一种化合物妥洛特罗的合成方法

摘要

本发明涉及一种化合物妥洛特罗的合成方法，其解决了现有方法存在安全隐患、成本较高的技术问题，该方法包括如下步骤：(a)烯化反应：以1‑(2‑氯苯基)‑1‑乙醇为起始原料，在催化剂和酸存在下，加热反应生成2‑氯苯乙烯；(b)成环反应：以2‑氯苯乙烯为原料，在碱和氧化剂存在的条件下，进行环氧化反应得到2‑(2‑氯苯基)环氧乙烷；(c)开环反应：以2‑(2‑氯苯基)环氧乙烷为原料，与叔丁胺反应得到化合物1‑(2‑氯苯基)‑2‑叔丁氨基乙醇。本发明可用于妥洛特罗的制备。

权利要求

1.一种化合物妥洛特罗的合成方法，其特征是该方法包括如下步骤：

(a)烯化反应：以1-(2-氯苯基)-1-乙醇为起始原料，在硫酸氢钾和催化剂对二苯酚存在下，在180～210℃下反应3～4小时，加热反应生成2-氯苯乙烯；1-(2-氯苯基)-1-乙醇：硫酸氢钾：催化剂摩尔比为1：(0.6～0.8)：(0.1～0.2)；

(b)成环反应：以2-氯苯乙烯为原料，在碱和氧化剂存在的条件下，进行环氧化反应得到2-(2-氯苯基)环氧乙烷；所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；2-氯苯乙烯：碳酸氢钠：氧化剂摩尔比为1：(1.0～1.2)：(0.4～0.5)；

(c)开环反应：以2-(2-氯苯基)环氧乙烷为原料，与叔丁胺反应得到化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇；还使用溶剂，所述溶剂为甲醇，2-(2-氯苯基)环氧乙烷：叔丁胺摩尔比为1：(1.2～1.4),所述叔丁胺缓慢滴加到上述体系中；在40～50℃下反应8～10小时。

2.根据权利要求1所述的化合物妥洛特罗的合成方法，其特征在于：所述步骤(b)中，所述碱为碳酸氢钠。

3.根据权利要求1所述的化合物妥洛特罗的合成方法，其特征在于：所述步骤(b)中，在回流下反应6～7小时。

4.根据权利要求1所述的化合物妥洛特罗的合成方法，其特征在于：所述步骤(c)中，2-(2-氯苯基)环氧乙烷与叔丁胺摩尔比为1：1.3，反应时间为9小时。

说明书

一种化合物妥洛特罗的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种化合物妥洛特罗的合成方法背景技术

[0002] 妥洛特罗(Tulobuterol)，化学名为1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇，其化学结构如下：

[0003]

[0004] 妥洛特罗可以选择性兴奋β2-受体，对支气管平滑肌具有强大而持久的扩张作用。用于缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、肺气肿、砂肺、尘肺等呼吸道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状。

[0005] 该药以其盐酸盐的形式最先由田边制药株式会社(日本)开发并于[0006] 1981年在日本首先上市，其原研合成方法如下：由邻氯苯乙酮(2)经溴素溴化后得到α-溴代苯乙酮(3)，然后用硼氢化钾还原得到1-邻氯苯基-2-溴代乙醇(4)，所得产物与叔丁胺进行缩合反应得到目标化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇(1)，其反应式如下：

[0007]

[0008] 该合成方法中由化合物2制备化合物3的反应中用到了溴素，溴素是一种红棕色的发烟液体，有刺激性和强腐蚀性，即使在常温下蒸发也很快。溴蒸气即使浓度很低时也会灼伤粘膜，出现咳嗽、粘膜分泌物增多、鼻出血、头晕等症状。液态溴对皮肤有强烈的腐蚀性，会形成难以愈合的伤疤。因此，工业上大量使用溴素非常不便且容易引发安全事故。

[0009] 由化合物3制备化合物4的反应中用到了硼氢化钾，硼氢化钾为易制爆化合物，该品根据《危险化学品安全管理条例》受公安部门管制，使其在工业生产的大批量使用中受到了很大限制。而且硼氢化钾参与反应时反应现象剧烈，会大量发热，容易使反应条件不可控甚至发生爆炸。总之，该方法在安全性方面存在较大隐患，使得该工艺在一定程度上并不适合工业化放大生产。

[0010] 为了有效解决这一问题，后人对该路线进行了大量优化，主要是对溴化剂的选择。人们相继研究使用了溴化铜以及各种过溴化物，这些溴化剂比较起来各有优缺点但都不适宜工业上大量使用。例如，溴化铜可以避免溴素的强腐蚀性并且操作简便，但会产生大量的副产物溴化亚铜，使后续处理繁琐且增加了生产负担；而过溴化物不仅价格昂贵，有的还需要通过溴素来制备，结果不仅没能避免使用溴素，反而需要增加一道制备溴化剂的工序。
Koshinaka与Eiichi等人在总结前人研究的基础上，公开了一种合成妥洛特罗的新方法，该方法将邻氯苯乙酮(2)通过二氧化硒氧化得到2-(2-氯苯基)-2-氧代乙醛(5)，然后在于叔丁胺在硼氢化钾存在下进行还原胺化得到目标化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇(1)，其合成路线如下：

[0011]

[0012] 该方法将化合物2通过二氧化硒氧化得到化合物5进而进行下一步反应，避免了使用强腐蚀性液体溴素。但其溶剂选用为1,4-二氧六环和水的混合溶剂，其中1,4-二氧六环价格昂贵，并不适宜工业化的大批量生产；而最后一步由化合物5制备目标化合物1的过程中同样使用了易制爆化合物硼氢化钾，因此同样在安全性方面存在较大隐患。

发明内容

[0013] 本发明就是为了解决现有方法存在安全隐患、成本较高的技术问题，提供一种工艺简单、原料安全易得、操作安全、收率高，适合工业化生产的妥洛特罗的合成方法。

[0014] 为此，本发明中，以1-(2-氯苯基)-1-乙醇(6)为起始原料，在催化剂存在下加热反应生成2-氯苯乙烯(7)；然后用碳酸氢钠做碱，用间氯过氧苯甲酸做氧化剂进行环氧化反应得到2-(2-氯苯基)环氧乙烷(8)；最后与叔丁胺反应得到目标化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇(1)，三步反应的总收率为68％。

[0015] 本发明的合成路线如下：

[0016]

[0017] 注：hydroquinone为对苯二酚

[0018] m-CPBA为间氯过氧苯甲酸

[0019] 本发明的具体合成工艺步骤如下：(a)烯化反应：以1-(2-氯苯基)-1-乙醇(6)为起始原料，以化合物(6)：硫酸氢钾：催化剂对二苯酚摩尔比为1：(0.6～0.8)：(0.1～0.2)投料，在180～210℃下反应3～4小时，后处理得到2-氯苯乙烯(7)；(b)成环反应：以2-氯苯乙烯(7)为原料，以化合物(7)：碳酸氢钠：氧化剂间氯过氧苯甲酸摩尔比为1：(1.0～1.2)：(0.4～0.5)投料，在回流下反应6～7小时，后处理得到2-(2-氯苯基)环氧乙烷(8)；(c)开环反应：以2-(2-氯苯基)环氧乙烷(8)为原料，以化合物(8)：叔丁胺摩尔比为1：(1.2～1.4)投料，在40～50℃下反应8～10小时，后处理并重结晶后得到目标化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇；步骤(a)中，当反应温度为200～205℃，化合物(6)与催化剂摩尔比为1：0.16时，反应3.5小时，化合物(7)的收率最高。步骤(b)中，溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。步骤(b)中，所用碱为碳酸氢钠。

[0020] 本发明中的合成工艺，避免了强腐蚀性试剂溴素以及易制爆化合物硼氢化钾的使用，简化了工艺操作过程，极大程度上提高了生产安全性，提高了生产效率。

[0021] 本发明所述的合成工艺具体体现在以下方面：

[0022] (1)开发了一条全新的合成妥洛特罗的新路线，避免了以往专利路线中强腐蚀性试剂溴素以及易制爆化合物硼氢化钾的使用，从而极大提高了生产安全性。

[0023] (2)起始原料1-(2-氯苯基)-1-乙醇(6)廉价易得。

[0024] (3)合成过程中所用到的试剂包括酸、碱、氧化剂和催化剂都为普通常见试剂，使用方便，对反应条件无特殊要求。

[0025] (4)开环反应反应条件温和，副反应少，操作简单，易于后处理。

[0026] (5)产物纯度高，整个工艺过程收率高，达到了65％。

附图说明

[0027] 图1为本法所合成的1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇(妥洛特罗)H-NMR谱图。

[0028] 1)测试单位：山东省分析测试中心；

[0029] 2)仪器型号：Bruker INOVA-600核磁共振波谱仪；

[0030] 3)测试条件：溶剂DMSO-d6，δTMS0内标；

[0031] 4)测试结果及解析：妥洛特罗样品的1H谱见附图1，数据见表1；

[0032]

[0033] 表1妥洛特罗1H数据及分析

[0034]序号 化学位移 质子数
1 7.56 1
2，3 7.36 2
4 7.27 1
5 4.89 1
6 2.68，2.45 2
7，8，9 1.02 3

[0035] 5)结论：样品的1H-NMR图谱数据与妥洛特罗的结构相符。

[0036] 附图2为本法所合成的1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇(妥洛特罗)质谱图。

[0037] 1)测试单位：山东省分析测试中心；

[0038] 2)仪器型号：Bruker 1200RRLC-6520Accurate-Mass Q-Tof；

[0039] 3)测试条件：ESI(+)；

[0040] 4)测试结果及分析：妥洛特罗样品的ESI质谱图见附图2，样品分子离子峰及归属见表2；

[0041] 表2妥洛特罗样品分子离子峰及归属

[0042]种类 样品 归属
分子离子峰 228.1 [M+H]+

[0043] 5)结论：质谱测得本品的分子离子峰[M+H]+，其质荷比m/z为228.1，与妥洛特罗的分子离子峰(分子量为227.1)一致。

具体实施方式

[0044] 下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。

[0045] 实施例1 2-氯苯乙烯的制备

[0046] 将1-(2-氯苯基)-1-乙醇78.3g(0.5mol)、40.8g硫酸氢钾(0.3mol)和5.5g对苯二酚(0.05mol)加入到500ml单口瓶中，然后在190～195℃反应3小时。降至室温后在搅拌状态下将反应体系缓慢倒入300ml乙醚中，将乙醚旋干，加入200ml二氯甲烷和100ml水，充分搅拌，分去水层，有机层用饱和食盐水洗3次(50ml×3)，无水硫酸钠干燥过滤浓缩后得无色油状物2-氯苯乙烯61.2g,收率88％。

[0047] 实施例2 2-氯苯乙烯的制备

[0048] 将1-(2-氯苯基)-1-乙醇78.3g(0.5mol)、54.5g硫酸氢钾(0.4mol)和11.0g对苯二酚(0.1mol)加入到500ml单口瓶中，然后在200～205℃反应3小时。后处理方法同实施例1，得产物62.6g,收率90％。

[0049] 实施例3 2-氯苯乙烯的制备

[0050] 将1-(2-氯苯基)-1-乙醇78.3g(0.5mol)、47.7g硫酸氢钾(0.35mol)和8.3g对苯二酚(0.075mol)加入到500ml单口瓶中，然后在210～215℃反应3小时。后处理方法同实施例1，得产物58.4g,收率84％。

[0051] 实施例4 2-(2-氯苯基)环氧乙烷的制备

[0052] 将2-氯苯乙烯39g(0.5mol)和42g碳酸氢钠(0.5mol)加入到500ml单口瓶中，再加入300ml二氯甲烷作溶剂，搅拌状态下将34.5g(0.2mol)间氯过氧苯甲酸加入到上述反应体系中，然后加热回流6小时。降至室温后抽滤除去不溶物，向滤液中加入100ml水，充分水洗后除去水层，有机层用饱和食盐水洗3次(50ml×3)，无水硫酸钠干燥过滤浓缩后得无色油状物2-(2-氯苯基)环氧乙烷62.0g,收率80％。

[0053] 实施例5 2-(2-氯苯基)环氧乙烷的制备

[0054] 将2-氯苯乙烯39g(0.5mol)和50.4g碳酸氢钠(0.6mol)加入到500ml单口瓶中，再加入300ml三氯甲烷作溶剂，搅拌状态下将43.2g(0.25mol)间氯过氧苯甲酸加入到上述反应体系中，然后加热回流6小时。降至室温后抽滤除去不溶物，向滤液中加入100ml水，充分水洗后除去水层，有机层用饱和食盐水洗3次(50ml×3)，无水硫酸钠干燥过滤浓缩后得无色油状物2-(2-氯苯基)环氧乙烷58.1g,收率75％。

[0055] 实施例6 2-(2-氯苯基)环氧乙烷的制备

[0056] 将2-氯苯乙烯39g(0.5mol)和46.2g碳酸氢钠(0.55mol)加入到500ml单口瓶中，再加入300ml甲苯作溶剂，搅拌状态下将38.8g(0.23mol)间氯过氧苯甲酸加入到上述反应体系中，然后加热回流6小时。降至室温后抽滤除去不溶物，向滤液中加入100ml水，充分水洗后除去水层，有机层用饱和食盐水洗3次(50ml×3)，无水硫酸钠干燥过滤浓缩后得无色油状物2-(2-氯苯基)环氧乙烷52.7g,收率68％。

[0057] 实施例7 2-(2-氯苯基)环氧乙烷的制备

[0058] 将2-氯苯乙烯39g(0.5mol)和55.1g碳酸氢钾(0.55mol)加入到500ml单口瓶中，再加入300ml甲苯作溶剂，搅拌状态下将38.8g(0.23mol)间氯过氧苯甲酸加入到上述反应体系中，然后加热回流6小时。降至室温后抽滤除去不溶物，向滤液中加入100ml水，充分水洗后除去水层，有机层用饱和食盐水洗3次(50ml×3)，无水硫酸钠干燥过滤浓缩后得无色油状物2-(2-氯苯基)环氧乙烷49.6g,收率64％。

[0059] 实施例8 1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇的制备

[0060] 将2-(2-氯苯基)环氧乙烷77.5g(0.5mol)加入到500ml单口瓶中，加入200ml甲醇作为溶剂，搅拌使之溶解。然后将43.8g叔丁胺(0.6mol)缓慢滴加到上述体系中(滴加速度：2ml/min)，滴加完毕后升温至40～50℃反应8小时。降至室温后将体系中甲醇旋干，向剩余物中加入300ml二氯甲烷使之溶解，用饱和食盐水洗3次(100ml×3)，分出水层，有机相中加入无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后得到黄色油状物。将所得油状物用50ml正己烷升温至50℃溶解，然后降至室温搅拌2小时，最后冷却至5℃结晶，固体过滤干燥后得白色晶体1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇96.5g，收率85％。

[0061] 实施例9 1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇的制备

[0062] 将2-(2-氯苯基)环氧乙烷77.5g(0.5mol)加入到500ml单口瓶中，加入200ml甲醇作为溶剂，搅拌使之溶解。然后将47.5g叔丁胺(0.65mol)缓慢滴加到上述体系中(滴加速度：2ml/min)，滴加完毕后升温至40～50℃反应8小时。后处理方法同实施例8，得产物103.3g，收率91％。

[0063] 实施例10 1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇的制备

[0064] 将2-(2-氯苯基)环氧乙烷77.5g(0.5mol)加入到500ml单口瓶中，加入200ml甲醇作为溶剂，搅拌使之溶解。然后将51.1g叔丁胺(0.7mol)缓慢滴加到上述体系中(滴加速度：2ml/min)，滴加完毕后升温至40～50℃反应8小时。后处理方法同实施例8，得产物93.1g，收率82％。

[0065] 实施例11 1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇的制备

[0066] 将2-(2-氯苯基)环氧乙烷77.5g(0.5mol)加入到500ml单口瓶中，加入200ml甲醇作为溶剂，搅拌使之溶解。然后将47.5g叔丁胺(0.65mol)缓慢滴加到上述体系中(滴加速度：2ml/min)，滴加完毕后升温至40～50℃反应9小时。后处理方法同实施例8，得产物105.6g，收率93％。

[0067] 实施例12 1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇的制备

[0068] 将2-(2-氯苯基)环氧乙烷77.5g(0.5mol)加入到500ml单口瓶中，加入200ml甲醇作为溶剂，搅拌使之溶解。然后将47.5g叔丁胺(0.65mol)缓慢滴加到上述体系中(滴加速度：2ml/min)，滴加完毕后升温至40～50℃反应10小时。后处理方法同实施例8，得产物97.6g，收率86％。