本发明涉及一种头孢美唑酸的制备方法，属于头孢类化合物的制备技术领域。本发明所述的头孢美唑酸的制备方法，是以7β‑氨基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑硫甲基)‑3‑头孢烯‑4‑羧酸(又名3‑TZ)为初始原料，经硅烷化、叔丁氧羧基化、甲氧化、缩合和酸解反应，制得头孢美唑酸(Ⅵ)。本发明工艺简单，成本低，产品收率及纯度高，节能环保，适合于工业化生产。
1.一种头孢美唑酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷（Ⅲ）的合成：a、向有机溶剂中，加入7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸（Ⅰ）与硅烷化试剂， 15～30℃反应1～3h，制得（Ⅱ）；
b、将（Ⅱ）溶液降温至0～10℃，加入碱性催化剂和甲醇，然后分批加入二碳酸二叔丁酯，20～40℃下反应0.5～3h，得到7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷（Ⅲ）；
（2）7β-叔丁氧羧基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷（Ⅳ）的合成：将7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷（Ⅲ）的反应液减压浓缩，加入耐低温溶剂，降温至-25～-50℃，加入甲氧化试剂，0～-20℃下反应0.5～1.5h，得到甲氧化反应液（Ⅳ）；
a、反应液（Ⅳ）中加入碱性催化剂，降温到-20～-35℃，加入氰甲巯基乙酰氯，0～-20℃，反应0.5～2h得到（Ⅴ）；
b、加入盐酸和水的混合液水解分层，调节pH，然后养晶，得到头孢美唑酸；
2.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，有机溶剂为碳酸二甲酯、乙腈或甲苯，其体积用量为原料（Ⅰ）质量的3～6倍，有机溶剂以ml计，原料（Ⅰ）以g计；硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷，其用量与原料（Ⅰ）的摩尔比为1～1.5：1。
3.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，碱性催化剂为N，N二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺、三乙胺或二环己胺，碱性催化剂与原料（Ⅰ）的质量比为1.5～2.5:1；甲醇与原料（Ⅰ）的摩尔比为1～2:1；二碳酸二叔丁酯与甲醇的摩尔比为1:
4.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，耐低温溶剂体积用量为原料（Ⅰ）质量的15～25倍，有机溶剂以ml计，原料（Ⅰ）以g计；甲氧化试剂为20～
30 wt %的甲醇钠或甲醇锂的甲醇溶液，甲氧化试剂与原料（Ⅰ）的摩尔比为2～3:1。
5.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，碱性催化剂为N，N二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺、三乙胺或二环己胺；碱性催化剂与氰甲巯基乙酰氯的质量比为0.8～2：1；氰甲巯基乙酰氯与原料（Ⅰ）的摩尔比为1～2:1。
6.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，水解混合液中盐酸与水的质量比为1:8～15，质量用量为原料（Ⅰ）质量的6～12倍。
7.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，分层后，取有机相，用5～15 wt %碱性溶液调至pH=6.0～8.0；分液，取水相，用活性炭脱色， 15～35℃下用5～15 wt %的酸性溶液调节pH=2.0～3.0。
8.根据权利要求7所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：碱性溶液为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾溶液；酸性溶液为硝酸、盐酸或硫酸。
9.根据权利要求1所述的头孢美唑酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，养晶时，先养晶1～2h，降温至0～10℃，再养晶1～4h，抽滤，烘干。
头孢美唑酸的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种头孢美唑酸的制备方法，属于头孢类化合物的制备技术领域。
背景技术
[0002] 头孢美唑酸，化学名称：(6R，7S)-7-[2-(氰甲基)硫代]-7-甲氧基-3-[[1-(甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式：
C15H17N7O5S3,分子量471.5结构式：
[0003]
[0004] 头孢美唑酸，属于第二代头孢菌素类抗生素，1980年首次在日本上市，是一种高效低毒的抗生素，对革兰氏阴性和阳性菌、厌氧菌都有抗菌作用。对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活动。临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系统感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。
[0005] 安静和李雪艳在《河北科技大学学报》第27卷第4期(2006年12月)中公开了以7-ACA、对甲苯磺酰氯为主要原料合成头孢美唑酸，反应共分四步进行，总收率达到57％，虽然这种方法收率较高，但是原材料成本相对较高，并且环境危害较大。
[0006] 申请号为200910014972.5的中国专利公开了一种头孢美唑酸化合物及其制备方法，以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和氰甲基硫乙酸钠在对甲苯磺酰氯存在的条件下混合反应，生成头孢美唑酸，然后加入氢氧化钠，制得头孢美唑酸钠。该方法由于使用了过强的氢氧化钠，导致产品杂质过多，含量及收率偏低，颜色偏深，所以产物的合成结果并不理想。
[0007] 申请号为201010116167.6的中国专利公开了一种头孢美唑酸钠的制备方法，以7β氨基-7a-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二甲酯和氰甲巯基乙酞氯，生产头孢美唑酸，用三氯化铁乙醚溶液脱掉苄酯，得到头孢美唑酸收率达58～62％，但产品纯度低，只有92％。
[0008] 申请号为201310696053.7的中国专利公开了一种头孢美唑酸的合成方法，7β-二氯乙酰胺基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-酸三乙胺盐为初始原料，经过硅烷化，卤化，甲氧化，二次硅烷化，制得7β-氯乙酰胺基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-巯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，然后对其进行扩链反应，经过成酸成盐，得到头孢美唑铵盐，但是该方法工艺繁琐复杂，对水分要求极高，生产不易控制。
[0009] 目前，国内生产头孢美唑酸的最常用方法是采用7-MAC为起始原料，存在原料成本高、毒性大，工艺复杂，所合成的产品收率和产品纯度都偏低等缺点。
发明内容
[0010] 本发明的目的在于提供一种头孢美唑酸的制备方法，其工艺简单，成本低，产品收率及纯度高，节能环保，适合于工业化生产。
[0011] 本发明所述的头孢美唑酸的制备方法，是以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(又名3-TZ)为初始原料，经硅烷化、叔丁氧羧基化、甲氧化、缩合和酸解反应，制得头孢美唑酸(Ⅵ)。
[0012] 所述的头孢美唑酸的制备方法，包括以下步骤：
[0013] (1)7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ)的合成：
[0014] a、向有机溶剂中，加入7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)与硅烷化试剂，15～30℃反应1～3h，制得(Ⅱ)；
[0015] b、将(Ⅱ)溶液降温至0～10℃，加入碱性催化剂和甲醇，然后分批加入BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)，20～40℃下反应0.5～3h，得到7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ)；
[0016] (2)7β-叔丁氧羧基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅳ)的合成：
[0017] 将7β-叔丁氧羧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基氯硅烷(Ⅲ)的反应液减压浓缩，除去溶剂，加入耐低温溶剂，降温至-25～-50℃，加入甲氧化试剂，0～-20℃下反应0.5～1.5h，得到甲氧化反应液(Ⅳ)；
[0018] (3)头孢美唑酸(Ⅵ)的合成：
[0019] a、反应液(Ⅳ)中加入碱性催化剂，降温到-20～-35℃，加入氰甲巯基乙酰氯，0～-20℃，反应0.5～2h得到(Ⅴ)；
[0020] b、加入盐酸和水的混合液水解分层，取有机相，用5～15wt％碱性溶液调至pH＝6.0～8.0；分液，取水相，用活性炭脱色，15～35℃下用5～15wt％的酸性溶液调节pH＝2.0～3.0，先养晶1～2h，降温至0～10℃，再养晶1～4h，抽滤，烘干。得到头孢美唑酸。
[0021] 步骤(1)中，有机溶剂为碳酸二甲酯、乙腈或甲苯，其体积用量为原料(Ⅰ)质量的3～6倍，有机溶剂以ml计，原料(Ⅰ)以g计；硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷，其用量与原料(Ⅰ)的摩尔比为1～1.5：1。
[0022] 步骤(1)中，碱性催化剂为N，N二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺、三乙胺或二环己胺，碱性催化剂与原料(Ⅰ)的质量比为1.5～2.5:1；甲醇与原料(Ⅰ)的摩尔比为1～2:1；二碳酸二叔丁酯与甲醇的摩尔比为1:1。
[0023] 步骤(2)中，耐低温溶剂为二氯甲烷或氯仿，其体积用量为原料(Ⅰ)质量的15～25倍，有机溶剂以ml计，原料(Ⅰ)以g计；甲氧化试剂为20～30wt％的甲醇钠或甲醇锂的甲醇溶液，甲氧化试剂与原料(Ⅰ)的摩尔比为2～3:1。
[0024] 步骤(3)中，碱性催化剂为N，N二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺、三乙胺或二环己胺；碱性催化剂与氰甲巯基乙酰氯的质量比为0.8～2：1；氰甲巯基乙酰氯与原料(Ⅰ)的摩尔比为1～2:1。
[0025] 步骤(3)中，水解混合液中盐酸与水的质量比为1:8～15，质量用量为原料(Ⅰ)质量的6～12倍。所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾溶液；所述酸性溶液为硝酸、盐酸或硫酸。
[0026] 所述的头孢美唑酸的制备方法的反应方程式如下：
[0027]
[0028]
[0029] 本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0030] (1)以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸为起始原料，降低了生产成本；
[0031] (2)采用叔丁氧羧基作为氨基保护基，叔丁氧羧基容易接入，保护效果好；
[0032] (3)采用叔丁氧羧基保护后，由于位阻变大，使得甲氧化反应的温度提高到0～-20℃，操作中更容易实现，节约能耗；
[0033] (4)采用酸解脱去叔丁氧羧基的过程中，不需要三氯化铝和三氟乙酸等催化剂，不仅降低了成本，而且同时消除了对产品的破坏，提高了成品收率。
[0034] (5)采用本发明所述的制备方法，目标产品的摩尔收率为68％～70％，质量收率为97.7％～100％，纯度高达99.2％以上。
具体实施方式
[0035] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
[0036] 实施例1
[0037] 室温下，洁净的三口瓶，加入60.0g 3-TZ于200ml碳酸二甲酯溶剂中，搅拌均匀后，加入三甲基氯硅烷21.6g，硅烷化保护羧基，升温至25℃，反应1h，然后降温至0℃，加入N，N二甲基乙酰胺120g，滴加过程控制温度0～5℃，滴加完毕，升温至30℃，加入6.4g甲醇，然后分批加入43.6g二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)，加毕，保温2h，充分反应。
[0038] 反应结束，减压浓缩，除去碳酸二甲酯溶剂，加入1000ml的氯仿溶剂，搅拌均匀后，降至-30℃，加入30％的甲醇钠溶液80g，滴加过程温度控制在-30℃以下，加完，升温至-20℃，反应30min，得到甲氧化反应液。
[0039] 甲氧化反应液中加入50mlN，N二甲基乙酰胺，降温到-20℃以下，加入氰甲巯基乙酰氯36.5g，然后升温至-10℃，保温反应30min。
[0040] 加入550g盐酸水水解，升温至15℃保温20min，静置分层，保留有机相，有机相中滴加10％碳酸氢钠调至pH＝6.5～7.0，分液，取水相，活性炭10g脱色20min，过滤后，30℃恒温，用5％的磷酸溶液调节pH＝2.6～2.65，养晶1h，降温至0℃，养晶1h，抽滤，烘干，得到头孢美唑酸60.0g，收率100％，HPLC纯度为99.20％。
[0041] 实施例2
[0042] 室温下，洁净的三口瓶，加入60.0g(0.18mol)3-TZ于280ml乙腈溶剂中，搅拌均匀后，加入三甲基溴硅烷27.6g(0.18mol)，硅烷化保护羧基，升温至25℃，反应1h，然后降温至0℃，加入N，N二甲基甲酰胺90g，滴加过程控制温度0～5℃，滴加完毕，升温至30℃，加入
7.7g(0.29mol)甲醇，然后分批加入62.8g(0.29mol)二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)，加毕，保温
2h，充分反应。
[0043] 反应结束，减压浓缩，除去碳酸二甲酯溶剂，加入1200ml的二氯甲烷溶剂，搅拌均匀后，降至-30℃，加入30％的甲醇钠溶液97.2g(0.54mol)，滴加过程温度控制在-30℃以下，加完，升温至-20℃，反应30min，得到甲氧化反应液。
[0044] 甲氧化反应液中加入97.1gN，N二甲基甲酰胺，降温到-20℃以下，加入氰甲巯基乙酰氯45.6g(0.28mol)，然后升温至-10℃，保温反应30min。
[0045] 加入360g盐酸水水解，升温至15℃保温20min，静置分层，保留有机相，有机相中滴加10％碳酸氢钾调至pH＝6.5～7.0，分液，取水相，活性炭10g脱色20min，过滤后，30℃恒温，用5％的盐酸溶液调节pH＝2.6～2.65，养晶2h，降温至0℃，养晶2h，抽滤，烘干，得到头孢美唑酸59.0g，质量收率98.3％，HPLC纯度为99.24％。
[0046] 实施例3
[0047] 室温下，洁净的三口瓶，加入60.0g(0.18mol)3-TZ于350ml甲苯溶剂中，搅拌均匀后，加入三甲基碘硅烷54.0g(0.27mol)，硅烷化保护羧基，升温至25℃，反应1h，然后降温至0℃，加入三乙胺150g，滴加过程控制温度0～5℃，滴加完毕，升温至30℃，加入11.5g(0.36mol)甲醇，然后分批加入78.5g(0.36mol)二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)，加毕，保温2h，充分反应。
[0048] 反应结束，减压浓缩，除去碳酸二甲酯溶剂，加入1500ml的氯仿溶剂，搅拌均匀后，降至-30℃，加入30％的甲醇锂溶液45.6gg(0.36mol)，滴加过程温度控制在-30℃以下，加完，升温至-20℃，反应30min，得到甲氧化反应液。
[0049] 甲氧化反应液中加入119.2gN，N三乙胺，降温到-20℃以下，加入氰甲巯基乙酰氯59.6g(0.36mol)，然后升温至-10℃，保温反应30min。
[0050] 加入720g盐酸水水解，升温至15℃保温20min，静置分层，保留有机相，有机相中滴加10％碳酸氢钾调至pH＝6.5～7.0，分液，取水相，活性炭10g脱色20min，过滤后，30℃恒温，用5％的盐酸溶液调节pH＝2.6～2.65，养晶1h，降温至0℃，养晶3h，抽滤，烘干，得到头孢美唑酸59.5g，质量收率99.2％，HPLC纯度为99.26％。
