一种制备达比加群酯中间体的方法

摘要

本发明公开了一种制备达比加群酯中间体的新方法，首先以3‑甲氧基‑4‑氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经过取代、缩合、环化等步骤制备达比加群酯关键中间体3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]吡啶‑2‑基氨基]丙酸乙酯。本发明合成工艺各步反应条件温和，反应收率高，最终产品纯度大于99.0%，适于工业化生产。

权利要求

1.一种制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：步骤1：3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯（化合物1）与碘甲烷在溶剂和有机碱存在下-5 5~℃反应2 5h，反应结束后经后处理制得3-甲氧基-4-（甲基氨基）苯甲酸甲酯（化合物2）；

~

步骤2：将步骤1中所得化合物2、N-2-吡啶-B-丙氨酸乙酯（化合物3）溶于乙酸乙酯，氮气保护下反应8 20h，TLC检测原料点消失，反应液减压蒸除溶剂，温度60 70℃，真空度0.07~ ~

0.09MPa，制得3-[4-（甲基氨基）-3-甲氧基-N-（2-吡啶基）-苯甲酰氨基]-丙烯酸乙酯（化~合物4）；

步骤3：将步骤2中所得化合物4与2-（4-氰基苯基氨基）乙酰胺（化合物5）溶于乙酸乙酯，在催化剂作用下，于40 60℃下反应4 10h，反应结束后加入饱和碳酸钠溶液，静置分层，~ ~取有机相，减压蒸除溶剂，温度60 70℃，真空度0.07 0.09MPa，制得粗品，经重结晶制得3-~ ~[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（化合物6）成品。

2.根据权利要求1所述的一种制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：步骤1中所述的溶剂为四氢呋喃，有机碱为吡啶或三乙胺。

3.根据权利要求1所述的一种制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：步骤1中所述的化合物1与碘甲烷的摩尔为1:0.8 1.2。

~

4.根据权利要求1所述的一种制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：步骤1中所述的后处理，具体操作过程为：反应液升温至20 30℃，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，搅拌15min后静置分层，取有机~相，水相用乙酸乙酯萃洗两次，合并有机相，减压蒸除溶剂，温度60 70℃，真空度0.07~ ~

0.09MPa。

5.根据权利要求1所述的一种制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：步骤2中所述的化合物2与化合物3的摩尔比为1：0.9 1.2。

~

6.根据权利要求1所述的一种制备达比加群酯中间体的方法，其特征在于：步骤3中催化剂为羰基二咪唑，所述的化合物4与化合物5、羰基二咪唑的摩尔比为1：1.0 1.2：0.4~ ~

0.7。

说明书

一种制备达比加群酯中间体的方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备达比加群酯中间体的新方法。

背景技术

[0002] 达比加群酯是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群的。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

[0003] 目前文献和专利介绍了关于达比加群酯的合成工艺中，大都将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（化合物6）作为合成达比加群酯的一个重要中间体。

[0004]

[0005] 比如WO1998037075、CN100509799等均使用化合物（6）作为中间体来制备达比加群酯。该方法可以用说明书附图2表示。

[0006] 而W02008095928,W02009111997,W02010045900,W02012004396等，描述了先将游离态的化合物(6)形成盐后，经结晶提纯后再进行后续反应。这些盐有氢溴酸盐、草酸盐和盐酸盐。该方法可用下面的方案表示。

[0007]

[0008] 但是在研究中我们发现，现有技术存在着不少缺陷，如在完成化合物(7)和化合物(8)的偶联反应形成缩合物后需要在大过量的醋酸溶剂中回流以得到化合物(6)。在如此剧烈的条件下，得到的化合物(6)不仅会包含较多的杂质，而且会形成化合物(6)的醋酸盐。必需通过直接柱层析或者将其解离后再柱层析的方法才能得到纯品，继续进行后续反应。另外，通过制备化合物（6）的酸式盐，这样操作不仅费时费力，造成浪费，而且得到的化合物(6)的酸式盐的收率与纯度都不高，为了提高其纯度还需进行进一步的重结晶来提纯。不利于工业化大生产。

发明内容

[0009] 本发明要解决的技术问题是：为了克服现有合成技术中存在的纯度底、操作麻烦等技术问题，本发明提供了一种收率高、纯化步骤简单、成品纯度高、易于工业化生产的3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯的制备方法。

[0010] 为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

[0011] （1）：3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯（化合物1）与碘甲烷在溶剂和有机碱存在下低温反应2 5h，反应结束后经后处理制得3-甲氧基-4-（甲基氨基）苯甲酸甲酯（化合物2）；~

[0012] 所述的溶剂为四氢呋喃，有机碱为吡啶或三乙胺，低温为-5 5℃，化合物1与碘甲~烷的摩尔为1:0.8 1.2。
~

[0013]

[0014] （2）：将3-甲氧基-4-（甲基氨基）苯甲酸甲酯（化合物2）、N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯（化合物3）溶于乙酸乙酯，氮气保护下反应8 20h，TLC检测原料点消失，反应液减压蒸除溶~剂，温度60 70℃，真空度0.07 0.09Mpa，制得3-[4甲胺基-3-甲氧基-N-（2-吡啶基）-苯甲酰~ ~
胺基]-丙烯酸乙酯（化合物4）；

[0015] 所述的化合物2与化合物3的摩尔比为1：0.9 1.2。~

[0016]

[0017] （3）：将3-[4甲胺基-3-甲氧基-N-（2-吡啶基）-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯（化合物4）与2-（4-氰基苯基氨基）乙酰胺（化合物5）溶于乙酸乙酯，在催化剂作用下，于40 60℃下~
反应4 10h，反应结束后加入饱和碳酸钠溶液，静置分层，取有机相，减压蒸除溶剂，温度60~ ~
70℃，真空度0.07 0.09Mpa，制得粗品，经重结晶制得成品（化合物6）；
~

[0018] 所述的化合物4与化合物5、羰基二咪唑的摩尔比为1：1.0 1.2：0.4 0.7。~ ~

[0019]

[0020] 根据上述的达比加群酯中间体的制备方法，步骤1中所述的后处理，具体操作过程为：

[0021] 反应液升温至20 30℃，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，搅拌15min后静置分层，取~有机相，水相用乙酸乙酯萃洗两次，合并有机相，减压蒸除溶剂，温度60 70℃，真空度0.07~ ~
0.09Mpa。

[0022] 根据上述的达比加群酯中间体的制备方法，步骤3中所述的重结晶的具体操作为：将化合物6粗品加入到反应瓶中，然后加入无水乙醇，加热至75 80℃，热过滤，滤液降温至~
15 25℃析晶5 10h，过滤，滤饼于真空度0.09Mpa，40 60℃干燥3 8h；
~ ~ ~ ~

[0023] 所述的化合物6粗品与无水乙醇加入量的比例为1：8 15ml。~

[0024] 本发明的积极有益效果。

[0025] 1、本发明以3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，该化合物易于获得，经过取代、缩合、环化反应即可制得达比加群酯的关键中间体3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯。

[0026] 2、本发明反应条件温和，在工业中易于实现，有利于工业化大生产。

[0027] 3、本发明各步反应收率在80%左右，收率较高，终产品纯度达到99%以上。

附图说明

[0028] 图1 本发明实施例1所得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（化合物6）的有关物质图谱；

[0029] 图2文献WO1998037075、CN100509799中制备达比加群酯工艺路线。

具体实施方式

[0030] 下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

[0031] 实施例1：

[0032] （1）、取20g（0.11mol）3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯即化合物1，加至500ml反应瓶中，加入200ml四氢呋喃，30.6ml（0.22mol）三乙胺，降温至0℃，缓慢滴加15.6g（0.11mol）碘甲烷，历时30min，滴加完毕后于5℃搅拌反应3h，升温至25℃，加入100ml饱和氯化铵水溶液搅拌15min，分层，取有机相，用150ml乙酸乙酯洗涤水相两次，合并有机相，减压蒸除溶剂（真空度：0.075 Mpa；温度：65 ℃），得固体，65℃，真空0.08Mpa下干燥2h，得18.7g 3-甲氧基-4-（甲基氨基）苯甲酸甲酯即化合物2，收率86.8%；

[0033] （2）、将步骤1制得的18.7g（0.095mol）化合物2加至反应瓶中，加入100ml乙酸乙酯，取18.6g（0.095mol） N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯即化合物3，溶于50ml乙酸乙酯中，加入到反应液中，室温搅拌12h，减压蒸除溶剂（真空度：0.075 Mpa；温度：50 ℃）得固体，65℃，真空0.08Mpa下干燥2h，得27.7g 3-[4甲胺基-3-甲氧基-N-（2-吡啶基）-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯即化合物4，收率79.6%；

[0034] （3）、将步骤2制得的27.7g （0.077mol）化合物4加至反应瓶中，依次加入200ml乙酸乙酯，13.6g （0.077mol）2-（4-氰基苯基氨基）乙酰胺即化合物5， 6.2g（0.038mol）羰基二咪唑，4.6g冰醋酸，升温至50℃搅拌反应6h，反应结束，用100ml饱和碳酸钠洗涤，分层取有机相，减压除去溶剂，得固体。向剩余物中加入370ml无水乙醇，加热至溶解，热过滤，自然冷却降温析晶5h，过滤，真空干燥5h（真空度0.09Mpa，50℃），得25.4g 3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯即化合物6，总收率为47.7%（以3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯计），纯度99.5%。

[0035] 实施例2

[0036] （1）、取20g（0.11mol）3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯即化合物1，加至500ml反应瓶中，加入200ml四氢呋喃，17.7ml（0.22mol）吡啶，降温至-5℃，缓慢滴加12.5g（0.088mol）碘甲烷，历时30min，滴加完毕后于-5℃搅拌反应3h，升温至25℃，加入100ml饱和氯化铵水溶液搅拌15min，分层，取有机相，用150ml乙酸乙酯洗涤水相两次，合并有机相，减压蒸除溶剂（真空度：0.075 Mpa；温度：65 ℃），得固体，65℃，真空0.08Mpa下干燥2h，得17.7g 3-甲氧基-4-（甲基氨基）苯甲酸甲酯即化合物2，收率82.0%；

[0037] （2）、将步骤1制得的17.7g（0.09mol）化合物2加至反应瓶中，加入100ml乙酸乙酯，取15.7g（0.081mol） N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯即化合物3，溶于50ml乙酸乙酯中，加入到反应液中，20℃搅拌12h，减压蒸除溶剂（真空度：0.075 Mpa；温度：50 ℃）得固体，65℃，真空0.08Mpa下干燥2h，得23.9g 3-[4甲胺基-3-甲氧基-N-（2-吡啶基）-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯即化合物4，收率74.0%；

[0038] （3）、将步骤2制得的23.9g （0.067mol）化合物4加至反应瓶中，依次加入200ml乙酸乙酯，11.7g （0.067mol）2-（4-氰基苯基氨基）乙酰胺即化合物5， 4.3g（0.027mol）羰基二咪唑，4.6g冰醋酸，升温至50℃搅拌反应6h，反应结束，用100ml饱和碳酸钠洗涤，分层取有机相，减压除去溶剂，得固体。向剩余物中加入370ml无水乙醇，加热至溶解，热过滤，自然冷却降温析晶5h，过滤，真空干燥5h（真空度0.09Mpa，50℃），得22.6g 3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯即化合物6，总收率为42.6%（以3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯计），纯度99.3%。

[0039] 实施例3

[0040] （1）、取20g（0.11mol）3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯即化合物1，加至500ml反应瓶中，加入200ml四氢呋喃，30.6ml（0.22mol）三乙胺，降温至0℃，缓慢滴加18.7g（0.132mol）碘甲烷，历时30min，滴加完毕后于0℃搅拌反应3h，升温至25℃，加入100ml饱和氯化铵水溶液搅拌15min，分层，取有机相，用150ml乙酸乙酯洗涤水相两次，合并有机相，减压蒸除溶剂（真空度：0.075 Mpa；温度：65 ℃），得固体，65℃，真空0.08Mpa下干燥2h，得19.3g 3-甲氧基-4-（甲基氨基）苯甲酸甲酯即化合物2，收率89.2%；

[0041] （2）、将步骤1制得的19.3g（0.098mol）化合物2加至反应瓶中，加入100ml乙酸乙酯，取22.8g（0.12mol） N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯即化合物3，溶于50ml乙酸乙酯中，加入到反应液中，25℃搅拌12h，减压蒸除溶剂（真空度：0.075 Mpa；温度：50 ℃）得固体，65℃，真空0.08Mpa下干燥2h，得28.9g 3-[4甲胺基-3-甲氧基-N-（2-吡啶基）-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯即化合物4，收率80.7%；

[0042] （3）、将步骤2制得的28.9g （0.08mol）化合物4加至反应瓶中，加入200ml乙酸乙酯，16.8g （0.096mol）2-（4-氰基苯基氨基）乙酰胺即化合物5，取9.1g（0.056mol）羰基二咪唑，4.6g冰醋酸，升温至50℃搅拌反应6h，反应结束，用100ml饱和碳酸钠洗涤，分层取有机相，减压除去溶剂，得固体。向剩余物中加入370ml无水乙醇，加热至溶解，热过滤，自然冷却降温析晶5h，过滤，真空干燥5h（真空度0.09Mpa，50℃），得25.4g 3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯即化合物6，总收率为47.7%（以3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯计），纯度99.5%。