一种吡喃并[3,2-α]吩嗪衍生物及其制备方法和用途转让专利
申请号 : CN201510894070.0
文献号 : CN105481869B
文献日 : 2018-04-27
发明人 : 江峰 , 闫玉茹 , 陆园园 , 奚涛 , 刘代春 , 王志祥 , 邢莹莹
申请人 : 中国药科大学
摘要 :
本发明属于药物化学与医药技术领域，公开了一种吡喃并[3，2‑a]吩嗪衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。该吡喃并[3，2‑a]吩嗪衍生物如结构式(I)所示，其中R1为H、卤素、‑OCH3或‑NO2；R2为H、卤素、‑OCH3或‑NO2；R3为H、‑CH3、‑C2H5、‑CH(CH3)2、卤素、‑OH、‑OCH3、‑N(CH3)2、‑N(C2H5)2或‑NO2；R4为H、卤素或‑OCH3；R5为H、卤素或‑OCH3；X为‑CN或‑COOC2H5。本发明同时公开了该吡喃并[3，2‑a]吩嗪衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该类化合物对DNA拓扑异构酶有强抑制作用，对多种肿瘤细胞株具有显著的抑制活性，在制备抗肿瘤药物上具有巨大的应用潜力。
权利要求 :
1.一种吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物，其结构式如式I所示：
式中R1为H、卤素、-OCH3或-NO2；R2为H、卤素、-OCH3或-NO2；R3为H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、卤素、-OH、-OCH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2或-NO2；R4为H、卤素或-OCH3；R5为H、卤素或-OCH3；X为-CN或-COOC2H5。
2.如权利要求1所述的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物，其特征在于，所述的卤素为氟、氯或者溴。
3.一种如权利要求1所述的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物的用途，其特征在于，所述的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
4.一种制备如权利要求1所述的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.邻苯二胺在三氯化铁作用下自身反应，得到结构式如式II所示的化合物S2.将步骤(1)的产物与腈基衍生物及芳香醛进行反应，反应物经纯化，得到所述吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物。
说明书 :
一种吡喃并[3,2-α]吩嗪衍生物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学与医药技术领域，具体涉及一类结构新颖的、具有抗肿瘤活性的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物，以及这些化合物的制备方法和药学用途。
背景技术
[0002] 长期以来，恶性肿瘤已成为严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一。据报道，恶性肿瘤已经成为我国居民首要死因，而且，随着经济的发展以及人们对环境保护的不力，恶性肿瘤的致死率还在不断增长。世界卫生组织预测，到2020年，将有2000万新发恶性肿瘤病例，其中死亡人数达1200万，且绝大部分将发生在发展中国家。抗肿瘤药物的研究与开发一直是全球科研机构和制药公司关注的焦点，寻找高效低毒、特异性强的抗肿瘤药物是药物研发的一个重要课题。
[0003] DNA拓扑异构酶是一种参与细胞DNA复制、转录、重组和修复等基本活动的重要核酶，通过催化DNA链的断裂和结合来控制DNA的拓扑状态。由于拓扑异构酶在快速增殖细胞如癌细胞中高表达，已成为抗肿瘤药物研发的一种极其重要的作用靶点。临床抗肿瘤药物如喜树碱、依托泊苷和替尼泊苷等均是以拓扑异构酶为作用靶点的药物。因此，以DNA拓扑异构酶为靶点来进行抗肿瘤药物的研究与开发具有重要的意义。
发明内容
[0004] 本发明的目的是提供一系列吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物及其制备方法，并提供这些化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0005] 本发明的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物的结构通式如结构式I所示：
[0006]
[0007] 式中R1为H、卤素、-OCH3或-NO2；R2为H、卤素、-OCH3或-NO2；R3为H、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、卤素、-OH、-OCH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2或-NO2；R4为H、卤素或 -OCH3；R5为H、卤素或-OCH3。
[0008] X为-CN或-COOC2H5。
[0009] 所述的卤素为氟、氯或者溴。
[0010] 本发明同时提供一种吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0011] 本发明同时提供一种制备吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物的方法，包括以下步骤：
[0012] S1.邻苯二胺在三氯化铁作用下自身反应，得到结构式如式II所示的化合物[0013]
[0014] S2.将步骤(1)的产物与腈基衍生物及芳香醛进行反应，反应物经纯化，得到所述吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物。
[0015] 所述的纯化为重结晶。
[0016] 本发明同时还提供一种所述的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物的制备方法得到的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物的应用，所述的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0017] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0018] (1)提供一种结构新颖的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物，并将其应用于抗肿瘤药物。
[0019] (2)提供的方法简单高效，能够快速构建兼具吡喃和吩嗪活性骨架的多样性衍生物。
[0020] (3)实验证明，本发明涉及的新型吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
具体实施方式
[0021] 以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
[0022] 实施例1：化合物(II)的合成
[0023] 首先将邻苯二胺溶解于过量的浓盐酸溶液中，缓慢加入2倍当量的三氯化铁的水溶液，在60～70℃下搅拌反应1～5小时左右，冷却至室温后将不溶性固体溶于大量水中，加入浓氢氧化钠溶液直至产生沉淀，抽滤后滤液用盐酸酸化，收集固体，真空干燥，不经纯化直接投入下一步反应。
[0024] 实施例2：化合物JP-1的合成
[0025] 化合物(II)与1倍当量的丙二腈、1倍当量的苯甲醛、0.3倍当量的1，4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷在氮气保护下于乙醇中回流反应过夜。冷却至室温后收集固体，用无水乙醇重结晶，得黄色固体。
[0026] 产率：89％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99-7.95(m，2H)，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.24(s，2H)，7.08-7.04(m，4H)，6.51(s，2H)，
5.54(s，1H)；ESI-MS m/z：366[M+H]+.
5.54(s，1H)；ESI-MS m/z：366[M+H]+.
[0027]
[0028] 实施例3：化合物JP-2的合成
[0029] 方法同实施例2，所不同的是用4-乙基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0030] 产率：85％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08-7.02(m，5H)，6.50(s，
2H)，5.51(s，1H)，2.46(q，J＝7.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS m/z：394[M+H]+.[0031]
2H)，5.51(s，1H)，2.46(q，J＝7.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS m/z：394[M+H]+.[0031]
[0032] 实施例4：化合物JP-3的合成
[0033] 方法同实施例2，所不同的是用4-(N，N-二甲基)胺基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0034] 产率：73％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.94(t，J＝9.0Hz，2H)，7.76-7.72(m，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.24(s，2H)，7.05(s，1H)，6.54(s，2H)，5.66(s，
1H)，3.47(s，6H)；ESI-MS m/z：409[M+H]+.
1H)，3.47(s，6H)；ESI-MS m/z：409[M+H]+.
[0035]
[0036] 实施例5：化合物JP-4的合成
[0037] 方法同实施例2，所不同的是用2-氟苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0038] 产率：78％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.85(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.40(s，1H)，7.13-7.03(m，6H)，6.51(s，2H)，5.99(s，1H)；ESI-MS m/z：384[M+H]+.[0039]
[0040] 实施例6：化合物JP-5的合成
[0041] 方法同实施例2，所不同的是用4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0042] 产率：90％；1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.01-7.95(m，2H)，7.72(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.11(s，2H)，7.08-7.03(m，3H)，6.52(s，2H)，
5.55(s，1H)；ESI-MS m/z：384[M+H]+.
5.55(s，1H)；ESI-MS m/z：384[M+H]+.
[0043]
[0044] 实施例7：化合物JP-6的合成
[0045] 方法同实施例2，所不同的是用2-氯苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0046] 产率：80％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.94(m，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.25(s，1H)，7.16-7.11(m，2H)，7.04(s，4H)，6.51(s，2H)，5.76(s，1H)；ESI-MS m/z：400[M+H]+.
[0047]
[0048] 实施例8：化合物JP-7的合成
[0049] 方法同实施例2，所不同的是用4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0050] 产率：87％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.96(m，2H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66 (t，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.37(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，7.11(s，2H)，7.04(s，1H)，+
6.51(s，2H)，5.54(s，1H)；ESI-MS m/z：400[M+H] .
6.51(s，2H)，5.54(s，1H)；ESI-MS m/z：400[M+H] .
[0051]
[0052] 实施例9：化合物JP-8的合成
[0053] 方法同实施例2，所不同的是用2-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0054] 产率：80％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.94(m，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.73(s，1H)，7.66(s，1H)，7.22(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.02(s，4H)，6.53(s，2H)，6.19(s，1H)；ESI-MS m/z：411[M+H]+.
[0055]
[0056] 实施例10：化合物JP-9的合成
[0057] 方法同实施例2，所不同的是用3-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0058] 产率：84％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.16(s，1H)，7.08(s，2H)，7.03(s，1H)，6.99(s，1H)，6.88(d，J＝6.0Hz，1H)，6.69(d，J＝6.5Hz，1H)，6.49(s，2H)，5.53(s，1H)，3.68(s，3H)；ESI-MS m/z：
396[M+H]+.
396[M+H]+.
[0059]
[0060] 实施例11：化合物JP-10的合成
[0061] 方法同实施例2，所不同的是用2，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0062] 产率：85％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz， 1H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.21(s，1H)，7.17(s，1H)，
7.08(s，2H)，6.96(s，1H)，6.51(s，2H)，5.94(s，1H)；ESI-MS m/z：434[M+H]+.[0063]
7.08(s，2H)，6.96(s，1H)，6.51(s，2H)，5.94(s，1H)；ESI-MS m/z：434[M+H]+.[0063]
[0064] 实施例12：化合物JP-11的合成
[0065] 方法同实施例2，所不同的是用3，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0066] 产率：89％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.97(m，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(s，2H)，7.05(s，1H)，6.52(s，2H)，5.57(s，1H)；ESI-MS m/z：434[M+H]+.
[0067]
[0068] 实施例13：化合物JP-12的合成
[0069] 方法同实施例2，所不同的是用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0070] 产率：77％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，
7.08(s，2H)，7.04-7.01(m，2H)，6.49(s，2H)，5.51(s，1H)，3.72(s，3H)；ESI-MS m/z：414[M++
H] .
7.08(s，2H)，7.04-7.01(m，2H)，6.49(s，2H)，5.51(s，1H)，3.72(s，3H)；ESI-MS m/z：414[M++
H] .
[0071]
[0072] 实施例14：化合物JP-13的合成
[0073] 方法同实施例2，所不同的是用3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0074] 产率：72％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.37(s，1H)，7.16(s，2H)，7.04(s，1H)，6.97(s，1H)，6.50(s，2H)，
5.57(s，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)；ESI-MS m/z：504[M+H]+.
5.57(s，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)；ESI-MS m/z：504[M+H]+.
[0075]
[0076] 实施例15：化合物JP-14的合成
[0077] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，4-(N，N-二甲基)胺基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0078] 产率：73％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.99(t，J＝8.5Hz，2H)，7.74-7.70(m，1H)，7.66-7.61(m，3H)，7.29(s，2H)，7.05(s，1H)，6.57(s，2H)，5.61(s，
1H)，4.13-4.08(m，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：456[M+H]+.
1H)，4.13-4.08(m，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：456[M+H]+.
[0079]
[0080] 实施例16：化合物JP-15的合成
[0081] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，2-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0082] 产率：73％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.58(s，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.41(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.99(s，1H)，6.79(s，1H)，6.58(s，
2H)，4.07-3.97(m，2H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：458[M+H]+.
2H)，4.07-3.97(m，2H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：458[M+H]+.
[0083]
[0084] 实施例17：化合物JP-16的合成
[0085] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，3-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0086] 产率：74％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.07(d，J＝7.0Hz，1H)，7.96(d，J＝7.0Hz，1H)，7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.83(d，J＝5.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(s，1H)，7.56(s，2H)，7.48(s，1H)，7.03(s，1H)，6.61(s，2H)，5.99(s，1H)，4.08(q，J＝7.5Hz，
2H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS m/z：458[M+H]+.
2H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS m/z：458[M+H]+.
[0087]
[0088] 实施例18：化合物JP-17的合成
[0089] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，4-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0090] 产率：72％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.70-7.66(m，3H)，7.55(s，1H)，7.02(s，
2H)，6.60(s，2H)，5.97(s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：
458[M+H]+.
2H)，6.60(s，2H)，5.97(s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：
458[M+H]+.
[0091]
[0092] 实施例19：化合物JP-18的合成
[0093] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，2-氟苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0094] 产率：81％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.45(bs，2H)，7.43-7.40(t，J＝8.5Hz，1H)，
7.06-7.04(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，6.55(s，2H)，6.01(s，1H)，4.06-4.03(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：431[M+H]+.
7.06-7.04(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，6.55(s，2H)，6.01(s，1H)，4.06-4.03(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：431[M+H]+.
[0095]
[0096] 实施例20：化合物JP-19的合成
[0097] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0098] 产率：79％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.48(s，2H)，7.41(s，1H)，7.39(s，1H)，7.22(dd，J＝6.5，2.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.57(s，2H)，5.87(s，1H)，4.09(m，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，
3H)；ESI-MS m/z：447[M+H]+.
3H)；ESI-MS m/z：447[M+H]+.
[0099]
[0100] 实施例21：化合物JP-20的合成
[0101] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，2-溴苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0102] 产率：81％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.55(s，2H)，7.47(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.02(s，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.59(s，2H)，
6.14(s，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：491[M+H]+.[0103]
6.14(s，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：491[M+H]+.[0103]
[0104] 实施例22：化合物JP-21的合成
[0105] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，2，3-二氯苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0106] 产率：75％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.55(s，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15-7.12(m，1H)，7.00(s，1H)，6.57(s，2H)，6.20(s，1H)，4.09-4.02(m，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)；
ESI-MS m/z：481[M+H]+.
ESI-MS m/z：481[M+H]+.
[0107]
[0108] 实施例23：化合物JP-22的合成
[0109] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，2，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0110] 产率：72％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.54(s，2H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.35(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.56(s，2H)，6.10(s，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：481[M+H]+.
8.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.56(s，2H)，6.10(s，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：481[M+H]+.
[0111]
[0112] 实施例24：化合物JP-23的合成
[0113] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得黄色固体。
[0114] 产率：77％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.46(s，2H)，7.18(dd，J＝12.5，2.0Hz，1H)，
7.09-7.06(m，1H)，7.00(s，1H)，6.94(t，J＝8.5Hz，1H)，6.56(s，2H)，5.84(s，1H)，4.13-
4.09(m，2H)，3.68(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：461[M+H]+.[0115]
7.09-7.06(m，1H)，7.00(s，1H)，6.94(t，J＝8.5Hz，1H)，6.56(s，2H)，5.84(s，1H)，4.13-
4.09(m，2H)，3.68(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：461[M+H]+.[0115]
[0116] 实施例25：化合物JP-24的合成
[0117] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛代替3，4-二氯苯甲醛，得黄色固体。
[0118] 产率：67％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83-7.75(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.50(s，2H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(s，
1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.87(s，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.78(s，3H)，3.58(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：551[M+H]+.
1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.87(s，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.78(s，3H)，3.58(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：551[M+H]+.
[0119]
[0120] 实施例26：化合物JP-25的合成
[0121] 方法同实施例2，所不同的是用氰乙酸乙酯代替丙二腈，4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛代替3，4-二氯苯甲醛，得黄色固体。
[0122] 产率：71％；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.52(s，2H)，7.01(s，1H)，6.81(s，2H)，6.55(s，
2H)，5.93(s，1H)，4.13-4.10(m，2H)，3.73(s，6H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：551[M+H]+.
2H)，5.93(s，1H)，4.13-4.10(m，2H)，3.73(s，6H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：551[M+H]+.
[0123]
[0124] 实施例55：本专利所述吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用[0125] 以四种肿瘤细胞株HCT116(人结肠直肠癌细胞)，MCF7(人乳腺癌细胞)，HepG2(人肝癌细胞)，A549(人肺腺癌细胞)，以临床抗癌药物羟基喜树碱(HCPT)和顺铂(Cisplatin)为阳性对照药，采用CCK8法进行体外细胞毒测定。先将细胞铺于96孔板中，常规培养24小时。然后把不同浓度的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物加入细胞中，作用44小时后，加入CCK 8溶液至各孔中，37℃下孵育4小时，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表1所示。结果表明本专利所述化合物在体外对这四种肿瘤细胞株具有较强的抑制作用。因此本发明所述的吡喃并[3，2-a]吩嗪衍生物可用于制备抗肿瘤的药物。
[0126] 表1化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC50/μM)
[0127]
[0128]