一种介孔二氧化硅负载N,N‑二环己基碳酰亚胺制备柠檬酸三乙酯的方法

摘要

本发明公开了一种介孔二氧化硅负载N,N‑二环己基碳酰亚胺制备柠檬酸三乙酯的方法，具体是以介孔二氧化硅负载N,N‑二环己基碳酰亚胺，使柠檬酸和无水乙醇你发生酯化反应，合成柠檬酸三乙酯。本发明采用介孔二氧化硅来负载酯化反应缩合剂，无明显腐蚀性、而且提高了酯化反应效率和产率，纯度好，大幅度缩短了反应周期，简化了后处理工艺，酯化反应条件温和，工艺简单，适合工业化生产。

权利要求

1.一种介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺制备柠檬酸三乙酯的方法，具体包括以下步骤：(1)由浸渍法制得介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂；

(2)将柠檬酸、无水乙醇和由浸渍法制得的介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂混合，恒温回流反应；

(3)反应结束后，过滤除去缩合剂，粗品经减压蒸馏除去过量的无水乙醇，洗涤、干燥、焙烧，即得柠檬酸三乙酯纯品；

所述的由浸渍法制得介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂是称取一定量的N,N-二环己基碳酰亚胺溶于无水乙醇中，加入载体介孔二氧化硅，室温搅拌24-48小时，过滤去除缩合剂及其副产物，洗涤、干燥、100℃温度下焙烧6-10小时即得；

反应中所用的由上述浸渍法制得的介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂是由介孔二氧化硅、N,N-二环己基碳酰亚胺制得，二者投料质量比为1：0.2-0.5；酯化反应的温度为30-50℃，反应时间为2-8小时。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应中所用的由浸渍法制得的介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂是由介孔二氧化硅、N,N-二环己基碳酰亚胺制得，二者投料质量比为1：0.3。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应中步骤 (2) 所用的缩合剂、柠檬酸和无水乙醇的投料质量比为1：20-100：80-200。

说明书

一种介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺制备柠檬酸三

乙酯的方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一种柠檬酸三乙酯的制备方法，具体涉及一种介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺制备柠檬酸三乙酯的方法。

背景技术

[0002] 柠檬酸三乙酯(Triethyl citrate，TBC)，柠檬酸三乙酯为无毒无味的“绿色”环保增塑剂，广泛应用于食品及医药包装、化妆品、日用品、玩具等领域，具有相容性好、增塑效率高、无毒、易被生物降解和挥发性小等有点，而且耐寒性、耐光性和耐水性优良，在树脂中具有抗霉性、不易滋长霉菌，因而备受关注，成为邻苯二甲酸酯类增塑剂的首选绿色环保替代品。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准其作为无毒增塑剂，用于食品包装、儿童玩具、医疗器械及个人卫生用品等方面。

[0003] 在药剂制备中，柠檬酸三乙酯及其衍生物，如乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等常用于药物制剂包衣材料的塑性。在包衣方面主要用于片剂、小丸剂、颗粒剂、胶囊剂等剂型，目的是为了掩盖不良味道和肠溶处方应用。

[0004] 传统柠檬酸三乙酯的制备方法是将柠檬酸和乙醇在相应催化剂存在的条件下，通过控制温度及反应时间，酯化而成柠檬酸三乙酯粗品，再经过后续过滤、洗涤、脱色、干燥等提纯步骤得到纯品柠檬酸三乙酯。通常采用的催化剂是浓硫酸，虽然催化效果较好，但是浓硫酸具有较强的氧化性和强酸性，对设备的腐蚀性较强，要求高，同时容易产生副反应，导致产物的收率低，并造成质量问题，产品的色泽较差、纯度较低、易酸化和有效期短。

[0005] 专利CN 102079704A公开了一种柠檬酸三乙酯的制备方法，其中通过加入浓硫酸或者苯磺酸钠作为催化剂进行回流反应，以酚酞作为指示剂，并利用氢氧化钠滴定来确定反应重点，再经后处理和纯化得到纯品柠檬酸三乙酯。该方法能够严格的控制反应重点，可以减少不必要的副反应，一定程度上防止反应时间不充分或者反应时间过长造成的成本浪费或产品质量问题。但是该催化剂浓硫酸对设备腐蚀性较大，而且因其具有强氧化性使得反应副产物较多，不易提纯，产品产率较低。

[0006] 根据国际纯粹和应用联合会(IUPAC)的规定，多空材料按孔径大小可以分为三类：孔径小于2.0nm的被称为微孔材料，大于50nm的为大孔材料，介于微孔与大孔之间的被称为介孔材料。常见的介孔材料之一为介孔二氧化硅，介孔二氧化硅具有无毒、高比表面积、大孔容、可调的孔径、表面可化学改性等特点使其在医药领域应用广泛。

[0007] 二环己基碳二亚胺(DCC)，是一种常用的失水剂。有气味的白色晶体，熔点很低，可溶于二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和二甲基甲酰胺，但不溶于水。通常作为反应脱水剂，使反应平衡正向移动,使一些反应产率提高。但是使用DCC进行反应的时候生成的副产物1,3-二环己基脲(DCU)往往难以除去，故限制了DCC在工业中的应用。

[0008] N,N-二环己基碳酰亚胺(DCC)，结构如下：

[0009]

[0010] 英文名为N,N-dicyclohexylcarbodiimide，白色晶体或淡黄色透明液体，常用于酯化反应、酰胺反应中的缩合剂，能够避免强酸强碱催化剂造成的设备腐蚀等缺陷，但是DCC参与反应后会生成难溶性的DCU(具体机理如下图所示)，由于DCU的后处理去除比较困难，因此造成了提纯过程繁琐，周期较长等问题。

[0011]

[0012] 为了克服上述现有技术存在的缺陷，本发明公开了一种介孔二氧化硅负载N，N-二环己基碳酰亚胺制备柠檬酸三乙酯的方法，具体的是一种通过浸渍法制备介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂，促进柠檬酸和乙醇反应生成柠檬酸三乙酯粗品，再经过精制纯化而制得柠檬酸三乙酯纯品的方法。

[0013] 本发明公开了一种采用孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺为缩合剂，促进柠檬酸和乙醇的酯化反应，制备环保绿色的柠檬酸三乙酯的方法，具体步骤包括：

[0014] (1)由浸渍法制得介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂；

[0015] (2)将柠檬酸、无水乙醇和缩合剂按照一定的比例混合，在一定温度下恒温回流反应一段时间；

[0016] (3)反应结束后，过滤除去缩合剂，粗品经减压蒸馏除去过量的无水乙醇，洗涤、干燥、焙烧，即得柠檬酸三乙酯纯品；

[0017] 其中，步骤(1)中介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂是将N,N-二环己基碳酰亚胺溶于无水乙醇中，加入载体介孔二氧化硅，室温搅拌，过滤，洗涤、干燥、焙烧而制得。

[0018] 进一步，步骤(1)中所用的缩合剂是由介孔二氧化硅、N,N-二环己基碳酰亚胺制得，二者投料质量比为1：0.2-0.5。

[0019] 进一步，步骤(1)中所用的缩合剂是由介孔二氧化硅、N,N-二环己基碳酰亚胺制得，二者投料质量比为1：0.35。

[0020] 进一步，步骤(2)中所用的缩合剂、柠檬酸和无水乙醇的投料质量比为1：20-100：80-200。

[0021] 进一步，步骤(1)中的缩合剂是称取一定量的N,N-二环己基碳酰亚胺溶于无水乙醇中，加入载体介孔二氧化硅，室温搅拌24-48小时，过滤去除缩合剂及其副产物，洗涤、干燥、100℃温度下焙烧6-10小时即得。

[0022] 进一步，步骤(2)中酯化反应的温度为30-50℃，反应时间为2-8小时。

[0023] 有益效果

[0024] 本发明的创新之处在于：

[0025] 1.将N,N-二环己基碳酰亚胺负载于介孔二氧化硅上，不仅避免了传统强酸作为催化剂存在的设备腐蚀大、副产物多、产品纯度低的不足，还在一定程度上减少了催化剂的用量，使反应过程中避免了水的产生，从而促进反应正向反应，提高产率。另外，本发明不需要带水剂，避免带水剂的毒性引起的安全隐患；反应比较快，缩短了反应周期，从而节约了成本，适合工业化生产。

[0026] 2.反应生成的副产物DCU也是负载于介孔二氧化硅，通过过滤、洗涤、离心能够完全去除，提高了产品的纯度。具体实施例

[0027] 制备所述的柠檬酸三乙酯的方法，具体步骤为：

[0028] 第一步：介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂的制备

[0029] 称取一定量的N,N-二环己基碳酰亚胺溶于无水乙醇中，然后加入载体介孔二氧化硅，室温下搅拌，过滤、洗涤、干燥、焙烧制得。

[0030] 第二步：酯化反应

[0031] 将一定质量比的柠檬酸、无水乙醇和缩合剂在一定温度下充分搅拌，恒温回流反应一段时间，反应结束后，静置陈化、减压去除多余乙醇、洗涤、干燥、焙烧即得柠檬酸三乙酯。

[0032] 实施例1

[0033] 将2kg的N，N-二环己基碳酰亚胺溶于20ml的无水乙醇中，然后加入10kg的介孔二氧化硅，室温下搅拌24小时，静置、过滤，加入无水硫酸钠进行干燥0.5小时，100℃焙烧6小时，制得介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂；将10kg的介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂、200kg的柠檬酸、800kg的无水乙醇于反应釜中，温度为30℃、反应时间为2小时，反应结束后，过滤除去介孔二氧化硅负载N,N-二环己基尿素副产物，滤液经减压蒸馏除去过量的无水乙醇，洗涤，干燥，焙烧，即得柠檬酸三乙酯纯品，产率为94％。

[0034] 实施例2

[0035] 将2kg的N，N-二环己基碳酰亚胺溶于20ml的无水乙醇中，然后加入40kg的介孔二氧化硅，室温下搅拌30小时，静置、过滤，加入无水硫酸钠进行干燥1小时，100℃焙烧8小时，制得介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂；将42kg的介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂、2100kg的柠檬酸、4200kg的无水乙醇于反应釜中，温度为35℃、反应时间为4小时，反应结束后，过滤除去介孔二氧化硅负载N,N-二环己基尿素副产物，滤液经减压蒸馏除去过量的无水乙醇，洗涤，干燥，焙烧，即得柠檬酸三乙酯纯品，产率为92％。

[0036] 实施例3

[0037] 将2kg的N，N-二环己基碳酰亚胺溶于20ml的无水乙醇中，然后加入6.7kg的介孔二氧化硅，室温下搅拌36小时，静置、过滤，加入无水硫酸钠进行干燥0.5小时，100℃焙烧8小时，制得介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂；将8.7kg的介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂、8700kg的柠檬酸、8700kg的无水乙醇于反应釜中，温度为35℃、反应时间为6小时，反应结束后，过滤除去介孔二氧化硅负载N,N-二环己基尿素副产物，滤液经减压蒸馏除去过量的无水乙醇，洗涤，干燥，焙烧，即得柠檬酸三乙酯纯品，产率为96％。

[0038] 实施例4

[0039] 将2kg的N，N-二环己基碳酰亚胺溶于20ml的无水乙醇中，然后加入5kg的介孔二氧化硅，室温下搅拌30小时，静置、过滤，加入无水硫酸钠进行干燥1小时，100℃焙烧8小时，制得介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂；将7kg的介孔二氧化硅负载N,N-二环己基碳酰亚胺缩合剂、560kg的柠檬酸、1400kg的无水乙醇于反应釜中，温度为35℃、反应时间为4小时，反应结束后，过滤除去介孔二氧化硅负载N,N-二环己基尿素副产物，滤液经减压蒸馏除去过量的无水乙醇，洗涤，干燥，焙烧，即得柠檬酸三乙酯纯品，产率为90％。

[0040] 对比实施例

[0041] 将2kg的N，N-二环己基碳酰亚胺溶于20ml的无水乙醇中，40kg的柠檬酸、80kg的无水乙醇于反应釜中，温度为35℃、反应时间为6小时，反应结束后，过滤除去N,N-二环己基尿素副产物，滤液经减压蒸馏除去过量的无水乙醇，洗涤，干燥，柱层析进行分离，即得柠檬酸三乙酯纯品，产率为73％。