一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物及其药物应用

摘要

本发明公开了一种含N‑丙烷取代的姜黄素类似物，其分子表达式为：(3E,5E)‑3‑(3‑烯丙基‑4‑羟基苯亚甲基)‑1‑环丙基‑5‑(2,4‑二甲氧基苯亚甲基)哌啶‑4‑酮。本发明还公开了该含N‑环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用，应用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应，其中的细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡；其中的化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。

权利要求

1.一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物，其特征是：

其分子表达式为，(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4-酮。

2.根据权利要求1所述的含N-环丙烷取代的姜黄素类似物，其特征是，其波谱数据如下：黄色固体，熔点为182.6℃-184.5℃；1H-NMR(600MHZ,DMSO-d6)：δ＝10.03(1H,s,Ar-OH),7.79(1H,s,H-β’),7.49(1H,s,H-β),7.24(1H,d,J＝6.0Hz,H-6’),7.23(1H,d,J＝

7.8Hz,H-6),7.22(1H,s,H-2),6.69(1H,s,H-3’),6.92(1H,d,J＝7.8Hz,H-5),6.64(1H,d,J＝6.0Hz,H-5’),6.02-5.95(1H,m,A-ArCH2CH＝CH2),5.09-5.04(2H,m,A-ArCH2CH＝CH2),

3.89(2H,s,A-ArCH2CH＝CH2),3.85(4H,s,piperidone-CH2-N-CH2),3.83(6H,s,2’,4’-OCH3),1.97-1.94(1H,m,-N-CH-Cyclopropyl),0.45-0.42(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl),

13 6

0.26-0.23(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl)；C-NMR(600MHZ,DMSO-d)：δ＝186.07,159.65,

156.47,136.71,135.22,131.31,131.13×2,130.75,130.14,129.85,129.62,126.58,

125.89,115.68,115.34,105.26×2,98.46,55.41×2,54.84,54.54,37.57,33.49,6.39×

2；ESI-MS,m/z:431.9(M+H)+；calcd for C27H29NO4：431.21。

3.根据权利要求1所述一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物在 制备药物中的用途，其特征是：所述药物用于预防或治疗二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。

说明书

一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物及其药物应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物，还涉及该种姜黄素类似物在治疗或预防细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的药物应用。

背景技术

[0002] 炎症是指当外源和内源性损伤因素作用于机体后，细胞和组织所发生各种各样的损伤性变化，同时局部和全身也发生一系列复杂反应，以局限和消除损伤因素，消除和吸收坏死组织和细胞，并修复损伤的这种综合的机体防御反应。炎症反应介导多种疾病的发生发展，在疾病的进展过程中起重要作用。炎症反应多表现为促炎因子的大量释放，抑制这些炎症因子能缓解炎症下疾病。

[0003] 然而目前临床上在治疗或预防细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的药物，所使用甾体类和非甾体类抗炎药都存在一定的副反应，影响了患者的治疗效果。

发明内容

[0004] 本发明的目的之一是提供了一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物，用来制备预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的药物。

[0005] 本发明的目的之二是提供了一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用，应用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应。

[0006] 本发明的第一技术方案是，一种含N-丙烷取代的姜黄素类似物，其分子表达式为，(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4-酮。

[0007] 本发明的第二技术方案是，一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用，预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应，其中细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡；其中化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。

[0008] 本发明的有益效果是，该含N-环丙烷取代的姜黄素类似物，可用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的有效药物。

附图说明

[0009] 图1是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的分子式结构；

[0010] 图2是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物用ELISA法检测巨噬细胞培养液中IL-6的蛋白水平的表达变化；

[0011] 图3是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物用ELISA法检测巨噬细胞培养液中TNF-α的蛋白水平的表达变化；

[0012] 图4是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物缓解小鼠脓毒性死亡对比图；

[0013] 图5是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物耳肿胀验证对比图；

[0014] 图6是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物血管通透性验证对比图；

[0015] 图7是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物扭体验证对比图。

具体实施方式

[0016] 参照图1，本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的分子表达式是：

[0017] (3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4-酮，(以下文本中简称S8)。

[0018] 该化合物的波谱数据如下：黄色固体，产率为25％，熔点为182.6℃-184.5℃；1H-NMR(600MHZ,DMSO-d6)：δ＝10.03(1H,s,Ar-OH),7.79(1H,s,H-β’),7.49(1H,s,H-β),7.24(1H,d,J＝6.0Hz,H-6’),7.23(1H,d,J＝7.8Hz,H-6),7.22(1H,s,H-2),6.69(1H,s,H-3’),6.92(1H,d,J＝7.8Hz,H-5),6.64(1H,d,J＝6.0Hz,H-5’),6.02-5.95(1H,m,A-ArCH2CH＝CH2),5.09-5.04(2H,m,A-ArCH2CH＝CH2),3.89(2H,s,A-ArCH2CH＝CH2),3.85(4H,s,piperidone-CH2-N-CH2),3.83(6H,s,2’,4’-OCH3),1.97-1.94(1H,m,-N-CH-Cyclopropyl),
0.45-0.42(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl),0.26-0.23(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl)；
13 6
C-NMR(600MHZ,DMSO-d)：δ＝186.07,159.65,156.47,136.71,135.22,131.31,131.13×
2,130.75,130.14,129.85,129.62,126.58,125.89,115.68,115.34,105.26×2,98.46,
55.41×2,54.84,54.54,37.57,33.49,6.39×2；ESI-MS,m/z:431.9(M+H)+；calcd for C27H29NO4：431.21。

[0019] 本发明的含N-环丙烷取代的姜黄素类似物，应用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应，其中细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡；其中化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。

[0020] 实验验证

[0021] 1)抗炎活性验证：

[0022] 提取小鼠原代腹腔巨噬细胞(MPMs)按5X105/mL接种于六孔板，4小时后换液去除去非贴壁细胞。分为Con(DMSO)、LPS(0.5mg/mL)、S81(S81mM+LPS 0.5mg/mL)、S82.5(S82.5mM+LPS 0.5mg/mL)、S85(S85mM+LPS0.5mg/mL)、S810(S810mM+LPS 0.5mg/mL)六组。加药后于37℃孵育30分钟，加入LPS(0.5mg/mL)，37℃培养箱继续培养24小时后，收集细胞上清液，用ELISA法检测巨噬细胞培养液中IL-6和TNF-α的蛋白水平的表达变化，细胞总蛋白用于定量。

[0023] 结果参照图2、图3，S8可以剂量依赖性的抑制LPS诱导的炎症因子释放，S8在细胞层面上表现出较强的抗炎活性。

[0024] 2)化合物S8缓解LPS诱导的小鼠死亡：

[0025] C57BL/6小鼠随机分为对照组(Control)、造模组(LPS 20mg/kg i.v.)及治疗组(S810mg/kg i.v.+LPS 20mg/kg i.v.)。造模组尾静脉注射LPS(20mg/kg)，治疗组小鼠于造模前15分钟尾静脉注射S8(10mg/kg)，对照组及造模组尾静脉注射相应量的生理盐水，造模后连续观察7天小鼠的生存率。

[0026] 结果参照图4：造模组小鼠于48小时内全部死亡，尾静脉注射S8能显著提高脓毒血症小鼠的生存率.

[0027] 3)耳肿胀验证：将20mL二甲苯均匀地涂抹在C57BL/6小鼠右耳，左耳涂抹等量的生理盐水作为阴性对照，治疗组造模前15分钟尾静脉注射S8(20mg/kg)。30分钟后用游标卡尺测量左右耳厚度。.

[0028] 结论：参照图5，与造模组相比，S8能明显减轻二甲苯所致的小鼠耳肿胀。

[0029] 4)血管通透性验证：C57BL/6小鼠尾静脉注射200uL 10％伊文思兰生理盐水溶液，随即每只腹腔注射0.7％醋酸300uL，治疗组造模前15分钟尾静脉注射S8(20mg/kg)，30分钟后脱颈处死，剪开腹部，用1mL无菌PBS洗涤腹腔，吸出洗涤液，用分光光度计在620nm处测定OD值。

[0030] 结论：参照图6，S8能明显减轻醋酸所致的小鼠毛细血管通透性增加。

[0031] 5)扭体验证：小鼠腹腔注射0.6％醋酸进行造模，治疗组或对照组小鼠分布于造模前15分钟尾静脉注射S8(20mg/kg)或等量生理盐水，造模后观察两组小鼠扭体次数。

[0032] 结果：参照图7，与造模组相比，治疗组的扭体次数明显减少，说明尾静脉注射S8能减轻腹腔注射醋酸所致疼痛。

[0033] 本发明上述的这些实施例只是为了说明的目的，而不是用来限制本发明的范围。

[0034] 本发明的S8涉及的化合物或其异构体、其药学上可接受的盐及制剂，包括该化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物，以及化合物或组合物用于预防和/治疗急性炎症性疾病的药物中的用途。