一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法

摘要

本发明公开了一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法，所述含氮三环类多巴胺D3受体配体如式I化合物所示，其是以化合物1作为起始原料，经过一系列反应所制成。相对于现有技术，本发明方法不需要微波或氮气保护等苛刻的反应条件，不需要重结晶或柱层析提纯中间体或目标产物，制备周期缩短，成本显著降低。

权利要求

1.一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法，所述含氮三环类多巴胺D3受体配体如式I化合物所示，其特征在于，所述含氮三环类多巴胺D3受体配体是以化合物1作为起始原料，经过以下一系列反应所制成：所述步骤(i)的具体过程如下：

往60mL丙酮中加入化合物1 25.0mmol，搅拌溶解，加入三乙胺5.2mL，室温下快速搅拌

20min，避光条件下滴入溶于10mL丙酮的碘甲烷2.50mL，滴毕，室温下避光反应8h，过滤，滤液浓缩至一半体积后立即倾入120mL冰水中，同时剧烈搅拌，析出白色固体，混合物置于冰箱里冷却2h，过滤，滤饼用少量冷水洗两次，红外干燥，最后得白色固体，即为化合物2；

所述步骤(ii)的方法为：将2-甲基-8-甲氧基喹啉(化合物2)加入二氧六环中，搅拌溶解，再加入二氧化硒，加热回流，冷却，过滤，往滤液中加入活性炭，微沸，过滤， 减压浓缩；

所述步骤(iii)的方法为：加入化合物3和甲苯，搅拌溶解，加热升温，加入2-乙醇胺，加热回流2-6h，冷却，减压浓缩；

由化合物4制备化合物6的过程中，化合物5不经过分离提纯处理，直接在化合物4制备化合物5的反应体系基础上进行化合物6的制备；

所述步骤(v)的试剂和条件为：Al/Ni，NaBH4，回流5-15h；其中NaBH4和Al/Ni的加入条件均为在冰水浴条件下加入。

2.根据权利要求1所述改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法，其特征在于，所述加热回流时间为4h，所述微沸时间为10min。

说明书

一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法，属于化合物合成技术领域。

背景技术

[0002] D3受体配体具有重要的学术研究价值和应用价值，用于深入研究多巴胺D3受体的精细结构，并用于治疗和预防精神分裂症、帕金森病、药物依赖、不宁腿综合征等中枢神经精神类疾病以及神经保护方面。

[0003] 根据有关专利文献，如CN 1948298A报道，以2-甲基-8-羟基喹啉为原料，D3受体配体药效团10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪[1,2a]喹啉通过6步反应得到。该方法存在一些需要进一步改进的地方：苛刻的制备条件，如氮气保护，溶剂无水处理，或产物后处理麻烦，需要通过重结晶或柱层析进一步提纯。

发明内容

[0004] 发明目的：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法。

[0005] 技术方案：为了实现上述发明目的，本发明公开了一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法，所述含氮三环类多巴胺D3受体配体如式I化合物所示：

[0006]

[0007] 所述含氮三环类多巴胺D3受体配体是以化合物1作为起始原料，经过以下一系列反应所制成：

[0008]

[0009] 作为优选，所述步骤(ii)的方法为：将2-甲基-8-甲氧基喹啉(化合物2)加入二氧六环中，搅拌溶解，再加入二氧化硒，加热回流，冷却，过滤，往滤液中加入活性炭，微沸，过滤，减压浓缩。

[0010] 进一步优选，所述加热回流时间为4h，所述微沸时间为10min。

[0011] 作为另一种优选，所述步骤(iii)的方法为：加入化合物3和甲苯，搅拌溶解，加热升温，加入2-乙醇胺，加热回流2-6h，冷却，减压浓缩。

[0012] 作为另一种优选，由化合物4制备化合物6的过程中，化合物5不经过分离提纯处理，直接在化合物4制备化合物5的反应体系基础上进行化合物6的制备。

[0013] 作为另一种优选，所述步骤((i)的试剂和条件为：CH3I，Et3N，丙酮，5-14h，10-30℃；所述步骤(iv)的试剂和条件为：NaBH4，乙醇，回流5-15h；所述步骤(v)的试剂和条件为：Al/Ni，NaBH4，回流5-15h；所述步骤(vi)的试剂和条件为：P2O5，甲苯，7-15h，100-140℃。

[0014] 作为另一种优选，所述含氮三环类多巴胺D3受体配体是制备式(II)所示D3受体配体的关键中间体，

[0015]

[0016] 相对于现有技术，本发明具有以下优势：

[0017] 1.由中间体(2)合成化合物(3)时，粗产物利用活性炭吸附提纯，后处理简便，收率高。

[0018] 2.由化合物(3)合成化合物(4)时，采用甲苯代替苯，降低了溶剂的毒性，并缩短反应时间。

[0019] 3.由化合物(4)到化合物(6)采用“一锅煮”，大大缩短制备时间，同时降低物耗。

[0020] 技术效果：相对于现有技术，本发明方法不需要微波或氮气保护等苛刻的反应条件，不需要重结晶或柱层析提纯中间体或目标产物，制备周期缩短，成本降低。

具体实施方式

[0021] 在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

[0022] 熔点用b形熔点管测定，温度计未校正；红外光谱仪为Nicolet Impact 410型，KBr压片；核磁共振仪为JEOL FX90Q型及Bruker-ACF-300型，TMS为内标；元素分析用Carlo Erba 1106型元素分析仪测定；质谱用Finnigan FTMS-2000型及HP1100LC/MSD型质谱仪测定。

[0023] 实施例1

[0024] (1)2-甲基-8-甲氧基喹啉的制备(化合物2)

[0025] 往60mL丙酮中加入化合物1(4.00g，25.0mmol)，搅拌溶解，加入三乙胺(5.2mL，37.5mmol)，室温下快速搅拌20min。避光条件下滴入溶于10mL丙酮的碘甲烷(2.50mL，
40.1mmol)。滴毕，室温下避光反应8h。过滤，滤液浓缩至一半体积后立即倾入120mL冰水中，同时剧烈搅拌，析出白色固体。混合物置于冰箱里冷却2h，过滤，滤饼用少量冷水洗两次，红外干燥，最后得白色固体4.14g，收率95％。熔点127-128℃(文献127-128℃)。

[0026] (2)2-甲醛基-8-甲氧基喹啉的制备(化合物3)

[0027] 将2-甲基-8-甲氧基喹啉(2)(3.50g，20.2mmol)加入80mL二氧六环中，搅拌溶解，再加入二氧化硒(2.20g，19.9mmol)，加热回流4h。冷却，过滤，往滤液中加入活性炭(4.0g)，微沸10min。趁热过滤，减压浓缩，得黄色固体3.52g，收率93％，熔点103-104℃(文献103℃)。

[0028] (3)2-(β-羟乙胺基亚甲基)-8-甲氧基喹啉的制备(化合物4)

[0029] 往装有分水器及干燥管的三颈烧瓶中加入化合物3(4.40g,23.5mmol)，甲苯(150mL)，搅拌溶解，加热升温至60℃，加入2-乙醇胺。加热回流4h后原料3反应完毕。结束反应，冷却，减压浓缩得4.98g黄色粘稠状化合物，收率92％。

[0030] (4)2-(β-羟乙胺基甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备(化合物6)[0031] 取4.98g(21.6mmol)化合物4，溶于150mL绝对乙醇中，搅拌溶解。在冰水浴条件下将硼氢化钠(3.75g,95.2mmol)分五次于半小时内加入反应液中，搅拌30min，然后加热回流10h，原料基本反应完全。冷却，冰水浴下加入100mL 1N氢氧化钾甲醇溶液。冰水浴条件下分五次于1h内加入24.0g铝镍合金。回流10h，静置分层，过滤。减压浓缩，残留物以水稀释，二氯甲烷萃取(3×100mL)，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色油状物4.80g，即为化合物6，收率94％。

[0032] 1H NMR(CDCl3)δ:1.64-1.70(m,1H),1.89-1.93(m,1H),2.62-2.75(m,8H),3.30-3.41(m,1H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(s,3H),4.65(br,1H),6.58-6.64(m,3H).MS:m/z+
＝237([M+H]).

[0033] (5)10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪[1,2a]喹啉的制备(化合物7)[0034] 将二甲苯(120mL)加热至80℃，剧烈搅拌下将五氧化二磷粉末(4.14g,29.2mmol)于1h内分五批次加入。加热升温至100℃，于3(多少)h内滴入溶于30mL甲苯的化合物6(1.87g,7.91mmol)，滴毕，100℃下反应7h.冷却，过滤。滤饼用5N氢氧化钾溶解，二氯甲烷萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩得棕黄色油状物1.50g，收率89％。

[0035] 1H NMR(CDCl3)δ:1.65-1.70(m,1H),1.95-2.01(m,1H),2.50-2.56(m,1H),2.87(t,J＝6.0Hz,4H),3.06(s,3H),3.20(d,J＝6.4Hz,1H),3.70-3.76(m,1H),3.81(s,3H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H).MS:m/z＝219([M+H]+)。