制备啶南平化合物的方法

摘要

本发明涉及一种制备式(I)啶南平化合物的方法，所述方法包括如下步骤：i)使下式的啶南平化合物(啶南平A)水解以获得1,7,11‑三脱乙酰基啶南平A；ii)使在步骤i)中获得的1,7,11‑三脱乙酰基啶南平A与环丙烷甲酰氯反应，从而获得包含式(I)啶南平化合物的粗产物；iii)使步骤ii)的粗产物结晶，从而获得结晶的式(I)啶南平化合物和母液；和iv)将所述母液或其含啶南平化合物的级分再循环至步骤i)的碱水解中。

权利要求

1.一种制备式I啶南平化合物的方法：

所述方法包括如下步骤：

i)使式II的啶南平化合物碱水解，从而获得式III的啶南平化合物：ii)使在步骤i)中获得的式III啶南平化合物与环丙烷甲酰氯反应，从而获得包含式I啶南平化合物的粗产物；

iii)使步骤ii)的粗产物结晶，从而获得结晶的式I啶南平化合物和母液；和iv)通过如下措施之一将所述母液或其含啶南平化合物的级分再循环至步骤i)的碱水解中：-将所述母液或其含啶南平化合物的级分与新鲜的式II化合物合并且使由此获得的混合物经历步骤i)的碱水解；

-使母液中所含的啶南平化合物进行碱水解以获得存在于所述母液中所含的啶南平化合物中的酯基的部分水解，向由此获得的混合物中添加新鲜的式II化合物并继续碱水解；

或

-对新鲜的式II化合物进行碱水解以获得存在于其中的酯基的部分水解，向由此获得的混合物中添加母液中所含的啶南平化合物并继续碱水解。

2.根据权利要求1的方法，其中步骤ii)在式III化合物于选自N-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺的极性非质子溶剂的溶液或悬浮液中进行。

3.根据权利要求2的方法，其中极性非质子溶剂与化合物III的重量比为6:1-1:1。

4.根据权利要求2的方法，其中极性非质子溶剂与化合物III的重量比为4:1-2:1。

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中用酸性含水萃取剂对步骤ii)的反应混合物进行含水萃取。

6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中对步骤ii)的反应混合物进行后处理，包括中和所述反应混合物，和随后用酸性含水萃取剂进行含水萃取。

7.根据权利要求5的方法，其中所述酸性含水萃取剂包含磷酸。

8.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中粗产物的结晶由粗产物于至少一种有机溶剂中的溶液实现，所述溶剂包含基于溶剂总量为至少50％的至少一种选自芳族烃溶剂、乙酸C1-C4烷基酯及其混合物的非质子溶剂。

9.根据权利要求5的方法，其中粗产物的结晶由粗产物于至少一种有机溶剂中的溶液实现，所述溶剂包含基于溶剂总量为至少50％的至少一种选自芳族烃溶剂、乙酸C1-C4烷基酯及其混合物的非质子溶剂。

10.根据权利要求6的方法，其中粗产物的结晶由粗产物于至少一种有机溶剂中的溶液实现，所述溶剂包含基于溶剂总量为至少50％的至少一种选自芳族烃溶剂、乙酸C1-C4烷基酯及其混合物的非质子溶剂。

11.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式II的啶南平化合物与再循环至步骤i)的碱水解中的母液或含啶南平化合物的级分的相对量为使得再循环的啶南平化合物与新鲜式II啶南平的摩尔比为1:5-5:1。

12.根据权利要求11的方法，其中再循环的啶南平化合物与新鲜式II啶南平的摩尔比为1:3-3:1。

13.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤i)中的水解通过使式II化合物与选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物，碱金属C1-C4醇盐和碱土金属C1-C4醇盐的碱在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中反应实现。

14.根据权利要求13的方法，其中碱选自氢氧化钠和甲醇钠。

15.根据权利要求13的方法，其中所述有机溶剂包含至少一种C1-C4链烷醇。

16.根据权利要求15的方法，其中所述有机溶剂包含甲醇。

17.根据权利要求13的方法，其中所述有机溶剂包含基于有机溶剂总量为至少90％的至少一种烷基芳族烃溶剂与至少一种C1-C4链烷醇的混合物。

18.根据权利要求15的方法，其中所述有机溶剂包含基于有机溶剂总量为至少90％的至少一种烷基芳族烃溶剂与至少一种C1-C4链烷醇的混合物。

19.根据权利要求17或18的方法，其中所述有机溶剂包含基于有机溶剂总量为至少

90％的甲苯和/或乙苯与甲醇的混合物。

说明书

制备啶南平化合物的方法

[0001] 本发明涉及一种制备式I啶南平(pyripyropene)化合物的方法：

[0002]

[0003] 式I的啶南平化合物(也称为1,11-二-O-环丙烷羰基-1,7,11-三脱乙酰基啶南平A)是一种具有前景的杀虫活性的新型农药化合物(参见例如EP 1889540、EP 2119361和EP 2223599)。

[0004] 如EP 1889540所述，式I啶南平化合物的合成包括水解式II的1,7,11-三-O-乙酰基化合物，从而获得式III的1,7,11-三脱乙酰基化合物，随后使式III化合物与环丙烷甲酸反应，从而提供式IVa的1,7,11-三-O-环丙基羰基化合物(＝式IV的化合物，其中Ra＝H，Rb＝Rc＝Rd＝环丙基羰基)，随后使其部分水解，从而提供式I化合物以及其他副产物。

[0005]

[0006]

[0007] EP 2186815公开了一种制备式I化合物的方法，其包括用碱水解式II化合物7位上的乙酰基结构部分，保护在7位上由此形成的羟基，然后水解1和11位上的乙酰基，用环丙烷甲酰氯酰化1位和11位，然后移除保护基团。由于许多反应步骤，所述方法冗长且7位上的脱乙酰基化必须小心地进行以获得所需的选择性。

[0008] EP 2426124公开了一种制备式I化合物的方法，其包括在1位和11位上直接酰化式III化合物。尽管式III化合物中的4个羟基显示出显著不同的反应性，然而就式I化合物而言，酰化的选择性不是很高，且可能发生不完全酰化、在错误的OH基团上发生酰化和副反应如消去水。此外，式III的起始化合物也可包含可在酰化反应中反应的杂质。因此，所得粗产物包含显著量的副产物，必须从其中分离式I化合物。因此，必须通过色谱法或结晶纯化所得的酰化产物，从而导致产物的显著损失且获得的产率低，即低于45％。此外，获得的纯度仅仅是中等的，需要进一步结晶，从而导致有价值产物的进一步损失。

[0009] 因此，本发明的目的是提供一种制备式I化合物的方法，其以良好的产率以及高纯度提供式I化合物。此外，所述方法应允许缩短反应时间且应能以工业规模实施。

[0010] 令人惊讶地发现，这些和其他目的由下文所述的方法实现。特别地，发现获自式III化合物与环丙烷甲酰氯的酰化反应的粗产物结晶的母液包含显著量的啶南平化合物，其可皂化成式III化合物。因此，所述母液中所含的啶南平化合物级分可通过将该啶南平化合物级分再循环至式II化合物的皂化中且将由此获得的混合物用于随后的与环丙烷甲酰氯的反应中而用作制备式I化合物的除式II化合物之外的另一起始物质。令人惊讶地，所述母液中所含的啶南平化合物级分的再循环不会对所得式I啶南平化合物的纯度和产率不利。相反，再循环允许在式III化合物的酰化反应中获得更高的浓度和更短的反应时间。此外，由于从酰化反应中回收副产物，再循环降低了产率损失。

[0011] 因此，本发明涉及一种制备式I啶南平化合物的方法，所述方法包括如下步骤：

[0012] i)使式II的啶南平化合物(啶南平A)碱水解，从而获得式III的啶南平化合物；

[0013] ii)使在步骤i)中获得的式III啶南平化合物与环丙烷甲酰氯反应，从而获得含式I啶南平化合物的粗产物；

[0014] iii)使步骤ii)的粗产物结晶，从而获得结晶的式I啶南平化合物和母液；和[0015] iv)将所述母液或其含啶南平化合物的级分再循环至步骤i)的碱水解中。

[0016] 本发明的方法由式II的1,7,11-三-O-乙酰基化合物，即啶南平A起始，其是天然物质且可类似于WO 94/09147、EP 1889540、WO 2004/060065、EP 2186815以及其中引用的现有技术所述的方法制备。

[0017] 在步骤i)中，将式II的1,7,11-三-O-乙酰基化合物皂化/水解，从而获得式III的1,7,11-三脱乙酰基化合物。根据本发明，将先前操作的母液或其含啶南平化合物的级分再循环至所述步骤i)的皂化反应中，从而通过皂化/水解所述母液中所含的啶南平化合物而获得进一步量的式III的1,7,11-三脱乙酰基化合物。

[0018] 将母液或其含啶南平化合物的级分再循环至步骤i)的皂化中可通过将所述母液或其含啶南平化合物的级分与新鲜的式II化合物合并且使由此获得的混合物经历皂化条件而实现。母液或其含啶南平化合物的级分的再循环优选通过首先使母液中所含的啶南平化合物进行皂化/水解反应以获得存在于所述母液中所含的啶南平化合物中的酯基的部分水解，向由此获得的混合物中添加新鲜的式II化合物并继续皂化/水解以获得式III化合物而实现。当然，也可首先对新鲜的式II化合物进行皂化/水解反应以获得存在于其中的酯基的部分水解，向由此获得的混合物中添加母液中所含的啶南平化合物并继续皂化/水解以获得式III化合物。

[0019] 特别地，新鲜的式II啶南平化合物与再循环至步骤i)的碱水解中的母液或含啶南平化合物的级分的相对量以使得所述母液或其级分中所含的再循环啶南平化合物与新鲜的式II啶南平的摩尔比为1:5-5:1，特别为1:3-3:1的方式选择。

[0020] 所述母液中所含的啶南平化合物通常包含至少一种式IV的化合物，其中基团Ra、Rb、Rc和Rd中至少1个，特别是1、2或3个为环丙基羰基，而其他Ra、Rb、Rc和Rd为氢。特别地，所述母液中所含的啶南平化合物包含两种或更多种选自如下的式IV化合物：

[0021] a)式IVa的1,7,11-三-O-环丙基羰基化合物，即其中Ra＝H且其中Rb＝Rc＝Rd＝环丙基羰基的式IV化合物；

[0022] b)式IVb的1-、7-和11-单-O-环丙基羰基化合物，即其中Ra＝H且其中Rb、Rc和Rd中一个为环丙基羰基，而其余两个Rb、Rc和Rd为氢的式IV化合物；

[0023] c)式IVc的1,7-、1,11-和7,11-二-O-环丙基羰基化合物，即其中Ra＝H且其中Rb、Rc和Rd中两个为环丙基羰基，而其他Rb、Rc和Rd为氢的式IV化合物。

[0024] 所述母液中所含的啶南平化合物通常至少包含式II的化合物和至少一种其他式IV化合物，其中基团Ra、Rb、Rc和Rd中至少1个，特别是1、2或3个为环丙基羰基，而其他Ra、Rb、Rc和Rd为氢。所述母液中所含的啶南平化合物通常至少包含式II的化合物和至少一种选自化合物IVa、IVb和IVc的其他式IV化合物。

[0025] 式II的1,7,11-三-O-乙酰基化合物和所述母液中所含的啶南平化合物级分的皂化或水解可例如如EP 1889540所述的标准方法实现。

[0026] 步骤i)中的皂化通常通过使式II化合物或再循环母液中所含的啶南平化合物级分或其混合物与选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属C1-C4醇盐和碱土金属C1-C4醇盐反应而实现。优选的碱为碱金属氢氧化物和碱金属甲醇盐，特别是氢氧化钠和甲醇钠。碱的量通常为0.2-2当量，特别是0.2-1.5当量(基于存在于式II化合物和再循环至步骤i)的啶南平化合物中的酯基的总量)。优选地，碱的量以使得所得反应混合物在20-50℃下，例如在20℃下的pH值不超过pH 13，特别为pH 10至pH 13的方式选择。

[0027] 皂化反应可在水中、在有机溶剂中或者在有机溶剂与水的混合物中进行。优选地，皂化在有机溶剂中或者在有机溶剂与水的混合物中进行。特别地，用于皂化的溶剂基于溶剂的总量包含至少90重量％的有机溶剂。

[0028] 皂化期间的啶南平化合物的浓度通常基于反应混合物的总重为1-50重量％，特别为5-40重量％。

[0029] 适于皂化的有机溶剂为在反应条件下呈惰性的任意有机溶剂。适于皂化的有机溶剂包括C1-C4链烷醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；脂族或脂环族醚，如二乙醚、二正丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二 烷；芳族烃，如甲苯或乙苯；及其混合物。优选地，用于皂化的有机溶剂包含至少一种C1-C4链烷醇，尤其是甲醇。特别地，用于皂化的有机溶剂包含至少一种C1-C4链烷醇，尤其是甲醇，和至少一种芳族烃，尤其是甲苯和/或乙苯。更优选地，用于皂化的有机溶剂为至少一种C1-C4链烷醇，尤其是甲醇，与至少一种芳族烃，尤其是甲苯和/或乙苯的混合物。特别地，皂化在包含至少90％(基于溶剂的总量)的至少一种C1-C4链烷醇，尤其是甲醇，和至少一种芳族烃，尤其是甲苯和/或乙苯的混合物的溶剂中进行。在另一具体实施方案中，皂化在水与有机溶剂的混合物中进行，所述混合物为至少一种C1-C4链烷醇，尤其是甲醇，和至少一种芳族烃，尤其是甲苯和/或乙苯的混合物。在另一具体实施方案中，皂化在水和至少一种C1-C4链烷醇，尤其是甲醇的混合物中进行。

[0030] 步骤i)中的皂化通常在10-100℃，特别是15-60℃，尤其是20-50℃的温度下进行。

[0031] 在本发明方法的步骤ii)中，使在步骤i)中获得的式III啶南平化合物与环丙烷甲酰氯反应，从而获得包含式I啶南平化合物的粗产物。

[0032] 步骤ii)的反应通常在式III化合物于极性非质子溶剂的溶液或悬浮液中进行。合适的极性非质子溶剂尤其为极性非质子酰胺，例如N-C1-C3烷基内酰胺如N-甲基吡咯烷酮或N-乙基吡咯烷酮，C1-C4链烷酸的N,N-二-C1-C3烷基酰胺如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，N,N'-二-C1-C3烷基咪唑啉-2-酮如N,N-二甲基咪唑啉-2-酮，和N,N,N',N'-四-C1-C3烷基脲如N,N,N',N'-四甲基脲，及其混合物。特别地，所述极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺。所述极性非质子溶剂尤其为N,N-二甲基乙酰胺。

[0033] 式III化合物与极性非质子溶剂的相对量通常以使得极性非质子溶剂与化合物III的重量比为6:1-1:1，特别为4:1-2:1，尤其为3:1-2.2:1的方式选择。

[0034] 步骤ii)中的环丙基甲酰氯的量通常基于每摩尔式III化合物为2-5摩尔，特别为2.5-4摩尔，尤其为2.8-3.2摩尔。优选地，将环丙基甲酰氯添加至式I化合物于非质子极性溶剂中的溶液或悬浮液中。优选地，所述添加以受控方式进行，从而使得反应器中的温度不超过15℃，特别是10℃。

[0035] 步骤ii)的反应通常在-15℃至+15℃，特别是-10℃至+10℃，尤其是-5℃至+5℃的温度下进行。反应时间通常为10-80小时，特别是15-48小时，尤其是20-45小时。

[0036] 步骤ii)的反应优选通过添加水或者通过添加碱水溶液而停止(即，猝灭)。合适的碱尤其包括无机碱，例如碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；和碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。优选的碱为碱金属碳酸氢盐和碱金属碳酸盐，特别是碳酸氢钠和碳酸钠，尤其是碳酸钠。碱的量通常以使得所得反应混合物的pH为pH 1至pH 8，特别是pH 2至pH 7的方式选择。

[0037] 通常对由此获得的步骤ii)的任选猝灭的反应混合物进行含水后处理。对含水后处理而言，通常将步骤ii)的任选猝灭的反应混合物分配在于水中具有有限溶解度的有机溶剂和水相之间。水相用作反应混合物的极性副产物如盐和极性非质子溶剂的萃取剂。适于含水后处理的有机溶剂通常包括在20℃下在水中具有不超过100g/l溶解度的那些，特别是C1-C4链烷酸的C1-C4烷基酯，尤其是乙酸或丙酸的C1-C4烷基酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯；和C1-C4烷基苯，例如甲苯和乙苯；及其混合物。

[0038] 优选地，所述含水后处理包括用酸性含水萃取剂含水萃取步骤ii)的任选猝灭的反应混合物。合适的含水萃取剂为有机或无机酸，如磷酸、硫酸、盐酸、甲酸或乙酸的水溶液。优选的酸性含水萃取剂包含磷酸。特别优选的酸性萃取剂为磷酸的水溶液。优选地，酸性含水萃取剂中的酸浓度为0.01-1mol/l，特别为0.02-0.5mol/l。

[0039] 酸性萃取通常如下实施：用在水中具有有限溶解度的有机溶剂，通常为在20℃下在水中具有不超过100g/l溶解度的那些，特别是C1-C4链烷酸的C1-C4烷基酯，尤其是乙酸或丙酸的C1-C4烷基酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯，和C1-C4烷基苯如甲苯和乙苯，及其混合物稀释所述任选猝灭的反应混合物。然后，用所述酸性萃取剂萃取由此获得的稀释液。酸性萃取可如下进行：用水萃取所述有机稀释液，和/或用碱的水溶液，例如碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的水溶液萃取。任选在中和至pH>6，特别是pH 6.5至pH 9的pH之后，可用上文所述的在20℃下在水中具有不超过100g/l溶解度的有机溶剂或溶剂混合物再次萃取所述水相。再次萃取的有机相可与随后结晶的母液合并。

[0040] 酸性萃取和任选的进一步萃取通常在介于溶剂/水混合物的冰点和沸点之间的温度下进行。一般而言，酸性萃取和任选的进一步萃取常常在5-90℃，特别是10-70℃，尤其是15-55℃的温度下进行。

[0041] 根据本发明，式I化合物通过使步骤ii)的粗产物结晶以获得晶态的式I啶南平化合物而获得。此外获得包含上述式IV啶南平化合物和任选的未反应式III化合物的母液。

[0042] 粗产物的结晶可包括单一结晶步骤或两个或更多个结晶步骤。

[0043] 粗产物的结晶通常可由粗产物于合适有机溶剂中的溶液进行。适于结晶的有机溶剂包括例如C1-C4链烷酸的C1-C4烷基酯，尤其是乙酸或丙酸的C1-C4烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯；和C1-C4烷基苯，如甲苯和乙苯；及其混合物，及其与一种或多种共溶剂如C5-C10脂族烃或C5-C10脂环族烃，例如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等的混合物。优选地，所述溶剂基于溶剂的总量包含至少45重量％，特别是至少55重量％，例如45-80重量％，特别是55-80重量％的至少一种选自芳族烃溶剂、乙酸C1-C4烷基酯及其混合物的非质子溶剂。特别优选的用于结晶的溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、乙苯及其混合物，及其与一种或多种共溶剂如环己烷的混合物。特别地，所述溶剂基于溶剂的总量包含至少45重量％，特别是至少55重量％，例如45-80重量％，特别是55-80重量％的选自乙酸乙酯、甲苯、乙苯及其混合物的溶剂。粗产物的溶液可为在步骤ii)的反应混合物的含水后处理之后获得的溶液。粗产物的溶液可通过将含水后处理的浓缩或干燥粗产物溶于上文所述的合适有机溶剂而获得。

[0044] 在结晶之前，所述溶液中的粗产物浓度通常基于溶剂和粗产物的总量为10-40重量％，特别为12-35重量％，尤其为15-30重量％。

[0045] 式I化合物的结晶通常通过将粗产物的溶液冷却或者通过将粗产物的溶液浓缩或者通过组合措施实现。优选地，结晶由具有第一温度的溶液通过将该溶液冷却至比第一温度低至少10K，特别是至少20K，例如10-80K，特别是20-60K的第二温度而进行。第一温度优选为40-90℃，特别为45-80℃，尤其为50-70℃，而第二温度优选为-15℃至50℃，特别为0-40℃，尤其为5-35℃。优选地，冷却速率不超过20K/h，特别为1-20K/h，尤其为2-15K/h。

[0046] 结晶可通过向结晶用溶液中添加式I化合物的晶种而促进。优选地，晶种在30-70℃，尤其是40-60℃的温度下加入。晶种的添加量通常基于用于结晶的溶液中所含的固体粗产物量为0.1-10重量％，特别为0.2-5重量％。

[0047] 然后从其母液中分离所得的式I结晶化合物。分离可通过适于分离液体和固体的技术，例如通过过滤或离心实现。

[0048] 可用合适的有机溶剂洗涤由此获得的结晶材料，从而移除粘附在结晶材料上的母液残留物。可将用于洗涤的溶剂与结晶母液合并，因为其包含一定量的式I化合物。适于洗涤的溶剂包括作为适于结晶的溶剂提及的溶剂。优选地，用于洗涤的溶剂基于溶剂的总量包含至少50重量％，特别是至少80重量％的至少一种选自芳族烃溶剂、乙酸C1-C4烷基酯及其混合物的非质子溶剂。特别优选的洗涤用溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、乙苯及其混合物，及其与一种或多种共溶剂如环己烷的混合物。特别地，用于洗涤的溶剂基于溶剂的总量包含至少50重量％，特别是至少80重量％的选自乙酸乙酯、甲苯、乙苯及其混合物的溶剂。优选地，洗涤在不超过40℃，特别是不超过30℃的温度下，例如在-15℃至40℃，特别是0-30℃的温度下进行。

[0049] 结晶可重复一次或多次，特别是一次或两次，即所得的结晶材料可再次结晶，从而进一步提高式I化合物的纯度。重结晶可以以与对粗产物的结晶所述相同的方式进行。优选将由此获得的母液和洗液与在粗产物的结晶中获得的母液和洗液合并，并一起再循环回至本发明方法的步骤i)中。

[0050] 通过本发明的方法，以高产率和通常>90％，特别是>95％的高纯度获得式I化合物。

[0051] 下文实施例进一步阐述本发明。

[0052] 实验：

[0053] 在下文实施例中使用下列缩写和术语：

[0054] DMAC    N,N-二甲基乙酰胺

[0055] MeOH    甲醇

[0056] ％b.w.  重量％

[0057] v/v     体积/体积

[0058] 参考实施例1：

[0059] 将250g式III化合物(纯度95％，0.52mol)悬浮于625g DMAC(纯度100％，7.17mol)中，将所述溶液冷却至-3℃。在20分钟内添加166g环丙烷甲酰氯(纯度98％，1.56mol)，保持温度低于0℃。将所述反应在0℃下搅拌33小时，然后在20℃(pH 7)下将所述反应混合物添加至962g碳酸钠(于水中10％b.w.，0.91mol)和2110g甲苯(22.91mol)的混合物中。用50g 1:1(v/v)的DMAC:甲苯混合物冲洗所述容器。在23℃下相分离之后，相继用如下物质洗涤有机相：磷酸水溶液(0.2M，750mL，pH 2.3-2)两次，磷酸水溶液(0.035M，760mL，pH 2.2)一次，碳酸钠水溶液(1重量％，745mL，pH 7.3)一次和水(250mL)一次。真空浓缩(70℃，100毫巴)有机相，得到666g25.2％b.w.的式I化合物(0.28mol，54％产率)溶液，可对其进行结晶。

[0060] 参考实施例2：

[0061] 将250g式III化合物(纯度95％，0.52mol)悬浮于625g DMAC(纯度100％，7.17mol)中，将所述溶液冷却至-3℃。在20分钟内添加166g环丙烷甲酰氯(纯度98％，1.56mol)，保持温度低于0℃。将所述反应在0℃下搅拌32小时，然后在20℃(pH 7)下将所述反应混合物添加至957g碳酸钠(于水中10％b.w.，0.91mol)和2110g甲苯(100％，22.91mol)的混合物中。用50g1:1(v/v)的DMAC:甲苯混合物冲洗所述容器。在23℃下相分离之后，相继用如下物质洗涤有机相：磷酸水溶液(0.2M，750mL，pH 2.1-1.8)两次，磷酸水溶液(0.035M，760mL，pH 
2.7)一次，碳酸钠水溶液(1％b.w.，745mL，pH 7.2)一次和水(250mL)一次。真空浓缩(70℃，
100毫巴)有机相，得到666g25％b.w.的式I化合物溶液。将630g所述溶液加热至55℃，用
0.80g式I化合物种晶并以5K/h冷却至0℃，再搅拌12小时。将所得固体(162g，甲苯润湿的)过滤并在0℃下用甲苯洗涤(360mL)，获得726g母液1。将159g甲苯润湿的固体悬浮于356mL乙酸乙酯中，加热2小时至70℃，从而获得悬浮液，随后将其以10K/h冷却至20℃。由此使式I化合物结晶。滤出晶体，用乙酸乙酯洗涤(341g母液2)并真空干燥，由此获得126g式I化合物(纯度98％，0.21mol，产率40％)。

[0062] 实施例1(第一操作)：

[0063] 将250g式III化合物(纯度95％，0.52mol)悬浮于625g DMAC(纯度100％，7.17mol)中，将所述溶液冷却至-3℃。在20分钟内添加166g环丙烷甲酰氯(纯度98％，1.56mol)，保持温度低于0℃。将所述反应在0℃下搅拌43小时，然后在15℃(pH 7.1)下将所述反应混合物添加至962g碳酸钠(于水中10％b.w.，0.91mol)和2110g甲苯(22.91mol)的混合物中。用50g 1:1(v/v)的DMAC:甲苯混合物冲洗所述容器。在15℃下相分离之后，相继用如下物质洗涤有机相：磷酸水溶液(0.2M，750mL，pH 2.1-2.0)两次，磷酸水溶液(0.035M，760mL，pH 2.4)一次，碳酸钠水溶液(1％b.w.，745mL，pH 7.3)一次和水(250mL)一次。真空浓缩(70℃，100毫巴)有机相，得到666g25.4％b.w.的式I化合物溶液。将640g所述溶液加热至55℃，用0.84g式I化合物种晶并以5K/h冷却至0℃，再搅拌12小时。滤出所得固体，用甲苯(280mL和80mL)洗涤，获得729g母液1和187g式I化合物(甲苯润湿的)。将175g甲苯润湿的固体悬浮于350mL乙酸乙酯中，加热2小时至70℃，从而获得悬浮液，随后以10K/h冷却至20℃。由此使式I化合物结晶。滤出晶体，用140mL乙酸乙酯洗涤并真空干燥，由此获得123g式I化合物(纯度98％，
0.21mol，产率40％)和399g母液2。用53g碳酸钠(100％，0.5mol)将合并的水相和三个酸相(3951g)中和至pH 7.3，在70℃下用400g甲苯再次萃取三次，获得1082g母液3。

[0064] 实施例2：通过联合皂化回收式III化合物

[0065] 将实施例1的母液2在60℃和100毫巴下蒸发至干。然后，将实施例1的母液1和3相继连续蒸发直至获得358g溶液。用MeOH(357g)将所述溶液稀释，取出118g含0.043mol式I化合物和衍生物IV的所得MeOH/甲苯混合物以用于随后的皂化。向所述混合物中添加470g MeOH，将所述混合物回暖至30℃。添加7.5g氢氧化钠(50％，0.094mol)，将所述反应混合物搅拌10小时(pH 12.9)。然后添加170g式II化合物的甲苯溶液(17.5％b.w.，0.051mol)，继续搅拌4小时。在冷却至22℃后，将所述混合物过滤并在0℃下用MeOH(每次30mL)洗涤2次。在100℃下真空干燥后，获得41.8g式III化合物(纯度91.8％，0.084mol，89％产率)。

[0066] 实施例3(第一操作)：

[0067] 将60g式III化合物(纯度95％，0.12mol)悬浮于150g DMAC(纯度100％，1.72mol)中，将所述溶液冷却至-3℃。在20分钟内添加40g环丙烷甲酰氯(纯度98％，0.37mol)，保持温度低于0℃。将所述反应混合物在0℃下搅拌43小时，然后在15℃(pH 7.1)下添加至232g碳酸钠水溶液(于水中10％b.w.，0.03mol)和850g乙苯(8.02mol)的混合物中。用15g DMAC冲洗所述反应容器。在70℃下相分离之后，相继用如下物质洗涤有机相：稀磷酸水溶液(0.1M，180mL，pH 3.2-2.3)三次和水(180mL，pH 2.8)一次。真空浓缩(70℃，90毫巴)有机相，得到18％b.w.的式I化合物溶液。将所述溶液加热至55℃，用式I化合物种晶，以5K/h冷却至0℃。滤出所得固体，并用乙苯(50mL)洗涤，获得205g母液1和44g乙苯润湿的固体。将44g乙苯润湿的固体悬浮于88mL乙酸乙酯中，经2小时加热至70℃，随后以10K/h冷却至20℃。由此使式I化合物结晶。滤出晶体，用50mL乙酸乙酯洗涤(82g母液2)并真空干燥，由此获得31.5g式I化合物(97％纯度，0.05mol，41％产率)。

[0068] 实施例4：通过联合皂化回收式III化合物

[0069] 将82g实施例3的母液2在80℃(200毫巴→20毫巴)下蒸发至干。向所得残留物中添加205g母液1，将所得混合物在40毫巴和65℃下浓缩至80g。用720g MeOH稀释由此获得的溶液，获得包含55mmol式I化合物和衍生物的溶液。将所述溶液回暖至30℃，添加5g氢氧化钠(50％，62.5mmol)(pH 12.2)，将所得混合物搅拌24小时。然后相继添加300g式II化合物的乙苯溶液(22.4％b.w.，115mmol)，和6g氢氧化钠水溶液(50％b.w.，75.0mmol)。在3小时后，将反应混合物冷却至22℃。滤出沉淀，用MeOH(每次60mL)洗涤两次。将所述固体在25毫巴和100℃下干燥，获得73g式III化合物(94.4％纯度，151mmol，88％产率)。

[0070] 实施例5：通过使用实施例4的回收物质制备式I化合物

[0071] 将60g在实施例4中获得的式III化合物(纯度94.4％，0.12mol)悬浮于150g DMAC(纯度100％，1.72mol)中，将所述悬浮液冷却至-3℃。在20分钟内添加40g环丙烷甲酰氯(纯度98％，0.37mol)，保持温度低于0℃。将所述反应混合物在0℃下搅拌41小时，然后在15℃(pH 7)下添加至232g碳酸钠(于水中10％b.w.，0.03mol)和852g乙苯(100％，8.02mol)的混合物中。用15gDMAC冲洗所述容器。在70℃下相分离之后，相继用如下物质洗涤有机相：稀磷酸水溶液(0.1M，180mL，pH 2.8-2.3)三次和水(180mL，pH 2.9)一次。真空浓缩(70℃，90毫巴)有机相，得到18％b.w.的式I化合物溶液。将所述溶液加热至55℃，用式I化合物种晶，以5K/h冷却至0℃。滤出所得固体，用乙苯(50mL)洗涤，获得211g母液1和44g乙苯润湿的固体。
将44g乙苯润湿的固体悬浮于88mL乙酸乙酯中，经2小时加热至70℃，随后以10K/h冷却至20℃。由此使式I化合物结晶。滤出晶体，用50mL乙酸乙酯洗涤(82g母液2)并真空干燥，由此获得29.5g式I化合物(98％纯度，0.05mol，41％产率)。