一种孟鲁司特钠片剂

摘要

本发明属于医药技术领域，提供了一种稳定性好的孟鲁司特钠片剂，它含有微晶纤维素、薄荷脑与孟鲁司特钠制备成的微晶纤维素微丸，和药学上可接受的辅料。与现有技术相比，本发明具有如下优势：药物被包封在微晶纤维素空洞中，稳定性大大提高；制备工艺简单，适于工业化生产。

权利要求

1.一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于，它由如下方法制备：将微晶纤维素、薄荷脑与孟鲁司特酸制备成小丸，加入到含有氢氧化钠的甲醇溶液中，孟鲁司特酸与碱液反应形成孟鲁司特钠，过滤，干燥，得到含有孟鲁司特钠的微晶纤维素微丸；然后与药学上可接受的辅料混合，压片而成；所述孟鲁司特酸与微晶纤维素的重量比为1:4-20；所述薄荷脑与微晶纤维素的重量比为1:10-20。

2.如权利要求1所述片剂，其特征在于，所述孟鲁司特酸与微晶纤维素的重量比为1:

10。

3.如权利要求1所述片剂，其特征在于，所述薄荷脑与微晶纤维素的重量比为1:15。

4.如权利要求1所述片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

5.如权利要求4所述片剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种。

6.如权利要求4所述片剂，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

7.如权利要求4所述片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

说明书

一种孟鲁司特钠片剂

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种孟鲁司特钠片剂。

背景技术

[0002] 孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度，临床疗效和安全性均优于以往同类药物，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年默沙东公司的孟鲁司特钠薄膜衣片获得美国FDA批准上市，至今已上市的孟鲁司特钠的剂型还有颗粒剂、咀嚼片、口崩片。孟鲁司特钠，其化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠。化学结构为：

[0003]

[0004] 孟鲁司特钠异构体转化过程如下：

[0005]

[0006] CN101365450A的中国专利，公布了孟鲁司特钠的稳定药物制剂的组成及制备方法。该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或助流剂中的至少一种，前提是所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素，由此减少亚砜的生成，提高孟鲁司特组合物的稳定性。

[0007] CN101773481A的专利，公布了一种孟鲁司特钠咀嚼片，通过在辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂，提高咀嚼片的稳定性。

[0008] CN103239450A的专利，通过在处方中添加氢氧化钠、碳酸钠等附加剂以提高片剂的稳定性及溶解性。该专利认为孟鲁司特钠在胃肠道的酸性环境中难溶，通过附加剂可改善口服固体制剂的碱性微环境，以提高药物的溶出速度，促进药物在体内的吸收。已检索到的绝大多数专利，是通过对孟鲁司特钠咀嚼片的辅料进行调整或添加附加剂的方式以提高制剂稳定性或溶出。

[0009] CN103494785A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。由孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂组成。制备工艺是采用无水乙醇为溶剂进行黏合剂的配制，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒。湿颗粒干燥后与矫味剂及润滑剂总混、压片。本发明提供的工艺方法制备出的孟鲁司特钠咀嚼片外观色泽均匀鲜亮，稳定性较好，崩解速度快、生物利用度高。

[0010] CN103494781A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。其含有孟鲁司特钠以及填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂，采用粉末直接压片法，流动性和可压性良好，具有长期储存稳定性，用于治疗2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，减轻过敏性鼻炎引起的症状。

[0011] CN103989645A将孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，干燥去除乙醇，将干燥物过筛，然后和海藻酸以及药学上常用的辅料混合，压制成片，以提高药物稳定性。但是片子可压性不好。

发明内容

[0012] 现有技术中，为保证药物对光的稳定性，仅加入遮光剂和在包装上避光外，并未彻底解决生产过程中对光不稳定的问题。针对现有技术的缺陷，发明人拟提供一种稳定性好的孟鲁司特钠片剂。

[0013] 具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

[0014] 本发明提供了一种孟鲁司特钠片剂，将微晶纤维素、薄荷脑与孟鲁司特酸制备成小丸后，加入到甲醇中，薄荷脑溶于甲醇形成空洞，然后在此体系中加入氢氧化钠，孟鲁司特酸与碱液反应形成孟鲁司特钠，过滤，干燥，得到含有孟鲁司特钠的微晶纤维素微丸。然后在药学上可接受的辅料上混合，压片而成。

[0015] 所述的孟鲁司特钠片剂，孟鲁司特酸与微晶纤维素的重量比为1:4-20。

[0016] 所述的孟鲁司特钠片剂，孟鲁司特酸与微晶纤维素的重量比为1:10。

[0017] 所述的孟鲁司特钠片剂，薄荷脑与微晶纤维素的重量比为1:10-20。

[0018] 所述的孟鲁司特钠片剂，薄荷脑与微晶纤维素的重量比为1:15。

[0019] 所述的孟鲁司特钠片剂，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

[0020] 所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种。

[0021] 所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

[0022] 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

[0023] 与现有技术相比，本发明具有如下优势：

[0024] (1)减少了孟鲁司特钠的表面积，防止了光降解；

[0025] (2)药物被包封在微晶纤维素空洞中，稳定性大大提高；

[0026] (3)制备工艺简单，适于工业化生产。

具体实施方式

[0027] 以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

[0028] 实施例1

[0029] 处方：

[0030]

[0031] 制备工艺：

[0032] 处方量称取微晶纤维素、薄荷脑与孟鲁司特酸，混合均匀，加入50％乙醇溶液适量，制粒，挤出滚圆制备成小丸后，加入到含有氢氧化钠的甲醇溶液中，搅拌，过滤，40℃燥，得到含有孟鲁司特钠的微晶纤维素微丸。然后和羧甲基淀粉钠、乳糖硬脂酸镁混合，压片而成。

[0033] 实施例2

[0034] 处方：

[0035]

[0036] 制备工艺：

[0037] 处方量称取微晶纤维素、薄荷脑与孟鲁司特酸，混合均匀，加入60％乙醇溶液适量，制粒，挤出滚圆制备成小丸后，加入到含有氢氧化钠的甲醇溶液中，搅拌，过滤，45℃干燥，得到含有孟鲁司特钠的微晶纤维素微丸。然后和交联聚维酮、乳糖、硬脂酸镁混合，压片而成。

[0038] 实施例3

[0039] 处方：

[0040]

[0041] 制备工艺：

[0042] 处方量称取微晶纤维素、薄荷脑与孟鲁司特酸，混合均匀，加入60％乙醇溶液适量，制粒，挤出滚圆制备成小丸后，加入到含有氢氧化钠的甲醇溶液中，搅拌，过滤，45℃干燥，得到含有孟鲁司特钠的微晶纤维素微丸。然后和交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合，压片而成。

[0043] 对比实施例1

[0044] 处方：

[0045]

[0046] 制备工艺：

[0047] 处方量称取微晶纤维素与孟鲁司特钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合，压片而成。

[0048] 对比实施例2

[0049] 处方：

[0050]

[0051] 制备工艺：

[0052] 处方量称取孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，置于旋转蒸发仪中，35℃减压干燥去除乙醇，将干燥物过80目筛，然后和处方量的海藻酸、乳糖、硬脂酸镁混合，压制成片。对比实施例3

[0053] 处方：

[0054]

[0055]

[0056] 制备工艺：

[0057] 孟鲁司特钠过100目筛，氧化铁红过80目筛，称取处方量的氧化铁红、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、VA64混合均匀，然后将处方量的孟鲁司特钠与上述混合物等量递加3次混合均匀，过80目筛干法制粒，外加处方量的微粉硅胶和硬脂酸锌，混匀，压片，包衣，共制10000片。

[0058] 对比实施例4

[0059] 处方：

[0060] 孟鲁司特钠    10g

[0061] 预胶化淀粉    100g

[0062] 蔗糖脂肪酸酯  4g

[0063] 制备工艺：

[0064] 将孟鲁司特钠粉碎过80目筛，备用；预胶化淀粉105℃干燥处理，密闭放冷，备用；处方量称取孟鲁司特钠、预胶化淀粉、蔗糖脂肪酸酯混合均匀，Φ6.5mm浅弧冲压片，即得。

[0065] 对比实施例5

[0066] 处方：

[0067]

[0068] 制备方法：

[0069] (1)将孟鲁司特钠、 交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过60目筛、硬脂酸镁过100目筛，混合均匀；

[0070] (2)称取处方量的孟鲁司特钠、 交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，投入混合机中混合30分钟，备用；

[0071] (3)粉末压片；

[0072] (4)配置包衣液：将 薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌30分钟配置成18％浓度的包衣液，过80目筛，备用；

[0073] (5)包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。

[0074] 对比实施例6孟鲁司特钠胶囊剂

[0075] 片芯成分重量比例(％)：

[0076]

[0077] 制备工艺：

[0078] 将孟鲁司特钠与处方中部分胶态二氧化硅(2.5％)过30目筛混匀后与处方量的乳糖、微晶纤维素过30目筛等量递加混匀，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、剩余胶态二氧化硅、硬脂酸镁，混匀，灌装胶囊。

[0079] 对比实施例7

[0080] 一种孟鲁司特钠口腔崩解片，制剂处方按重量百分比包括以下组分：

[0081] 孟鲁司特钠      5％

[0082]     93％

[0083] 硬脂酸镁        2％

[0084] 制备方法：

[0085] (1)将孟鲁司特钠过50目筛，筛取 在35目筛至50目筛之间的部分，硬脂酸镁过80目筛，混合均匀；

[0086] (2)称取处方量的孟鲁司特钠、 和硬脂酸镁，置混合机中混合均匀；

[0087] (3)粉末压片。

[0088] 对比实施例8

[0089] 处方：

[0090]

[0091] 制备方法

[0092] (1)将蔗糖脂肪酸酯、L-抗坏血酸混合粉碎过80目筛，得混合粉；

[0093] (2)将孟鲁司特钠的无水乙醇溶液喷洒至糖粉上；

[0094] (3)将步骤(1)与(2)所得的混合粉与低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素制粒；

[0095] (4)将步骤(3)所得的颗粒与微粉硅胶混合，分装，即得。

[0096] 对比实施例9

[0097] 处方：

[0098]

[0099] 制备工艺：

[0100] 处方量称取孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，置于旋转蒸发仪中，35℃减压干燥去除乙醇，将干燥物过80目筛，然后和处方量的海藻酸、乳糖、硬脂酸镁混合，压制成片。验证实施例：

[0101] 有关物质：避光操作，取本品10片，置250m1棕色量瓶中，加入62m1水，超声5分钟使片剂完全崩解。加入甲醇150m1，超声处理70分钟，并时时振荡，冷至室温并加甲醇稀释至刻度，摇匀，离心(3000rpm)处理15分钟，取上清液用0.45微米的滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液，作为供试品溶液。

[0102] 取孟鲁司特钠对照品约42mg，精密称定，置100m1棕色量瓶中，加入甲醇一水(3:1)的混合溶液80m1，超声5分钟使溶解，放冷至室温，加混合溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液，精密量取上述溶液1ml，用甲醇一水(3:1)混合溶液稀释至100m1，摇匀，作为对照品溶液。另精密量取对照品溶液5ml，用甲醇一水(3:1)混合溶液稀释至5Oml，摇匀，作为0.1％对照品溶液。再取对照品储备液lOml，至1Oml无色量瓶中，加入4微升过氧化氢并摇匀。置自然光下1小时或4000Lx的光源下10分钟，作为系统适用性试验溶液。相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)试验，用苯基键合硅胶为填充剂；将量瓶高效液以0.2％的三氟乙酸水溶液为流动相A，以0.2％的三氟乙酸乙睛溶液为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为255nm；柱温为50℃；流动相流速为每分钟1.5m1。取系统适用性溶液20以进样，顺式异构体的相对保留时间约为0.92，顺式异构体与孟鲁司特的分离度应不低于1.5，理论板数按孟鲁司特峰计应不低于5000孟鲁司特峰的拖尾因子应不大于2.5。取0.1％对照品溶液20以进样，调节仪器灵敏度使孟鲁司特峰的信噪比不低于10(或信噪比大于3，但3针进样的RSD应小于25％；再精密量取对照品溶液和供试品溶液各20以，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算降解物的含量(按孟鲁司特计算)，其中顺式异构体的含量不得过0.1％。

[0103]时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 60 40
3 60 40
16 49 51
20 60 40
25 60 40

[0104] 各实施例顺式异构体测定结果如下：

[0105] 表1.各实施例顺式异构体测定结果

[0106]

[0107]

[0108] 从表中可知，本发明实施例稳定性良好。