本发明公开了一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺。以2-溴丙二醛为原料，先与原甲酸三酯反应保护成缩醛，再将溴转变成双(二异丙胺基)硼，随后与取代肼缩合反应后，与不同的二醇反应得到N-取代吡唑-4-硼酸酯。该方法原料易得，合成步骤简单，反应收率高，适合工业化放大生产。
1.一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，其特征在于包括以下步骤：
第一步：将2-溴丙二醛与原甲酸三酯和醇混合后，加入氯化铵，加热回流至反应完全，减压蒸馏得到2-溴丙二缩醛；将金属锂、双(二异丙胺基)卤化硼和无水醚溶剂混合，控温-
10℃至0℃，滴加2-溴丙二缩醛，继续搅拌反应至原料反应结束；密闭硅藻土过滤，得到丙二缩醛-2-双(二异丙胺基)硼溶液，内标标定收率后用于下步反应；
第二步：将丙二缩醛-2-双(二异丙胺基)硼、取代肼和甲苯混合，加入丙二缩醛-2-双(二异丙胺基)硼当量的2-5mol%酸催化剂，加热分出反应过程中生成的醇；反应完全后，加入二醇，升温至回流；将溶剂蒸干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵淬灭分层，饱和食盐水洗，有机层蒸干，加入正己烷或正庚烷冷冻结晶析出，过滤干燥后得到N-取代吡唑-4-硼酸酯，两步收率53-66%，核磁纯度98%以上。
2.根据权利要求1所述一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，其特征在于：第一步中，原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；醇选自甲醇或乙醇；同时原甲酸三甲酯对应甲醇，原甲酸三乙酯对应乙醇。
3.根据权利要求1所述一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，其特征在于：第一步，无水醚溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
4.根据权利要求1所述一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，其特征在于：第一步中，双(二异丙胺基)卤化硼选自双(二异丙胺基)氯化硼或双(二异丙胺基)溴化硼。
5.根据权利要求1所述一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，其特征在于：第一步中，
2-溴丙二醛与原甲酸三酯当量比为1:1-2；氯化铵加入量为2-溴丙二醛重量的1-3%。
6.根据权利要求1所述一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，其特征在于：第一步中，金属锂、双(二异丙胺基)卤化硼和2-溴丙二缩醛当量比为2-2.4:1-1.2:1。
7.根据权利要求1所述一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，其特征在于：第二步中，酸催化剂选自：对甲苯磺酸或氯化铵。
8.根据权利要求1所述一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，其特征在于：第二步中，二醇选自：频哪醇或新戊二醇。
9.根据权利要求1所述一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，其特征在于：第二步中，丙二缩醛-2-双(二异丙胺基)硼、取代肼和二醇的当量比为1:1-1.2:1-2。
一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺
技术领域
[0001] 本发明涉及一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，属于药物中间体合成领域。
背景技术
[0002] N-取代-4-吡唑结构单元在医药上的应用是非常普遍的，该类药物常见的制备方法为采用N-取代吡唑-4-硼酸酯进行Suzuki偶联。例如2011年辉瑞研发上市的用于治疗肺癌的药物克里唑替尼和Merck公司研发的抗实体瘤C-met抑制剂MK-2461等。
[0003] N-取代吡唑-4-硼酸酯合成方法目前主要有：方法一、采用N-取代吡唑与碘变成N-取代-4-碘吡唑，然后与格氏试剂交换/频哪醇硼酸酯硼化后得到产品；方法二、采用N-取代吡唑与溴素变成N-取代-4-溴吡唑或者与丁基锂超低温下与硼酸酯反应，淬灭后与频哪醇反应或直接游离后得到产品；方法三、采用N-取代吡唑与卤素变成N-取代-4-卤吡唑，随后钯催化联硼酸酯偶联后得到产品。
[0004] 上述制备方法存在合成方法通用性差，需要超低温，产品纯化困难或是成本过高等缺点，鉴于产品需求不断增长，因而需要开发新的合成工艺。
发明内容
[0005] 为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺。以2-溴丙二醛为原料，先与原甲酸三酯反应保护成缩醛，再将溴转变成双(二异丙胺基)硼，随后与取代肼缩合反应后，与不同的二醇反应得到N-取代吡唑-4-硼酸酯。
[0006] 一种合成N-取代吡唑-4-硼酸酯的工艺，其特征在于包括以下步骤：
[0007] 第一步：将2-溴丙二醛与原甲酸三酯和醇混合后，加入氯化铵，加热回流至反应完全，减压蒸馏得到2-溴丙二缩醛；将金属锂、双(二异丙胺基)卤化硼和无水醚溶剂混合，控温-10℃至0℃，滴加2-溴丙二缩醛，滴加结束后，控温继续搅拌反应至原料反应结束，密闭硅藻土过滤，得到丙二缩醛-2-双(二异丙胺基)硼溶液，内标标定收率后用于下步反应；
[0008] 第二步：将丙二缩醛-2-双(二异丙胺基)硼、取代肼和甲苯混合，加入2-5mol%酸催化剂，加热分出反应过程中生成的醇。反应完全后，加入二醇，升温至回流。将溶剂蒸干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵淬灭分层，饱和食盐水洗，有机层蒸干，加入正己烷或正庚烷冷冻结晶析出，过滤干燥后得到N-取代吡唑-4-硼酸酯，两步收率53-66%，核磁纯度98%以上。
[0009] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；醇选自甲醇或乙醇；同时原甲酸三甲酯对应甲醇，原甲酸三乙酯对应乙醇。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，第一步，无水醚溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
[0011] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，双(二异丙胺基)卤化硼选自双(二异丙胺基)氯化硼或双(二异丙胺基)溴化硼。
[0012] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，2-溴丙二醛与原甲酸三酯当量比为1:1-2；氯化铵加入量为2-溴丙二醛重量的1-3%。
[0013] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，金属锂、双(二异丙胺基)卤化硼和2-溴丙二缩醛当量比为2-2.4:1-1.2:1。
[0014] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，酸催化剂选自：对甲苯磺酸或氯化铵。
[0015] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，二醇选自：频哪醇或新戊二醇。
[0016] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，丙二缩醛-2-双(二异丙胺基)硼、取代肼和二醇的当量比为1:1-1.2:1-2。
[0017] 发明的有益效果
[0018] 本发明采用合成方法设计合理，都是采用市场上易得得起始原料，可以发散性合成吡唑氮上带有不同取代基的产物。缩合步骤采用缩醛进行蒸馏分甲醇或乙醇的方式，条件更温和，具有潜在的工业化放大前景，竞争优势明显。具体实施方案
[0019] 实施例1
[0020] N-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成：
[0021]
[0022] 第一步：将2-溴丙二醛(15.1g,0.1mol)与原甲酸三甲酯(12.7g,0.12mol)和110mL甲醇混合后，加入氯化铵(0.3g)，加热回流至反应完全,减压蒸馏得到2-溴丙二甲缩醛23.3g,GC:99.3%。将金属锂(1.4g,0.2mol)、双(二异丙胺基)氯化硼(24.7g,96mmol)和55mL二乙氧基甲烷混合，控温-10℃至0℃，缓慢滴加2-溴丙二甲缩醛(23.3g,96mmol)的二乙氧基甲烷(160mL)溶液，滴加结束后，继续搅拌反应7小时。密闭硅藻土过滤，得到丙二甲缩醛-
2-双(二异丙胺基)硼溶液，内标收率81%，直接用于下步反应；
[0023] 第二步：将丙二甲缩醛-2-双(二异丙胺基)硼(78mmol)、甲基肼(4.1g,86mmol)和90mL甲苯混合，加入对甲苯磺酸(0.27g,1.6mmol)，升温至回流，分出反应过程中生成的甲醇。反应完全后，将频哪醇(10.1g,86mmol)加入后继续回流反应。反应结束后，将溶剂蒸干，加入140mL乙酸乙酯和饱和氯化铵淬灭分层，饱和食盐水洗，有机层蒸干，加入65mL正己烷冷冻，析出晶体，过滤干燥后得到13.1g白色粒状晶体N-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯，两步收率63%，GC:99.8%, HNMR:>98%。
[0024] 实施例2
[0025] N-苄基吡唑-4-硼酸新戊二醇酯的合成：
[0026]
[0027] 第一步：将2-溴丙二醛(15.1g,0.1mol)与原甲酸三甲酯(12.7g,0.12mol)和110mL甲醇混合后，加入氯化铵(0.3g)，加热回流至反应完全,减压蒸馏得到2-溴丙二甲缩醛23.3g,GC:99.3%。将金属锂(1.4g,0.2mol)、双(二异丙胺基)溴化硼(27.9g,96mmol)和60mL四氢呋喃混合，控温-10℃至0℃，缓慢滴加2-溴丙二甲缩醛(23.3g,96mmol)的四氢呋喃(140mL)溶液，滴加结束后，继续搅拌反应12小时。密闭硅藻土过滤，得到丙二甲缩醛-2-双(二异丙胺基)硼溶液，内标收率77%，直接用于下步反应；
[0028] 第二步：将丙二甲缩醛-2-双(二异丙胺基)硼(74mmol)、苄基肼(10g,82mmol)和80mL甲苯混合，加入对甲苯磺酸(0.26g,1.5mmol)，升温至回流，分出反应过程中生成的甲醇。反应完全后，将新戊二醇(8.9g,86mmol)加入后继续回流反应。反应结束后，将溶剂蒸干，加入120mL乙酸乙酯和饱和氯化铵淬灭分层，饱和食盐水洗，有机层蒸干，加入72mL正庚烷冷冻，析出晶体，过滤干燥后得到14.9g白色晶状固体N-苄基吡唑-4-硼酸新戊二醇酯，两步收率55%，GC:99.1%, HNMR:>98%。
[0029] 实施例3
[0030] N-苯基吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成：
[0031]
[0032] 第一步：将2-溴丙二醛(15.1g,0.1mol)与原甲酸三乙酯(20.7g,0.14mol)和130mL乙醇混合后，加入氯化铵(0.2g)，加热回流至反应完全,减压蒸馏得到2-溴丙二乙缩醛27.2g,GC:99.0%。将金属锂(1.4g,0.2mol)、双(二异丙胺基)氯化硼(24.7g,96mmol)和55mL环戊基甲醚混合，控温-10℃至0℃，缓慢滴加2-溴丙二乙缩醛(27.2g,91mmol)的环戊基甲醚(160mL)溶液，滴加结束后，继续搅拌反应15小时。密闭硅藻土过滤，得到丙二乙缩醛-2-双(二异丙胺基)硼溶液，内标收率80%，直接用于下步反应；
[0033] 第二步：将丙二乙缩醛-2-双(二异丙胺基)硼(72mmol)、苯肼(7.9g,72mmol)和80mL甲苯混合，加入氯化铵(0.19g,3.6mmol)，升温至回流，分出反应过程中生成的乙醇。反应完全后，将频哪醇(10.1g,86mmol)加入后继续回流反应。反应结束后，将溶剂蒸干，加入
150mL乙酸乙酯和饱和氯化铵淬灭分层，饱和食盐水洗，有机层蒸干，加入85mL正庚烷冷冻，析出固体，过滤干燥后得到15.4g类白色固体N-苯基吡唑-4-硼酸频哪醇酯，两步收率57%，GC:99.3%，HNMR:>98%。
