR:1.20min(LC-MS 2);ESI-MS:420[M+H]+(LC-MS
1
2);Rf=0.24(50%EtOAc/己烷);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.16(m,2H)1.21-
1.35(m,2H)1.95(d,J=3.6Hz,3H)3.87(td,J=7.3,3.6Hz,1H)4.14(d,J=3.7Hz,3H)6.63
(d,J=3.6Hz,1H)7.26-7.42(m,2H)7.42-7.58(m,2H)8.30-8.48(m,1H)8.54(dt,J=9.2,
3.2Hz,1H)。
减压浓缩;将残余物在水和EtOAc之间进行分配并将两相分离。将水层用EtOAc萃取,将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化
(25%EtOAc/己烷)得到黄色固体状标题产物(10.54g,53.4mmol,80%收率)。tR:0.96min
(LC-MS 2);ESI-MS:187[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.72(25%EtOAc/己烷)。
己烷)得到紫色固体。tR:0.64min(LC-MS 2);ESI-MS:158[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.12(25%EtOAc/己烷)。
分钟。将反应液用2N NaOH碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(50%EtOAc/己烷)得到米黄色固
体状标题产物(545mg,3.23mmol,64%收率)。tR:0.69min(LC-MS 2);ESI-MS:168/170[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.46(50%EtOAc/己烷);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.25(s,3H)7.44-
7.62(m,1H)8.62(d,J=8.6Hz,1H)。
1.085mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 30x 250mm ID;流动相:scCO2/
MeOH 78:22等度;流速:60mL/min;检测270nm)后在己烷/Et2O(3:1)中研磨得到对映体纯的(ee=100%)标题化合物(163mg,0.397mmol,36.5%收率)。tR:4.45min(HPLC 1);tR:
+
0.99min(LC-MS 2);ESI-MS:411[M+H](LC-MS 2)。
1.085mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 30x 250mm ID;流动相:scCO2/
MeOH 78:22等度;流速:60mL/min;检测270nm)后在己烷/Et2O(3:1)中研磨得到对映体纯的(ee>99.1%)的标题化合物(172mg,0.419mmol,38.6%收率)。tR:4.45min(HPLC 1);tR:
0.99min(LC-MS 2);ESI-MS:411[M+H]+(LC-MS 2)。
在MeOH中制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc/MeOH 75:25:5至5:1),
然后通过制备型非手性SFC纯化(丙基-吡啶基-脲,梯度13-18%,在总共11分钟时间的6分
钟内)。tR:0.89min(LC-MS 2);ESI-MS:437[M+H]+(LC-MS 2)。
(250mg,0.559mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H50x 250mm;流动相:scCO2/
EtOH/异丙基胺70:30:0.3等度,10min后50:50,循环时间20min;流速:160mL/min;检测
265nm)得到对映体纯的(ee=99.2%)标题化合物(112mg,0.246mmol,44%收率)。tR:
1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:447[M+H]+(LC-MS 2)。
(250mg,0.559mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H50x 250mm;流动相:scCO2/
EtOH/异丙基胺70:30:0.3等度,10min后50:50,循环时间20min;流速:160mL/min;检测
265nm)得到对映体纯的(ee=98.8%)标题化合物(109mg,0.239mmol,43%收率)。tR:
1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:447[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.91(t,J=7.6Hz,3H)1.00-1.11(m,2H)1.20-1.30(m,2H)2.21-2.43(m,2H)2.45(s,3H)2.64(s,3H)
3.85(m,1H)6.48(s,1H)7.26-7.41(m,5H)8.45(s,1H)。
2,2-三氟乙氧基)乙基)肼盐酸盐在MeOH和TEA中制备。将粗品物质首先通过硅胶色谱纯化
(己烷/EtOAc/MeOH 75:25:5至5:1),然后通过制备型非手性SFC纯化(丙基-吡啶基-脲,梯
+
度13-18%,在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:1.04min(LC-MS 2);ESI-MS:549[M+H] (LC-MS 2)。
二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤71.4)制备。将粗品物质首先通过硅胶色谱纯化
(40%EtOAc/己烷),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度6-11%,在总共
11分钟时间的6分钟内)。tR:1.25min(LC-MS 2);ESI-MS:501[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.19
1
(40%EtOAc/己烷);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.04(s,3H)2.66(s,3H)3.92(s,3H)4.10(s,3H)6.74(s,1H)7.14-7.26(m,1H)7.36(m,J=8.6Hz,2H)7.49(m,J=8.6Hz,2H)7.96-
8.05(m,1H)8.14(d,J=0.8Hz,1H)8.28-8.38(m,1H)。
将反应混合物缓慢加入冰冷的偏亚硫酸氢钠(1.183g,6.17mmol)的水(8mL)溶液中并在室
温下搅拌2小时。将反应混合物用8N NaOH溶液中和至pH 7并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到白色固体状标题产物(1.187g,
5.73mmol,93%收率)。tR:1.07min(LC-MS 2);ESI-MS:208[M+H]+(LC-MS2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.39(s,3H)7.90(s,1H)。
4.6Hz,3H)6.73(s,1H)7.95(d,J=3.9Hz,1H)。
物加热并于85℃搅拌30分钟。将反应液用硅藻土垫过滤并减压蒸除挥发性物质。将得到的
水层用CH2Cl2萃取,将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(50%EtOAc/己烷)得到米黄色油状标题产物(660mg,3.85mmol,78%收
率)。tR:0.74min(LC-MS 2);ESI-MS:172[M+H]+(LC-MS2);Rf=0.39(50%EtOAc/己烷);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.98(s,3H)2.77(d,J=4.7Hz,3H)4.46(s,2H)5.91(d,J=
4.3Hz,1H)6.28(s,1H)。
体状标题产物(545mg,3.23mmol,64%收率)。tR:0.78min(LC-MS 2);ESI-MS:183[M+H]+(LC-
1
MS 2);Rf=0.41(25%EtOAc/己烷);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.75(s,3H)4.25(s,3H)
7.39-7.53(m,1H)。
4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤85.6)制备。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)终止反
应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓
缩。将粗品物质首先通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 25-45%)。tR:5.69min(HPLC 1);tR:
1.26min(LC-MS 2);ESI-MS:434[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.58(EtOAc/己烷1:1);1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02-1.11(m,2H)1.19-1.27(m,2H)1.91(s,3H)2.68(s,3H)3.78-
3.87(m,1H)4.08(s,3H)6.58(s,1H)7.31(d,J=8.6Hz,2H)7.43(d,J=8.2Hz,2H)8.21(s,
1H)。
基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(步骤111.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化
(CH2Cl2/MeOH 1-5%),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:丙基-吡啶基-脲,梯度9-14%,在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:4.71min(HPLC 1);tR:1.10min(LC-MS 2);ESI-MS:501[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.44(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.03(s,3H)
2.51-2.57(m,6H)3.92(s,3H)6.61(s,1H)7.20(dd,J=7.8,5.1Hz,1H)7.37-7.44(m,2H)
7.47-7.54(m,2H)7.97-8.06(m,2H)8.32(d,J=4.3Hz,1H)。
在热乙醇中重结晶,然后在乙醇中研磨并超声得到白色固体状标题产物(721mg,4.55mmol,
14.8%收率)。tR:0.34min(LC-MS 2);ESI-MS:159[M+H]+(LC-MS 2)。
2);ESI-MS:183[M+H]+(LC-MS 2)。
[4,3-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤112.5)制备。tR:5.60min(HPLC 1);tR:
1.29min(LC-MS 2);ESI-MS:549[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.56(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03-1.09(m,2H)1.19-1.25(m,2H)1.43(s,9H)1.90(s,3H)2.52
(s,3H)3.44(s,3H)3.79-3.88(m,1H)6.45(s,1H)7.33-7.38(m,2H)7.43-7.48(m,2H)8.30
(s,1H)。
应液冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 35-60%)得到黄
色固体状标题产物(1.49g,8.63mmol,32%收率)。tR:1.61min(HPLC 1);tR:0.45min(LC-MS
2);ESI-MS:163[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.40(己烷/EtOAc 1:1)。
(478mg,3mmol,33%收率)。tR:0.24min(LC-MS 2);ESI-MS:160[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:
158[M-H]-(LC-MS 2)。
搅拌4小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH31%/
CH2Cl2/MeOH 1-3%)得到标题产物(450mg,2.451mmol,82%收率)。tR:2.32min(HPLC 1);
tR:0.55min(LC-MS 2);ESI-MS:184[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:182[M-H]-(LC-MS 2);Rf=
0.45(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
气氛下加入Boc2O(1.168mL,5.03mmol)并将形成的混合物室温搅拌16小时。将反应液用盐
水(50mL)终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 40-50%)得到白色固体状标题产物
(307mg,1.117mmol,66%收率)。tR:4.71min(HPLC 1);tR:1.04min(LC-MS 2);ESI-MS:284[M+ -
+H](LC-MS 2);ESI-MS:282[M-H](LC-MS 2);Rf=0.35(己烷/EtOAc 1:1)。
0.854mmol)并将形成的混合物室温搅拌30分钟。向混合物中加入MeI(0.053mL,0.854mmol)
并继续搅拌30分钟。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 25-40%)得到白色固体状标题产物(208mg,0.699mmol,98%收率)。
tR:4.45min(HPLC 1);tR:1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:298[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.45(己烷/EtOAc 1:1)。
例112)(200mg,0.364mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入TFA(0.561mL,7.29mmol)并将形成的
混合物室温搅拌2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱
色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1-4%)然后在Et2O中研磨得到标题产物(130mg,0.290mmol,79%收
+
率)。tR:4.73min(HPLC 1);tR:1.09min(LC-MS 2);ESI-MS:449[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.08(m,2H)1.19-1.26(m,2H)
1.90(s,3H)2.45(s,3H)2.85-2.94(m,3H)3.77-3.84(m,1H)6.41(s,1H)7.03(s,1H)7.31-
7.36(m,2H)7.37-7.42(m,2H)8.01-8.10(m,1H)。
甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(步骤111.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化
(CH2Cl2/MeOH 1-5%),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:NH2,梯度9-14%,在总共11分钟时间的6分钟内)并在乙醚中研磨。tR:4.37min(HPLC 1);tR:1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:474[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:472[M-H]-(LC-MS 2);Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05(s,3H)2.53(s,3H)2.56(s,3H)3.85(s,3H)6.60(s,1H)6.65
(d,J=2.0Hz,1H)7.39(d,J=8.2Hz,2H)7.54-7.60(m,3H)8.02-8.05(m,1H)。
甲基-1H-吡唑(步骤74.2)(1.941g,10.49mmol),将形成的混合物加热并于115℃搅拌20小
时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 40-50%)得到黄色固体状标题
产物(3.15g,6.89mmol,85%收率)。tR:5.60min(HPLC 1);tR:1.24min(LC-MS 2);ESI-MS:
448[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.41(己烷/EtOAc 1:1)。
114.1)制备。tR:4.14min(HPLC 1);tR:0.92min(LC-MS 2);ESI-MS:328[M+H]+(LC-MS 2);
ESI-MS:326[M-H]-(LC-MS 2);Rf=0.61(EtOAc)。
(实施例98)(160mg,0.407mmol)的DMF(4mL)溶液中并将形成的混合物在0℃搅拌30分钟。加
入碘乙烷(0.039mL,0.489mmol)并将反应混合物室温搅拌30分钟。用水终止反应,用EtOAc
稀释并将两相分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质通过制备型非手性SFC纯化(柱:NH2,在6分钟内19-24%梯度,总共11分钟),在乙醚中研磨后得到31mg(0.074mmol,18%收率)白色固体状标题产物。tR:0.88min
(LC-MS 2);ESI-MS:421[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(t,J=
7.2Hz,3H)2.13(s,3H)2.46(s,3H)2.63(s,3H)4.20(q,J=7.2Hz,2H)6.49(s,1H)7.33-7.40
(m,5H)8.46(s,1H)。
(实施例98)制备。tR:0.93min(LC-MS 2);ESI-MS:421[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm 1.45(t,J=7.2Hz,3H)1.95(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)4.28(q,J=
7.4Hz,2H)6.43(s,1H)7.26-7.41(m,5H)8.44(s,1H)。
117.1)和5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步骤74.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化
(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:硅胶,梯度23-28%,在总共
11分钟时间的6分钟内)。通过制备型HPLC(Gilson gx-281.柱:Sunfire C18,30x 100mm,
5mm.流速:30mL/min.梯度:在18分钟内从30%至60%B;A=0.1%TFA的水溶液,B=CH3CN.
检测:UV)进行第三次纯化。将级分合并,用NaHCO3碱化,减压除去CH3CN并将得到的水层用CH2Cl2萃取,将有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩,在乙醚中研磨后得到白色固体。tR:0.99min(LC-MS 2);ESI-MS:499[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
0.03-0.14(m,1H)0.67-0.80(m,2H)0.80-0.92(m,1H)1.78-1.85(m,1H)2.42(s,3H)2.61(s,
3H)3.85(s,3H)6.55(s,1H)6.63(d,J=2.0Hz,1H)7.30(s,1H)7.37(d,J=8.6Hz,2H)7.46
(d,J=8.6Hz,2H)7.56(d,J=1.6Hz,1H)8.39(s,1H)。
0.82min(LC-MS 2);ESI-MS:483[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.60-
0.97(m,4H)2.41(s,3H)2.55-2.68(m,3H)2.85-2.93(m,1H)6.12(s,1H)7.11-7.28(m,2H)
7.28-7.41(m,3H)8.50(s,1H)–OH缺失。
0.152mmol)进行手性制备型色谱分离(系统:Thar SFC200;柱:Chiralpak AD-H 50x
250mm;流动相:scCO2/MeOH 50:50等度洗脱14min;流速:100mL/min;检测300nm)并在乙醚中研磨后得到对映体纯的(ee>99.0%)标题化合物(25mg,0.058mmol,37.9%收率)。tR:
0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS 2)。
0.152mmol)进行手性制备型色谱分离(系统:Thar SFC200;柱:Chiralpak AD-H 50x
250mm;流动相:scCO2/MeOH 50:50等度洗脱14min;流速:100mL/min;检测300nm)并在乙醚中研磨后得到对映体纯的(ee>99.0%)标题化合物(25mg,0.058mmol,37.9%收率)。tR:
0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:433[M+H]+(LC-MS 2)。
(112mg,0.249mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 50x 250mm;流动相:
scCO2/MeOH 50:50等度洗脱12min;流速:100mL/min;检测300nm)并在己烷/Et2O(3:1)中研磨后得到对映体纯的(ee=98.3%)标题化合物(45mg,0.100mmol,40%收率)。tR:4.09min
(HPLC 1);tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:449[M+H]+(LC-MS 2)。
(112mg,0.249mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 50x 250mm;流动相:
scCO2/MeOH 50:50等度洗脱12min;流速:100mL/min;检测300nm)并在己烷/Et2O(3:1)中研磨后得到对映体纯的(ee>99%)标题化合物(47mg,0.105mmol,42%收率)。tR:4.09min
(HPLC1);tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:449[M+H]+(LC-MS 2)。
0.177mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 50x 250mm;流动相:scCO2/MeOH
50:50等度洗脱15min;流速:100mL/min;检测270nm)得到对映体纯的(ee>99%)标题化合物(20mg,0.046mmol,26%收率)。tR:4.67min(HPLC 1);tR:1.08min(LC-MS 2);ESI-MS:434[M+H]+(LC-MS 2)。
并[4,3-b]哒嗪(步骤111.2)制备。将粗品物质首先通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/MeOH 0.5-
1%),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:4-乙基-吡啶,梯度9-14%,在总共11分钟时间的
6分钟内)。tR:4.66min(HPLC 1);tR:1.08min(LC-MS 2);ESI-MS:434[M+H]+(LC-MS 2);Rf=
0.14(EtOAc);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.08(m,2H)1.21-1.26(m,2H)1.90(s,
3H)2.51(s,3H)2.57(d,J=1.2Hz,3H)3.82(dt,J=7.4,3.7Hz,1H)6.45(s,1H)7.32-7.37
(m,2H)7.42-7.47(m,2H)8.08-8.14(m,1H)。
0.177mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 50x 250mm;流动相:scCO2/MeOH
50:50等度洗脱15min;流速:100mL/min;检测270nm)得到对映体纯的(ee=98.7%)标题化
合物(19mg,0.044mmol,24.7%收率)。tR:4.67min(HPLC 1);tR:1.08min(LC-MS 2);ESI-MS:
434[M+H]+(LC-MS 2)。
90)(164mg,0.347mmol)进行手性制备型色谱分离(系统:Gilson PLC 2020HPLC系统;柱:
Chiralpak AD-H 20x 250mm 5μm;流动相:EtOH/MeOH 60:40等度洗脱;流速:10mL/min;检测210nm)得到对映体纯的(ee>99.0%)标题化合物(73mg,0.154mmol,44.5%收率)。tR:
0.92min(LC-MS 2);ESI-MS:473[M+H]+(LC-MS 2)。
90)(164mg,0.347mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H 20x 250mm 5μm;流动
相:EtOH/MeOH 60:40等度洗脱;流速:10mL/min;检测210nm)得到对映体纯的(ee>99%)标
题化合物(77mg,0.163mmol,47%收率)。tR:0.92min(LC-MS 2);ESI-MS:473[M+H]+(LC-MS
2)。
(40mg,0.092mmol)和Ac2O(0.434mL,4.60mmol)的吡啶(2mL)溶液,将形成的混合物加热并
在115℃下搅拌20小时。用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用
饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1-4%)并在乙醚中研磨得到白色固体状标题产物(27mg,0.057mmol,62%收
率)。tR:4.73min(HPLC 1);tR:1.07min(LC-MS 2);ESI-MS:477[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:
475[M-H]-(LC-MS 2);Rf=0.50(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02-
1.11(m,2H)1.17-1.30(m,2H)1.90(s,3H)2.25(s,3H)2.51(s,3H)3.76-3.88(m,1H)6.43(s,
1H)7.29-7.37(m,2H)7.38-7.48(m,2H)9.12(s,1H)11.07(s,1H)。
行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc10-25%)。tR:5.35min(HPLC 1);tR:
1.19min(LC-MS 2);ESI-MS:404[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.74(己烷/EtOAc 1:1)
丁酯
[4,3-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(步骤126.1)制备。将粗产物通过硅胶
柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 0.5-2.5%)。tR:6.05min(HPLC 1);tR:1.37min(LC-MS 2);ESI-MS:655[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:653[M-H]-(LC-MS 2);Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(步骤126.2)在室温下反应30分钟,然后在80℃
下反应10分钟进行制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1.5-4%)。tR:
4.33min(HPLC 1);tR:1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:435[M+H]+(LC-MS 2);ESI-MS:433[M-H]-(LC-MS 2);Rf=0.54(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.07(m,2H)
1.20-1.25(m,2H)1.89(s,3H)2.45(s,3H)3.77-3.85(m,1H)6.40(s,1H)7.21(s,1H)7.30-
7.41(m,4H)7.49(br.s.,2H)。
(170mg,0.357mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H50x 250mm;流动相:scCO2/
MeOH 60:40等度洗脱12min;流速:100mL/min;检测290nm)然后在己烷/Et2O(3:1)中研磨后得到对映体纯的(ee>99%)标题化合物(75mg,0.158mmol,44%收率)。tR:4.33min(HPLC
1);tR:1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:476[M+H]+(LC-MS 2)。
(170mg,0.357mmol)进行手性制备型色谱分离(Chiralpak AD-H50x 250mm;流动相:scCO2/
MeOH 60:40等度洗脱12min;流速:100mL/min;检测290nm)然后在己烷/Et2O(3:1)中研磨后得到对映体纯的(ee>99.0%)标题化合物(36mg,0.076mmol,21.2%收率)。tR:4.33min
(HPLC 1);tR:1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:476[M+H]+(LC-MS 2)。
(步骤129.1)和MeI在室温下反应30分钟进行制备。将粗产物通过制备型非手性SFC纯化
(柱:NH2,梯度19-24%,在总共11分钟时间的6分钟内)。tR:0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:
433.2[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.10-0.07(m,1H)0.50-0.78(m,3H)
1.59-1.76(m,1H)1.92(s,3H)3.36(s,3H)3.92(s,3H)6.09(s,1H)7.27(d,J=8.4Hz,2H)
7.32-7.45(m,3H)7.68(d,J=2.7Hz,1H)。
117.1)和水合肼制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(7.5%MeOH/CH2Cl2)。tR:0.83min(LC-MS 2);ESI-MS:419[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.00-0.11(m,1H)
0.44-0.65(m,1H)0.65-0.78(m,1H)0.80–0.90(m,1H)1.68-1.88(m,1H)2.42(s,3H)2.61(s,
3H)6.44(s,1H)7.16-7.45(m,5H)8.38(d,J=0.8Hz,1H)13.55(br.s.,1H)。
2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(步骤130.6)制备。将反应混合物于110℃搅拌16小时。通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1-5.5%),然后将得到的残余物通过SFC纯化(柱:PPU,25cm,
5μm, 梯度:12%B持续1min,在6分钟内12-17%B,在1分钟内17-50%B,
50%B持续1.5min,在1分钟内50%-12%B,12%B持续0.5min;A:scCO2,B:MeOH;流速:
100mL/min)得到无色固体状标题化合物(151mg)。tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:463.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03-1.11(m,
2H)1.23-1.31(m,2H)2.42(s,3H)2.61(s,3H)3.06(s,3H)3.84-3.92(m,1H)3.99(d,J=
12.12Hz,1H)4.23(d,J=12.51Hz,1H)6.46(s,1H)7.28-7.35(m,4H)7.37(br.s,1H)8.48
(br.s,1H)。
钟。然后加入草酸二乙酯(7.71mL,56.8mmol)。将反应混合物升温至室温,搅拌16小时,加入
1N HCl(75mL)终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压蒸除溶
剂。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 5-10%)得到黄色油状标题化合物
(3.21g)。tR:0.70min(LC-MS 2);ESI-MS:189.1[M+H]+(LC-MS2);Rf=0.25(己烷/EtOAc 1:
1,CPS染色)。
0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:402.1[M+H]+(LC-MS 2)。
合物(60mL,1:1,v/v)中的溶液中。将反应混合物于115℃搅拌16小时,浓缩,用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用EtOAc萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压蒸除
溶剂。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 20-50%)得到黄色固体状标题化合物
(2.62g)。tR:1.24min(LC-MS 2);ESI-MS:438.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.50(己烷/EtOAc 1:
1)。
130.3)并将反应混合物在微波照射下于110℃搅拌3小时。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化
(己烷/EtOAc 40-65%)得到无色固体状标题化合物(933mg)。tR:0.91min(LC-MS 2);ESI-
MS:318.0[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.19(己烷/EtOAc 1:1)。
通过用水研磨进行纯化,得到无色固体状标题化合物(24g)。tR:0.39min(LC-MS 2);ESI-
MS:201.9[M+H]+(LC-MS 2)
溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟,加热至100℃,在该温度下搅拌7小时并浓缩。
将固体残余物通过用TBME研磨进行纯化,得到无色固体状标题化合物(25.7g)。tR:0.39min+
(LC-MS 2);ESI-MS:225.9[M+H](LC-MS 2)。
吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(130mg,0.281mmol)(实施例130)的CH2Cl2(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时,用盐水(100mL)终止反应并用EtOAc萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(100mL),用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化
(CH2Cl2/MeOH 2-8%),将得到的残余物在乙醚中研磨得到无色固体状标题化合物(28mg)。
tR:0.77min(LC-MS 2);ESI-MS:449.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.29(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.02-1.09(m,2H)1.19-1.28(m,2H)2.42(s,3H)2.61(s,3H)
3.80-3.90(m,1H)4.06(dd,J=12.90,5.87Hz,1H)4.30(dd,J=12.90,4.30Hz,1H)5.10(dd,
J=5.87,4.30Hz,1H)6.46(s,1H)7.26-7.41(m,5H)8.49(s,1H)。
啶酮制备。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 0.5-3.5%)得到无色固体状标题化合物(286mg)。tR:0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:439.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.48(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.00-1.07(m,2H)1.20-1.27(m,2H)1.91(s,3H)
3.02(s,3H)3.34(s,3H)3.81-3.89(m,1H)3.97(d,J=12.51Hz,1H)4.20(d,J=12.51Hz,1H)
6.09(s,1H)7.20-7.28(m,2H)7.31-7.37(m,2H)7.40-7.45(m,1H)7.76(d,J=2.74Hz,1H)。
MeOH 0.5-3.5%)得到无色固体状标题化合物(286mg)。tR:0.78min(LC-MS 2);ESI-MS:
+ 1
425.1[M+H](LC-MS 2);Rf=0.30(CH2Cl2/MeOH 9:1);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.00-
1.05(m,2H)1.20-1.24(m,2H)1.91(s,3H)3.36(s,3H)3.79-3.86(m,1H)4.04(dd,J=13.10,
6.06Hz,1H)4.26(dd,J=12.90,4.30Hz,1H)5.01(dd,J=5.87,4.69Hz,1H)6.07(s,1H)
7.21-7.26(m,2H)7.30-7.36(m,2H)7.38-7.42(m,1H)7.74(d,J=2.74Hz,1H)。
(3mL)溶液中在氩气氛下加入NaH(13.01mg,0.325mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分
钟。加入3-碘氧杂环丁烷(0.030mL,0.352mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟,用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)终止反应并用EtOAc萃取(2x 75mL)。将合并的有机层用饱和碳酸
氢钠水溶液(75mL)洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH
1-4%),然后通过制备型非手性SFC纯化(柱:PPU,250x 30mm,5μm,100A,Princeton;洗脱
剂:MeOH/scCO2;梯度:1min 20%MeOH,在6分钟内20-25%MeOH,在1分钟内25-50%MeOH,
1.5min 50%MeOH;流速:100mL/min)得到27mg 4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,
6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-
酮(实施例135)和10份含有不纯的标题化合物的级分。收集这些级分并蒸发,经第二次SFC
纯化后得到16mg 4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-2-
(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(标题化合物)。tR:0.81min
(LC-MS 2);ESI-MS:425.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.92(s,3H)2.02(s,3H)3.36(s,3H)4.84-5.03(m,4H)5.56-5.69(m,1H)6.12
(s,1H)7.14-7.29(m,2H)7.31-7.38(m,2H)7.39-7.42(m,1H)7.73(d,J=2.74Hz,1H)。
1.97(s,3H)3.35(s,3H)4.88-4.96(m,2H)4.97-5.06(m,2H)5.65-5.73(m,1H)6.09(s,1H)
7.23-7.31(m,2H)7.33-7.42(m,3H)7.70(d,J=2.74Hz,1H)。
(实施例98)(200mg,0.509mmol)制备,加入3-碘氧杂环丁烷后,将反应混合物在80℃下搅拌
30分钟。纯化粗产物得到50mg4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-
6-基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(实施例
137)和31mg4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-
(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(标题化合物)。tR:0.79min
(LC-MS 2);ESI-MS:449.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)4.85-5.00(m,4H)5.60-5.70(m,1H)6.49
(s,1H)7.25-7.38(m,5H)8.45(s,1H)。
2.43(s,3H)2.61(s,3H)4.91-4.99(m,2H)5.00-5.08(m,2H)5.68-5.79(m,1H)6.46(s,1H)
7.26-7.42(m,5H)8.43(s,1H)。
3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基-6-氧代-5,6-二
氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
MeOH 1-4.5%)得到:
(LC-MS 2);ESI-MS:524.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.54(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
(LC-MS 2);ESI-MS:524.3[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.48(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
138.1a)(280mg,0.534mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入TFA(0.412mL,5.34mmol)。将反应混
合物在室温下搅拌1小时,加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH31%/CH2Cl2/MeOH 1-4%)
得到200mg无色固体状标题化合物。tR:0.66min(LC-MS 2);ESI-MS:424.1[M+H]+(LC-MS 2);
Rf=0.09(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91(s,3H)1.94(s,3H)3.35(s,3H)3.70-3.78(m,2H)4.06-4.14(m,2H)5.26-5.37(m,1H)6.07(br.s,1H)7.23-7.29(m,
2H)7.34-7.40(m,3H)7.71(d,J=2.74Hz,1H)。
基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤138.1b)制备。tR:0.61min(LC-MS 2);ESI-MS:424.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.05(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
0.083mmol)的MeOH(1mL)溶液中在氩气氛下加入甲醛(0.023mL,0.248mmol)。室温下30分钟
后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(87mg,0.413mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时,用水(75mL)稀释并用EtOAc萃取(2x 100mL)。
(LC-MS 2);ESI-MS:438.2[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.92(s,3H)2.03(s,3H)2.32(s,3H)3.32-3.38(m,4H)3.41-3.47(m,1H)
3.69-3.79(m,2H)4.93-5.02(m,1H)6.10(s,1H)7.24(d,J=8.60Hz,2H)7.33-7.42(m,3H)
7.71(d,J=2.74Hz,1H)。
吡唑-6(1H)-酮(步骤138.2)制备。tR:0.61min(LC-MS 2);ESI-MS:438.1[M+H]+(LC-MS 2);
Rf=0.29(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.83-1.96(m,6H)2.33(s,3H)
3.35(s,3H)3.45-3.59(m,2H)3.66-3.78(m,2H)4.97-5.10(m,1H)6.07(s,1H)7.26(d,J=
8.60Hz,2H)7.33-7.42(m,3H)7.71(d,J=2.74Hz,1H)。
(0.06mL,0.651mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在100℃下搅拌8小时。将反应混合物浓缩,在CH2Cl2/水中稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。
MeOH,在6分钟内15-20%MeOH,在1分钟内20-50%MeOH,1.5min 50%MeOH;流速:100mL/
min)并将得到的产物在乙醚中研磨得到68mg 4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-
二氢吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺(实
+ 1
施例142)和62mg标题化合物。tR:0.85min(LC-MS 2);ESI-MS:440.1[M+H] (LC-MS 2);H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.95(s,3H)2.15(s,3H)2.95(s,3H)3.08(s,3H)3.38(s,3H)
6.22(s,1H)7.33(d,J=8.42Hz,2H)7.37-7.48(m,3H)7.79(d,J=2.64Hz,1H)。
3H)6.13(s,1H)7.20-7.34(m,2H)7.34-7.48(m,3H)7.73(d,J=2.74Hz,1H)。
胺[Duspara,Petar A.;Islam,Md.Sadequl;Lough,Alan J.;Batey,Robert A.Journal of Organic Chemistry(2012),77(22),10362-10368](50.9mg,0.407mmol)和三乙胺
(0.057mL,0.407mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。加入N-甲基-1H-咪
唑-1-甲酰胺(50mg)。将反应混合物在室温下搅拌3天,用CH2Cl2/水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过色谱纯化(1%氨/
5%MeOH/DCM),随后通过制备型非手性SFC纯化(柱:Reprosil 70NH2,250x 30mm,5μm,Dr
Maisch;洗脱剂:MeOH/scCO2;梯度:1min 21%MeOH,在6分钟内21-26%MeOH,在1分钟内26-
50%MeOH,1.5min 50%MeOH;流速:100mL/min)并将得到的产物在乙醚中研磨得到57mg 4-
(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢
吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺(实施例144)和26mg标题化合物。tR:0.84min(LC-MS
2);ESI-MS:426.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.24(NH31%/CH2Cl2/MeOH 5%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.92(s,3H)1.98(s,3H)2.83(d,J=4.30Hz,3H)3.35(s,3H)6.17(s,1H)
7.26-7.45(m,5H)7.74(br.s.,1H)8.53(d,J=4.30Hz,1H)。
7.48(m,3H)7.76(d,J=2.74Hz,1H)8.73(d,J=4.69Hz,1H)。
(实施例98)制备。纯化粗产物得到65mg 4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,
3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺(实施
例146)和26mg标题化合物。tR:0.82min(LC-MS 2);ESI-MS:450.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=
0.22(NH31%/CH2Cl2/MeOH 5%);1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.04(s,3H)2.46(s,3H)
2.64(s,3H)2.87(d,J=4.40Hz,3H)6.55(s,1H)7.23-7.41(m,3H)7.41-7.50(m,2H)8.44-
8.60(m,2H)。
(s,1H)8.77(d,J=4.69Hz,1H)。
的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩,用CH2Cl2/1N NaOH稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液丢弃。将水层用6N HCl酸化至pH 3并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到3.06g米黄色泡沫状标题化合物。t R:0.83min(LC-
MS 2);ESI-MS:387.0[M+H]+(LC-MS 2)。
醇(8mL)和甲苯(8mL)的混合物在回流下搅拌18小时。将反应混合物浓缩,用乙酸(50mL)稀
释,在回流下搅拌1小时,用CH2Cl2/饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化
(CH2Cl2/MeOH 7.5%),随后将得到的产物在乙醚中研磨得到961mg黄色固体状标题化合物。
tR:0.82min(LC-MS 2);ESI-MS:383.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.19(NH31%/CH2Cl2/MeOH
5%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(t,J=7.64Hz,3H)1.94(s,3H)2.35-2.47(m,2H)
3.38(s,3H)6.15(s,1H)7.25(d,J=8.44Hz,2H)7.31-7.51(m,3H)7.73(d,J=2.69Hz,1H)
13.41(br.s.,1H)。
唑-1(4H)-甲酰胺(步骤147.2)(100mg,0.261mmol)制备,将反应混合物于100℃搅拌4小时。
纯化粗产物得到22mg 4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-乙
基-N,N-二甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺(实施例148)和28mg
+
标题化合物。tR:0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:454.1[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.44(NH31%/
CH2Cl2/MeOH 5%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.91(t,J=7.62Hz,3H)1.91(s,3H)
2.27-2.41(m,2H)3.05(s,6H)3.35(s,3H)6.18(s,1H)7.29(d,J=8.60Hz,2H)7.31-7.47(m,
3H)7.72(d,J=2.74Hz,1H)。
3.35(s,3H)6.23(s,1H)7.23-7.33(m,2H)7.30-7.44(m,3H)7.73(d,J=2.74Hz,1H)。
(实施例98)(200mg,0.509mmol)制备,将反应混合物于100℃搅拌4小时。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH31%/CH2Cl2/MeOH 7.5%)并随后进行手性色谱分离。手性制备型色谱(系
统:Gilson PLC 2020;柱:Chiralpak AD-H 5μm,20x 250mm;流动相:庚烷/iPrOH 20-50%;
流速:11mL/min;检测UV:220nm)得到20mg(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰
胺(标题化合物)、24mg(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-
基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲酰胺、42mg(R)-4-(4-
氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-
二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲酰胺(实施例150)和39mg(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二
甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]
吡唑-2(4H)-甲酰胺(实施例150)。得到对映体纯的(>99%ee)四种异构体。
2020;柱:Chiralpak AD-H 5μm,4.6x 250mm;流动相:庚烷/iPrOH 20-50%;流速:1mL/min;
检测UV:220nm);tR:0.91min(LC-MS 2);ESI-MS:464.1[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.01(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.07(s,6H)6.50(s,1H)7.22-7.46(m,
5H)8.45(s,1H)。
PLC 2020;柱:Chiralpak AD-H 5μm,4.6x 250mm;流动相:庚烷/iPrOH 20-50%;流速:1mL/min;检测UV:220nm)。
PLC 2020;柱:Chiralpak AD-H 5μm,4.6x 250mm;流动相:庚烷/iPrOH 20-50%;流速:1mL/min;检测UV:220nm);tR:0.83min(LC-MS 2);ESI-MS:464.1[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,3H)2.44(s,3H)2.61(s,3H)2.93(s,3H)3.07(s,3H)6.53
(s,1H)7.27-7.45(m,5H)8.48(s,1H)。
PLC 2020;柱:Chiralpak AD-H 5μm,4.6x 250mm;流动相:庚烷/iPrOH 20-50%;流速:1mL/min;检测UV:220nm)。
和b)3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-氧
代-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
(实施例98)(750mg,1.909mmol)制备,加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯后将反应混合物
在80℃下搅拌30分钟。将粗品物质通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1-4%),然后通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281.柱:Sunfire C18,30x 100mm,5μm.流速:30mL/min.梯度:在
20分钟内5%至60%B;A=0.1%TFA的水溶液,B=CH3CN;检测:UV)得到:
合物)。tR:1.09min(LC-MS 2);ESI-MS:548.2[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9:
1)。
1.02min(LC-MS 2);ESI-MS:548.2[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH 9:1)。
c]吡唑-1(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤151.1a)(640mg,1.168mmol)制备。tR:
0.63min(LC-MS 2);ESI-MS:448.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.06(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.97(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.79(t,J=8.21Hz,2H)4.08-
4.23(m,2H)5.30-5.41(m,1H)6.46(s,1H)7.29-7.40(m,5H)8.45(s,1H)。
c]吡唑-2(4H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤151.1b)(220mg,0.401mmol)制备。tR:
0.59min(LC-MS 2);ESI-MS:448.1[M+H]+(LC-MS2);Rf=0.05(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.06(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.72-3.85(m,2H)3.99-4.12(m,
2H)5.22-5.31(m,1H)6.48(s,1H)7.29-7.37(m,5H)8.44(d,J=0.78Hz,1H)。
0.165mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中在氩气氛下加入三乙胺(0.092mL,0.661mmol)和乙酸酐
(0.031mL,0.330mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时,用水(75mL)稀释并用EtOAC萃取(2x 100mL)。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化
(CH2Cl2/MeOH 1-5%),然后将得到的物质在乙醚中研磨得到50mg无色固体状标题化合物。
tR:0.81min(LC-MS 2);ESI-MS:466.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.46(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.79(d,J=2.74Hz,3H)1.91(s,3H)1.95(s,3H)3.35(s,3H)
4.16-4.25(m,1H)4.28-4.35(m,1H)4.48-4.56(m,1H)4.57-4.64(m,1H)5.32-5.41(m,1H)
6.09(s,1H)7.26-7.31(m,2H)7.34-7.41(m,3H)7.70(d,J=2.35Hz,1H)。
并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤151.2)(100mg,0.223mmol)制备。tR:0.79min(LC-MS 2);
ESI-MS:490.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81(d,J=4.30Hz,3H)1.98(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)4.18-4.38(m,2H)4.49-
4.67(m,2H)5.36-5.47(m,1H)6.46(s,1H)7.29-7.41(m,5H)8.43(s,1H)。
0.118mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中在氩气氛下加入三乙胺(0.066mL,0.472mmol)和氯甲酸乙
酯(0.023mL,0.236mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时,用水(75mL)稀释并用EtOAC
(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1-3.5%)并将得到的物质在乙醚中研磨得到37mg无色固
体状标题化合物。tR:0.99min(LC-MS 2);ESI-MS:496.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,J=7.04Hz,3H)1.91(s,3H)1.95(s,3H)
3.35(s,3H)4.02(q,J=7.04Hz,2H)4.22-4.45(m,4H)5.32-5.43(m,1H)6.08(s,1H)7.25-
7.31(m,2H)7.34-7.42(m,3H)7.70(d,J=2.35Hz,1H)。
并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤151.2)(80mg,0.179mmol)制备。tR:0.96min(LC-MS 2);
ESI-MS:520.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.60(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(t,J=7.04Hz,3H)1.98(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)4.03(q,J=7.04Hz,2H)
4.40(br.s.,4H)5.34-5.45(m,1H)6.45(s,1H)7.27-7.44(m,5H)8.43(s,1H)。
并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤151.2)(100mg,0.223mmol)和3当量的三乙酰氧基硼氢化钠
制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH31%/CH2Cl2/MeOH 2-3%)并将得到的物质在己烷/乙醚(1:1)中研磨。tR:0.66min(LC-MS 2);ESI-MS:462.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.24
(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96(s,3H)2.34(s,3H)2.43(s,3H)
2.61(s,3H)3.47-3.61(m,2H)3.72-3.81(m,2H)5.02-5.13(m,1H)6.44(s,1H)7.28-7.41(m,
5H)8.44(s,1H)。
并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例152)(75mg,0.167mmol)和3当量的三乙酰氧基硼氢化钠
制备。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH31%/CH2Cl2/MeOH 2-3.5%),然后将得到的物质在乙醚中研磨。tR:0.60min(LC-MS 2);ESI-MS:462.1[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.21(CH2Cl2/
MeOH9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.06(s,3H)2.33(s,3H)2.43(s,3H)2.61(s,3H)
3.35-3.41(m,1H)3.42-3.48(m,1H)3.71-3.80(m,2H)4.96-5.06(m,1H)6.46(s,1H)7.28-
7.36(m,5H)8.43(s,1H)。
(218mg,0.486mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中在氩气氛下加入DBU(0.110mL,0.728mmol)和
Xthal-Fluor-E(167mg,0.728mmol)。将反应混合物在0℃(内部温度)下搅拌1小时,在室温
下搅拌36小时,加入饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)终止反应并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在Combiflash Isco上硅胶色谱纯化(洗脱剂:MeOH/CH2Cl2;梯度:1min 1%MeOH,在11.7min内1-3.4%MeOH,
1.8min 3.4%MeOH;流速:40mL/min)。将得到的物质进一步通过制备型非手性SFC纯化(柱:
CN-Diol,250x 30mm,5μm,60A,Princeton;洗脱剂:MeOH/scCO2;梯度:1min7%MeOH,在12分钟内7-12%MeOH,在1分钟内12%至50%MeOH,1.5min 50%MeOH;流速:100mL/min)得到
16mg无色固体状标题化合物。tR:0.95min(LC-MS 2);ESI-MS:451.2[M+H]+(LC-MS 2);Rf=
0.53(CH2Cl2/MeOH 9:1);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm.06-1.13(m,2H)1.26-1.32(m,2H)
2.43(s,3H)2.61(s,3H)3.90-3.97(m,1H)4.93-5.33(m,2H)6.53(d,J=1.56Hz,1H)7.27-
7.39(m,5H)8.46(d,J=1.17Hz,1H)。
Chemistry(2002),67(7),2345-2347]溶于乙腈/水(1:1,1260mL)并加入碘化钾(36.84g,
0.22mol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下滴加三甲基氯硅烷(52.7mL,
0.41mol)。加料完成后,将反应混合物加热至70℃并搅拌20小时。通过TLC监测反应的完成,用DCM:MeOH(9.3:0.7)作为流动相。反应完成后,减压除去有机溶剂。将得到的固体滤出并用水(1000mL)、己烷(1000mL)洗涤并真空干燥得到纯净的50g标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.40(s,3H)6.21(dd,J=2.6,J=2.0,1H)7.37(t,J=2.8,1H)11.18(s,1H)
12.36(s,1H)。
合物在0℃下搅拌1小时。加入苯磺酰氯(0.124mL,0.969mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌
30分钟,用EtOAc/水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在Combiflash Isco上硅胶色谱纯化(洗脱剂:EtOAc/己烷;梯度:
在11.1min内30-51%EtOAc;流速:30mL/min)得到298mg无色固体状标题化合物。tR:
+ 1
1.00min(LC-MS 2);ESI-MS:367.1/369.1[M+H] (LC-MS 2);Rf=0.19(EtOAC/己烷1:1);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.15-7.95(m,3H),7.79(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.65-7.57
(m,2H),6.60(d,J=3.5Hz,1H),3.37(s,3H)。
(6H)-酮(步骤160.2)(140mg,0.382mmol)、碘化亚铜(I)(66.2mg,0.348mmol)、K3PO4(148mg,
0.695mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.056mL,0.521mmol)在二氧六环(3mL)中的混合物在
100℃下搅拌14小时。将反应混合物用CH2Cl2/水稀释并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到280mg(31%纯度)黄色油状标题化合物。tR:1.14min(LC-MS
2);ESI-MS:574.2。
0.151mmol)和叔丁醇钾(33.9mg,0.302mmol)在二氧六环(3mL)中的混合物在80℃下搅拌1
小时,用CH2Cl2/水稀释并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在Combiflash Isco上硅胶色谱纯化(洗脱剂:MeOH/DCM;梯度:在
15.0min内0%至5%MeOH;流速:30mL/min)。将得到的产物进一步通过制备型非手性SFC纯
化(柱:硅胶,250x 30mm,5μm,60A,Princeton;洗脱剂:MeOH/scCO2;梯度:1min 18%MeOH,在6分钟内18-23%MeOH,在1分钟内23%至50%MeOH,1.5min 50%MeOH;流速:100mL/min)
并随后在乙醚中研磨得到26mg黄色固体状标题化合物。tR:0.93min(LC-MS 2);ESI-MS:
434.3[M+H]+(LC-MS 2);Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH 95:5);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
12.05(s,1H),7.39-7.07(m,6H),6.37-6.15(m,1H),6.07(s,1H),3.95-3.66(m,1H),3.41
(s,3H),1.91(s,3H),1.39-0.83(m,4H)。
进行手性制备型色谱(系统:Gilson PLC 2020;柱:Chiralpak ID 5μm,20x 250mm;流动相:
庚烷/CH2Cl2/EtOH 70:25:5;流速:10mL/min;检测UV:275nm)后得到对映体纯的(>99%ee)标题化合物(38mg,34%收率)。
HPLC;柱:Chiralpak ID 5μm,4.6x 250mm;流动相:庚烷/CH2Cl2/EtOH 70:25:5;流速:1mL/min;检测UV:275nm)。
制备型色谱(系统:Gilson PLC 2020;柱:Chiralcel OD-H 5μm,20x 250mm;流动相:庚烷/iPrOH 80:20;流速:10mL/min;检测UV:210nm)后得到对映体纯的(>99%ee)标题化合物
(32mg,42%收率)。
柱:Chiralcel OD-H 5μm,4.6x 250mm;流动相:庚烷/iPrOH60:40;流速:1mL/min;检测UV:
210nm)。
柱:Chiralcel OD-H 5μm,4.6x 250mm;流动相:庚烷/iPrOH60:40;流速:1mL/min;检测UV:
210nm)。
行手性制备型SFC(系统:Mg II制备型SFC;柱:Chiralpak AD-H,30x 250mm;流动相:scCO2/EtOH 60:40;流速:50mL/min;温度:38℃;检测UV:220nm),然后在Combiflash Isco上进行硅胶色谱(洗脱剂:CH2Cl2/MeOH;梯度:在12.0min内1.5-10%MeOH,3min 10%MeOH;流速:
18mL/min)得到对映体纯的(>99%ee)标题化合物(134mg,39%收率)。
析型SFC;柱:Chiralpak AD-H,4.6x 250mm;流动相:scCO2/EtOH+0.05%DEA 60:40;流速:
2.4mL/min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
析型SFC;柱:Chiralpak AD-H,4.6x 250mm;流动相:scCO2/EtOH+0.05%DEA 60:40;流速:
2.4mL/min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
备型色谱分离(系统:VWR prep HPLC;柱:Chiralpak AD-H 20μm,76.5x 393mm;流动相:庚烷/EtOH 60:40;流速:80mL/min;检测UV:240nm)并在乙醚中研磨后得到对映体纯的(>99%ee)标题化合物(26mg,34%收率)。
柱:Chiralpak AD-H 5μm,4.6x 250mm;流动相:庚烷/EtOH50:50;流速:0.8mL/min;检测UV:
240nm)。
柱:Chiralcel OD-H 5μm,20x 250mm;流动相:庚烷/iPrOH60:40;流速:1mL/min;检测UV:
210nm)。
统:Thar SFC200;柱:Chiralpak OD-H,30x 250mm;流动相:scCO2/MeOH 70:30;流速:120g/min;检测UV:265nm)并随后在乙醚中研磨后得到对映体纯的(>99%ee)标题化合物(133mg,
44%收率)。
Investigator MS(ZQ);柱:Chiralpak OD-H,4.6x 250mm;流动相:scCO2/MeOH+1%IPA 5-
50%;流速:4mL/min;检测UV:DAD(200-350nm))。
Investigator MS(ZQ);柱:Chiralpak OD-H,4.6x 250mm;流动相:scCO2/MeOH+1%IPA 5-
50%;流速:4mL/min;检测UV:DAD(200-350nm))。
手性制备型SFC(系统:Mg II制备型SFC;柱:Chiralpak AS-H,30x 250mm;流动相:scCO2/
iPrOH 60:40;流速:50mL/min;温度:38℃;检测UV:220nm)并随后在乙醚中研磨后得到对映体纯的(>99%ee)标题化合物(48mg,37%收率)。
SFC;柱:Chiralpak AS-H,4.6x 250mm;流动相:scCO2/IPrOH+0.05%DEA 60:40;流速:
2.4mL/min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
SFC;柱:Chiralpak AS-H,4.6x 250mm;流动相:scCO2/iPrOH+0.05%DEA 60:40;流速:
2.4mL/min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
三氟-3-肼基丙-2-醇制备。将非对映体的粗品混合物通过制备型非手性SFC(柱:NH2,等度
10%18min,总共22min)分离并在Hex/Et2O(1:1)中研磨得到所需的(R,S)-非对映异构体。
tR:0.92min(LC-MS 2);ESI-MS:505[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.00(s,3H)2.46(s,3H)2.64(s,3H)4.40(dd,J=13.9,8.9Hz,1H)4.55(dd,J=13.9,3.9Hz,1H)
4.65(m,1H)6.51(s,1H)6.81(d,J=6.4Hz,1H)7.20-7.48(m,5H)8.48(s,1H)和(S,S)-非对
+ 1
映异构体。tR:0.93min(LC-MS 2);ESI-MS:505[M+H] (LC-MS 2);H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.99(s,3H)2.46(s,3H)2.64(s,3H),4.40(m,1H)4.55(m,1H)4.66(m,1H)6.50(s,1H)
6.79(d,J=6.4Hz,1H)7.32-7.40(m,5H)8.47(s,1H)。
(LC-MS 2);ESI-MS:415.3[M+H]+(LC-MS 2);1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 2.46(s,3H)
2.57(s,3H)2.75(s,3H)7.01-7.17(m,2H)7.30(t,J=8.01Hz,1H)7.71(br.s,1H)8.67(s,
1H)。
骤168.1)和异丙基肼作为原料。纯化粗产物得到16mg 4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲
基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6
(2H)-酮(实施例169)和185mg标题化合物。tR:1.04min(LC-MS 2);ESI-MS:453.2[M+H]+,
ESI-MS:451.2[M-H]-(LC-MS 2).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(s,1H),7.49–7.37(m,
2H),7.34(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.63(s,1H),4.78(p,J=6.7Hz,1H),2.64(s,3H),
2.47(s,3H),2.02(s,3H),1.53(t,J=6.2Hz,6H)。
ESI-MS:391.2[M+H]+/389.2[M-H](LC-MS 2)。
170.1)和乙基肼作为原料。纯化粗产物得到18mg 4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-
氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施
例171)和45mg标题化合物。tR:0.97min(LC-MS 2);ESI-MS:415.2[M+H](LC-MS 2)。
ESI-MS:399.2[M+H]+(LC-MS 2)/397.2[M-H](LC-MS 2)。1H NMR(400MHz;MeOH-d4)δppm
2.46(s,3H)2.53(s,3H)2.71(s,3H)6.24(s,1H)6.75-6.93(m,2H)7.21-7.39(m,1H)7.48(s,
1H)。
骤172.1)和一水合肼作为原料。将粗产物通过快速色谱纯化得到147mg标题化合物。tR:
0.70min(LC-MS 2);ESI-MS:395.3[M+H]/393.2[M-H](LC-MS 2)。
(4.2mL),加入2-甲氧基-3-吡啶硼酸(62mg,0.402mmol)、吡啶(21μL,0.304mmol)和Cu
(OAc)2(73mg,0.406mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4.5天。将其用CH2Cl2和水稀释。将各相分离,将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将得到的残余物通过SFC纯化(Thar 100;
柱:PFP,25cm, 5μm, 梯度:18%B 1min,在6分钟内从18-23%B,在1分钟内
从23-50%B,50%B 1min,在1分钟内从50%-18%B,10%B0.5min;A:scCO2,B:MeOH;流速:
100mL/min)得到8mg 4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-
基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实施例
193)和10mg标题化合物。tR:0.94min(LC-MS 2);ESI-MS:503.2[M+H]/500.3[M-H](LC-
MS2)。
172.1)和异丙基肼作为原料。纯化粗产物得到12mg4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,
2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-异丙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-
酮(实施例175)和104mg标题化合物。tR:0.96min(LC-MS 2);ESI-MS:437.3[M+H](LC-MS
2)。
172.1)和环丙基肼作为原料。纯化粗产物得到138mg标题化合物。tR:0.91min(LC-MS 2);
ESI-MS:435.3[M+H]/433.3[M-H](LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.41(s,1H),
7.35(s,1H),7.33–7.18(m,1H),6.96(dd,J=22.4,11.5Hz,2H),6.53(s,1H),3.88–3.70(m,
1H),2.70(s,2H),2.53(s,3H),2.04(s,2H),1.30(d,J=15.2Hz,4H)。
并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步骤172.1)和2-甲氧基苯基肼作为原料。纯化粗产物得到白色
粉末状标题化合物。tR:0.97min(LC-MS 2);ESI-MS:501.4[M+H]/499.3[M-H](LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.40(s,1H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.40-7.29(m,2H),7.22
(d,J=10.0Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.05-6.90(m,2H),6.63(s,1H),3.85(s,3H),
2.69(s,3H),2.52(s,3H),2.15(s,3H)。
骤168.1)和环丙基肼作为原料。纯化粗产物得到208mg标题化合物。tR:0.99min(LC-MS 2);
ESI-MS:451.3[M+H]/449.3[M-H];(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(s,1H),
7.47-7.35(m,2H),7.31(s,1H),7.25-7.13(m,1H),6.59(s,1H),3.93-3.72(m,1H),2.60(s,
3H),2.44(s,3H),1.96(s,3H),1.21(d,J=11.7Hz,2H),1.04(d,J=8.8Hz,2H)。
170.1)和环丙基肼作为原料。纯化粗产物得到87mg标题化合物。tR:1.00min(LC-MS 2);
ESI-MS:427.2[M+H]+/425.2[M-H]-(LC-MS 2)。
170.1)和异丙基肼作为原料。纯化粗产物得到82mg标题化合物。tR:1.05min(LC-MS 2);
ESI-MS:429.2[M+H]+/427.3[M-H]-(LC-MS 2)。
172.1)和乙基肼作为原料。纯化粗产物得到34mg4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,
4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(实
施例182)和34mg标题化合物。tR:0.89min(LC-MS 2);ESI-MS:423.3[M+H]+,ESI-MS:421.2
[M-H]-(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.41(s,1H),7.36(s,1H),7.29(q,J=8.4Hz,
1H),6.96(dd,J=23.8,8.9Hz,2H),6.55(s,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),2.70(s,3H),2.53
(s,3H),2.07(s,3H),1.53(t,J=7.2Hz,3H)。
H](LC-MS 2)。
(5H)-酮(步骤168.1)作为原料。纯化粗品物质得到黄色固体状标题化合物。tR:0.76min
(LC-MS 2);ESI-MS:411.3[M+H]+/ESI-MS:409.2[M-H]-(LC-MS 2)。
c]吡唑-6(2H)-酮(实施例183)作为原料。纯化粗产物得到7mg 4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-
二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡
唑-6(2H)-酮(实施例194)和9mg标题化合物。tR:1.01min(LC-MS 2);ESI-MS:518.2[M+H]+,ESI-MS:516.2[M-H]-(LC-MS 2)。
(5H)-酮(步骤168.1)和乙基肼作为原料。纯化粗产物得到34mg 4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,
8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡
唑-6(2H)-酮(实施例186)和119mg标题化合物。tR:0.96min(LC-MS 2);ESI-MS:439.3[M+H
]+/437.2[M-H]-(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 7.91-7.38(m,1H),6.56(s,1H),
6.44(d,J=8.1Hz,2H),6.35(d,J=8.5Hz,1H),5.75(s,1H),3.57(q,J=7.3Hz,2H),1.90
(s,3H),1.73(s,3H),1.27(s,3H),0.79-0.65(m,3H)。
(5H)-酮(步骤168.1)和2-甲氧基苯基肼作为原料。纯化粗品物质得到黄色固体状标题化合
物。tR:1.06min(LC-MS 2);ESI-MS:517.2[M+H]+/515.2[M-H]-(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.18(s,1H),7.50(d,J=9.4Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.17(d,J=10.1Hz,
1H),7.09(d,J=9.1Hz,3H),7.04-6.90(m,2H),6.36(s,1H),3.86(s,3H),2.66(s,3H),2.59
(s,3H),2.19(s,3H)。
性制备型色谱分离(系统:Gilson PLC 2020;柱:Chiralpak AD-H,20x 250mm;流动相:庚
烷/EtOH/MeOH 80:10:10;流速:10mL/min;温度:38℃;检测UV:220nm)后得到对映体纯的(>
99%ee)标题化合物(54mg,44%收率)。
HPLC;柱:Chiralpak AD-H,4.6x 250mm;流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH 80:10:10;流速:1mL/min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
柱:Chiralpak AD-H,4.6x 250mm;流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH80:10:10;流速:1mL/min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
性制备型色谱分离(系统:MGII制备型SFC;柱:Chiralpak AD-H,30x 250mm;流动相:scCO2/iPrOH 75:25;流速:50mL/min;温度:38℃;检测UV:220nm)后得到对映体纯的(>99%ee)标题化合物(65mg,43%收率)。
系统;柱:Pheno Lux Cellulose-2,4.6x 250mm;流动相:scCO2/iPrOH 60:40;流速:2.4mL/min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
系统;柱:Pheno Lux Cellulose-2,4.6x 250mm;流动相:scCO2/iPrOH 60:40;流速:2.4mL/min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
手性制备型色谱分离(系统:MGII制备型SFC;柱:Chiralpak AD-H,30x 250mm;流动相:
scCO2/iPrOH 65:35;流速:50mL/min;温度:38℃;检测UV:220nm)后得到对映体纯的(>99%ee)标题化合物(82mg,43%收率)。
HPLC;柱:Chiralpak AD-H,4.6x 250mm;流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH60:20:20;流速:1mL/
min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
HPLC;柱:Chiralpak AD-H,4.6x 250mm;流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH80:10:10;流速:1mL/
min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
制备型色谱分离(系统:Gilson PLC 2020;柱:Chiralpak AD-H,20x 250mm;流动相:庚烷/
EtOH/MeOH 80:10:10;流速:12mL/min;温度:38℃;检测UV:220nm)后得到对映体纯的(>
99%ee)标题化合物(34mg,48%收率)。
柱:Chiralpak AD-H,4.6x 250mm;流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH80:10:10;流速:1mL/min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
柱:Chiralpak AD-H,4.6x 250mm;流动相:n-庚烷/EtOH/MeOH80:10:10;流速:1mL/min;温度:35℃;检测UV:220nm)。
制备型色谱分离(系统:MGII制备型SFC;柱:Chiralpak AD-H,30x 250mm;流动相:scCO2/
iPrOH 60:40;流速:50mL/min;温度:38℃;检测UV:220nm)后得到对映体纯的(>99%ee)标题化合物(52mg,47%收率)。
统;柱:Chiral Pak AD-3,4.6x 250mm;流动相:scCO2/iPrOH70:30;流速:2.4mL/min;温度:
35℃;检测UV:220nm)。
统;柱:Chiral Pak AD-3,4.6x 250mm;流动相:scCO2/iPrOH70:30;流速:2.4mL/min;温度:
35℃;检测UV:220nm)。
H](LC-MS 2)。
2.05(s,3H)。
拌5分钟,然后加热至120℃达2.5小时。在加热过程中,悬浮液变为红-橙色的溶液。将反应混合物冷却至室温。加入乙醚(80mL)并将悬浮液在0℃下搅拌2小时。过滤分离沉淀出的固
体,悬浮在己烷中并再次过滤。反复用己烷洗涤后得到橙色固体状的标题化合物。
骤195.2)(190mg,0.869mmol)、Pd2(dba)3(Aldrich)(63.6mg,0.070mmol)、Xanthpos
(Aldrich)(97mg,0.167mmol)和碳酸铯(Fluka)(453mg,1.390mmol)在氩气氛下溶于二氧六
环(3.5mL)。将黑色的溶液在100℃下搅拌5.5小时。将反应混合物用10mL NaHCO3终止反应。
加入EtOAc并分成有机层。将水相用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液干燥并浓缩。将粗品物质通过快速色谱纯化(ISCO Flashmaster系统;柱40g。溶剂A:己烷;溶剂B:EtOAc。梯度(%B):0%2min,0-25%13min,25%5min,25-50%15min,50%10min;流速:40mL/min。检测:
254nm,280nm)。收集含有产物的级分,真空浓缩并干燥。然后将得到的产物进行制备型HPLC(柱::Waters Sunfire C18,5um,30x100mm;溶剂A:水+0.1%TFA;溶剂B:乙腈+0.1%TFA。梯度(%B):在16分钟内从50-70%;流速:50mL/min。收集含有产物的级分,真空蒸发并干燥得到白色固体状标题化合物。tR:1.18min(LC-MS 2);ESI-MS:470.3[M+H]+(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz;DMSO-d6)δppm 1.10-1.21(m,2H)1.28-1.40(m,2H)1.99(s,3H)2.72(s,3H)3.86
(tt,J=7.24,3.70Hz,1H)6.41(s,1H)7.24-7.46(m,5H)8.47(s,1H)。
骤170.1)和一水合肼作为原料。将得到的残余物通过SFC纯化(Thar 100;柱:PFP,25cm,
5μm, 梯度:15%B保持1分钟,在6分钟内从15-20%B,在1分钟内从20-50%
B,50%B保持1.5分钟,在1分钟内从50%-15%B,15%B保持0.5分钟;A:scCO2,B:MeOH;流
速:100mL/min)得到147mg标题化合物。tR:0.70min(LC-MS 2);ESI-MS:395.3[M+H]/393.2
[M-H](LC-MS 2)。