一种多巴胺D2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法

摘要

一种多巴胺D2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法，通过应用多巴胺D2R部分激动剂阿立哌唑（Aripiprazole）来稳定多巴胺D2受体在近视中的作用，Aripiprazole抑制了形觉剥夺性近视过程中的玻璃体腔以及眼轴的延长，从而抑制动物实验性近视的形成。

权利要求

1.一种多巴胺D2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用，其特征在于，所述的部分激动剂为阿立哌唑（Aripiprazole） 。

2.根据权利要求1所述的一种多巴胺D2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用，其特征在于，所述的阿立哌唑（Aripiprazole）在抑制近视上的用量为5-15 mg／kg／day。

3.根据权利要求1所述的一种多巴胺D2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用，其特征在于，所述的阿立哌唑（Aripiprazole）在抑制近视上的用量为10mg／kg／day。

说明书

一种多巴胺D2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应

用及其使用方法

技术领域

[0001] 本发明涉及近视治疗领域，具体涉及一种多巴胺D2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法。

背景技术

[0002] 多巴胺(dopamine, DA)是视网膜上的一种神经递质，我们和前人发现在动物实验发现近视形成过程中视网膜内多巴胺含量减少，在恢复期又升高恢复到正常水平，其变化规律与形觉剥夺性近视转归程度高度一致，提示多巴胺参与了近视的形成。同时研究发现，多巴胺受体的非选择性激动剂阿扑吗啡（APO）能抑制小鸡和猴子近视的进展，进一步支持多巴胺对近视发生发展的抑制作用。近年来的流行病学调查显示，户外活动可减少青少年近视的发生发展，可能与户外较强的光照强度有关，而多巴胺的合成及分泌受光照所调控，因此多巴胺可能在其中起关键作用。

[0003] 我们前期研究结果表明，选择性多巴胺D2受体激动剂可促进白化豚鼠的自发高度近视，同时可促进小鼠和三色豚鼠的形觉剥夺性近视的进展；反之，选择性多巴胺D2受体拮抗剂可以抑制白化豚鼠的自发高度近视并以及小鼠和三色豚鼠的形觉剥夺性近视的进展。证明了激动多巴胺D2受体可以促进近视的发生发展而拮抗多巴胺D2受体则抑制近视的发生发展。同时我们发现与野生型相比，多巴胺D2受体KO小鼠屈光发育往远视方向偏移，其形觉剥夺近视的作用受到部分抑制，这也提示D2拮抗可抑制近视形成。因此，多巴胺D2R对近视的发生发展起着至关重要的调控作用。

[0004] Aripiprazole，是一类多巴胺D2受体的部分激动剂，也被称作多巴胺稳定剂。与完全激动剂相比，部分激动剂与受体的结合能力更强，但内在活性却不及完全激动剂。部分激动剂，既可以作为功能性的激动剂，又可以作为功能性的拮抗剂，这主要取决于周围神经递质的水平。在缺乏完全激动剂的条件下，部分激动剂显示出功能性的激动作用，从而与受体结合产生应答。而在完全激动剂存在的条件下，部分激动剂又显示出功能性拮抗作用，从而与受体结合减少应答。因此，利用Aripiprazole的独特药理学作用，可以稳定多巴胺D2R在近视中的作用，从而来抑制近视的形成。

[0005] 到目前为止尚无发现有多巴胺D2受体部分激动剂对近视的作用报道。因此，我们猜想，可以通过稳定多巴胺D2受体在近视形成中的作用，从而达到干预近视发生发展的目的。

发明内容

[0006] 为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种多巴胺D2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法。

[0007] 本发明采用的技术解决方案是：一种多巴胺D2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用。

[0008] 所述的部分激动剂为阿立哌唑（Aripiprazole） 。

[0009] 所述的阿立哌唑（Aripiprazole）在抑制近视上的用量为5-15 mg／kg／day。

[0010] 所述的阿立哌唑（Aripiprazole）在抑制近视上的用量为10mg／kg／day。

[0011] 一种所述的一种多巴胺D2受体的部分激动剂的使用方法，其包括以下步骤：在黑暗条件下，将阿立哌唑（Aripiprazole）溶于20%二甲基甲酰胺溶液（DMF）中，用乙酸调节PH至5 6，并使其完全溶解，在黑暗条件下腹腔注射。~

[0012] 本发明的有益效果是：本发明提供了一种多巴胺D2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法，通过应用多巴胺D2R部分激动剂阿立哌唑（Aripiprazole）来稳定多巴胺D2受体在近视中的作用，Aripiprazole抑制了形觉剥夺性近视过程中的玻璃体腔以及眼轴的延长，从而抑制动物实验性近视的形成。

附图说明

[0013] 图1是本实验眼和对侧眼屈光度差值图。

[0014] 图2是实验眼和对侧眼玻璃体腔深度差值图。

[0015] 图3是实验眼和对侧眼眼轴长度差值图。

具体实施方式

[0016] 将实验动物为四周龄C57BL／6小鼠。采用半球形不透光塑料眼罩遮盖法进行单眼形觉剥夺（FDM）四周，对侧眼为自身对照眼。同时每天给予形觉剥夺眼不同剂量的Aripiprazole腹腔注射。动物随机分为4组：单纯形觉剥夺组（FD）、形觉剥夺溶剂组（FD-Vehi），形觉剥夺低剂量组（FD-APZ-1，给予Aripiprazole剂量1mg／kg／day），形觉剥夺高剂量组（FD-APZ-10，给予Aripiprazole剂量10±5mg／kg／day）。在实验前、后分别测量屈光度、角膜曲率、眼轴等眼球生物学参数。

[0017] 将Aripiprazole溶于20%二甲基甲酰胺溶液（DMF）中，用乙酸调节PH至5 6，并使其~完全溶解。在综合考虑药物半数有效量及其与受体结合后的特异性生物效应后选择了剂量分别为1 mg／kg和10mg/kg的APZ溶液，溶剂组给予等体积DMF溶液。 每日上午亮灯后1小时内腹腔注射等体积药物或溶剂。为避免药物见光分解，所有药物和溶剂注射过程均统一于暗室中进行。

[0018] 实验前各组内及组间的生物学参数差异均不显著(P>O．05)。实验四周后，单纯形觉剥夺组和形觉剥夺溶剂组都诱导出了明显的近视量（FD：11.38±0．77D；FD-Vehi：10.05±0.99D)，高剂量10mg／kg／day的Aripiprazole抑制了约50%的形觉剥夺性近视(FD-APZ-10 VS FD-Vehicle：5.94±0.98D VS 10.05±0.99D，P<0．001，单因素方差分析)，而低剂量1mg／kg／day的Aripiprazole对小鼠形觉剥夺性近视的作用不明显（FD-APZ-1 VS FD-Vehicle：9.91±0.99D VS 10.05±0.99D，P>0．05）。同样，发现高剂量Aripiprazole抑制了形觉剥夺性近视过程中的玻璃体腔以及眼轴的延长。因此，腹腔注射Aripiprazole可以部分抑制小鼠形觉剥夺性近视的形成。

[0019] 实验结果如图1、图2、图3所示：

[0020] 图1为实验眼和对侧眼屈光度差值图。“差值”指实验眼与对侧眼屈光度或眼轴参数的差值； “*” 表示P< 0.05。实验四周后，单纯形觉剥夺组和形觉剥夺溶剂组形成近视量无差异，说明注射溶剂对形觉剥夺无影响。形觉剥夺高剂量组形成近视量小于溶剂组，说明多巴胺D2部分激动剂Aripiprazole能抑制形觉剥夺性近视的形成。

[0021] 图2为实验眼和对侧眼玻璃体腔深度差值图。实验四周后，单纯形觉剥夺组和形觉剥夺溶剂组形成玻璃体腔深度无差异，说明注射溶剂对形觉剥夺的玻璃体腔深度无影响。形觉剥夺高剂量组形成的玻璃体腔深度小于溶剂组，说明多巴胺D2部分激动剂Aripiprazole能抑制形觉剥夺性近视玻璃体腔的延长的形成。

[0022] 图3实验眼和对侧眼眼轴长度差值图。实验四周后，单纯形觉剥夺组和形觉剥夺溶剂组形成眼轴长度无差异，说明注射溶剂对形觉剥夺眼轴长度无影响。形觉剥夺高剂量组形成的眼轴长度小于溶剂组，说明多巴胺D2部分激动剂Aripiprazole能抑制形觉剥夺性近视眼轴的延长的形成。

[0023] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。