利奈唑胺晶型B及其制备方法和用途

摘要

本发明提供一种利奈唑胺晶型B，该晶型的粉末X‑射线衍射图中，衍射角度2θ（±0.2°）在9.43，11.29，13.27，14.13，15.55，16.69，19.04，21.92和22.35处有特征吸收峰，且该晶型具有粒径小、溶出度好等优点，本发明还提供了该晶型的制备方法以及含有治疗有效量的该晶型药物组合物及其在治疗各种细菌造成的皮肤感染中的应用。

权利要求

1.利奈唑胺晶型B，其特征在于，其比表面积≤3m2/g，其粉末X-射线衍射光谱的2θ角（±

0.2°）在9.43，11.29，13.27，15.55，16.69， 19.04， 21.92和22.35处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型B，其特征在于，其粉末X-射线衍射图谱2θ角（±

0.2°）在9.43，11.29，13.27，14.13，15.55，16.69，17.26，19.04，19.86，20.32，21.92，

22.35，23.97和25.16处具有特征峰。

3.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型B，其特征在于，其粒径为D（0.9）≤20μm，D（0.5）≤10μm和D（0.1）≤4μm。

4.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型B，其特征在于，其粒径为D（0.9）≤16μm，D（0.5）≤5μm和D（0.1）≤2μm。

5.权利要求1-4任意一项所述利奈唑胺晶型B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将利奈唑胺盐酸盐置于水中，加热至固体溶解，用碱调节溶液pH＞7，搅拌析晶，过滤得到利奈唑胺晶型B，其中利奈唑胺盐酸盐和水的质量体积比（g/ml）为1：45 50，加热温度为~

40℃-60℃。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度为40℃-50℃。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、氨水、三乙胺中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠或碳酸钾。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶液的pH=8 10。

~

10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶液的pH=9 10。

~

11.一种药物组合物，包含有效量的权利要求1-4任意一项所述的利奈唑胺晶型B及药学上可接受的赋形剂。

12.权利要求1-4任意一项所述的利奈唑胺晶型B及权利要求11所述的药物组合物在制备治疗革兰阳性（G＋）球菌引起的感染药物中的用途。

说明书

利奈唑胺晶型B及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利奈唑胺晶型B及其制备方法，以及含有治疗有效量的该晶型药物组合物及其在治疗各种细菌造成的皮肤感染中的应用。

背景技术

[0002] 利奈唑胺(Linezolid)，化学名：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VER)感染，其分子式为C16H20FN3O4，具有下式(I)的结构：

[0003]

[0004] 美国专利NO.5688792、欧洲专利NO.717738、以色列专利NO.110802、加拿大专利NO.2168560、国际专利WO95/07171和中国专利CN 101128442、CN 101220001、CN 101774978、文献J.Med.Chem.39(3)673-679，1996；Tetrahedron Lett.,40(26)4855，1999；
中国医药工业杂志，2010(41)1，6,1-62，公开了利奈唑胺及其制备方法。

[0005] 利奈唑胺有多种晶型，通常认为有五种晶型。文献(J.Med.Chem.39(3)673-679，1996)公开了利奈唑胺晶型I，其熔点为181.5-182.5℃，红外光谱吸收在3284、3092、1753、
1728、1649、1565、1519、1447、1435cm-1。其制备过程如下：利奈唑胺粗品用硅胶柱(5.5cm*
34cm)纯化，然后用3-10％的甲醇-乙酸乙酯溶液洗脱，得到比较纯的产品，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，收率68.8％。

[0006] 此工艺使用柱层析纯化，工艺过程复杂，收率低，溶剂使用量大，混合溶剂不易回收且无法直接重复使用。

[0007] 专利US6444813和US6559305所描述的是利奈唑胺晶型II，红外光谱吸收在3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、
1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758cm-1。粉末X-射线2θ值在7.10，9.54，
13.88，14.23，16.18，16.79，17.69，19.41，19.69，19.93，21.61，22.39，22.84，23.52，
24.16，25.28，26.66，27.01和27.77处有特征峰。

[0008] 此工艺使用大量有机溶剂加热溶解利奈唑胺粗品，通过敞口蒸发部分溶剂诱导析晶，获得利奈唑胺晶型II。该工艺操作复杂，对设备要求较高，且在实际生产中，这种敞蒸发溶剂的方法能耗大，危险性高，容易造成环境污染，对人员危害性较大。

[0009] WO2005/035530所描述的是利奈唑胺晶型III，粉末X-射线2θ值在7.6，9.6，13.6，14.9，18.2，18.9，21.2，22.3，25.6，26.9，27.9和29.9处有特征峰。红外光谱吸收在3338、
1741、1662、1544、1517、1471、1452、1425、1400、1381、1334、1273、1255、1228、1213、1197、
1176、1116、1082、1051、937、923、904、869、825和756cm-1。

[0010] 此工艺使用高沸点溶剂高温溶解利奈唑胺粗品，冷却析晶获得利奈唑胺晶型III。该工艺使用了各种高沸点溶剂，容易导致成品残留溶剂超标，影响药品使用的安全性。

[0011] CN 102260222B所描述的是利奈唑胺晶型V，粉末X-射线2θ值在7.36，9.28，13.44，14.62，16.76，17.94，18.43，18.67，19.77，20.68，20.92，22.14，25.40，26.80，27.67，
28.34，29.68，33.63和34.10度处有特征峰。

[0012] 此工艺使用甲苯/二甲苯高温溶解利奈唑胺粗品，冷却析晶获得利奈唑胺晶型V，因为甲苯/二甲苯沸点较高，无法解决成品中残留溶剂超标的问题，且甲苯/二甲苯本身毒性较高，容易对环境造成污染。

[0013] CN102850289B所描述的是利奈唑胺晶型VI，粉末X-射线2θ值在11.25，16.27，16.70，18.95，19.69，22.73，25.09，25.31，26.22，26.55，27.54和29.60处有特征峰。

[0014] 此工艺通过加入盐酸使利奈唑胺溶清，低温下加入碱使利奈唑胺析晶得到晶型VI，该工艺使用了大量盐酸，容易污染水体，不利于车间操作。

[0015] 上述文献报道的利奈唑胺晶型不仅制备工艺复杂、安全性低，而且获得的晶型粒径大且分布不均匀。众所周知，利奈唑胺在水中的溶解度较小，仅为微溶，为了提高利奈唑胺的溶解度，常常需要采用粉碎过筛的方法，以获得粒径更小的颗粒，但是在粉碎过程中易产生大量的粉尘，不仅严重影响操作人员的人身安全，而且会造成物料的浪费。且在制剂生产过程中，若活性物质的粒径大且分布不均匀，则容易出现活性物质与辅料难混匀的现象。

[0016] 因此，开发一种稳定性好且粒径小、分布均匀、溶出效果好的利奈唑胺晶型是十分必要的。

发明内容

[0017] 本发明的目的在于解决上述现有技术存在的缺陷，提供一种利奈唑胺的新晶型，将其命名为晶型B，该晶型B具有稳定性好、粒径小、溶出效果好等优点，可保证药物生物利用度。

[0018] 本发明的目的通过以下技术方案得以实现：

[0019] 利奈唑胺晶型B，使用Cu-Ka辐射，其粉末X-射线衍射光谱的2θ角(±0.2°)在9.43，11.29，13.27，15.55，16.69，19.04，21.92和22.35处有特征峰。

[0020] 优选地，所述利奈唑胺晶型B，使用Cu-Ka辐射，其粉末X-射线衍射光谱的2θ角(±0.2°)在9.43，11.29，13.27，14.13，15.55，16.69，17.26，19.04，19.86，20.32，21.92，
22.35，23.97和25.16处有特征峰。

[0021] 优选地，所述利奈唑胺晶型B，其粉末X-射线衍射光谱图以2θ角(°)、晶面间距D以及相对强度I(％)的晶型表达，如表1所示：

[0022]

[0023]

[0024] 优选地，所述利奈唑胺晶型B，其粉末X-射线衍射光谱图基本如图1。

[0025] 本发明人惊奇地发现利奈唑胺晶型B，在形态和粒径上均有很大的改善，不仅颗粒细小且分布均匀，大大提高了药物溶解度和溶出速率。在片剂开发过程中，本发明的利奈唑胺晶型B可压缩性强，几乎无裂片、碎片等问题，符合药典要求的片剂。

[0026] 优选地，所述利奈唑胺晶型B，其粒径为D(0.9)≤20μm，D(0.5)≤10μm和D(0.1)≤4μm；更优选地，其粒径为D(0.9)≤16μm，D(0.5)≤5μm和D(0.1)≤2μm。

[0027] 优选地，所述利奈唑胺晶型B，其比表面积≤3m2/g，更优选地，比表面积≤2m2/g。

[0028] 优选地，所述利奈唑胺晶型B，其比表面积介于0.2m2/g和2m2/g之间，介于0.5m2/g和1.5m2/g之间，或介于0.5m2/g和1m2/g之间。

[0029] 优选地，所述利奈唑胺晶型B具有良好的药物溶出度，在0.1mol/L盐酸环境中，5分钟内，药物溶出即可达到85％以上；10分钟内，药物溶出即可达到95％以上。

[0030] 优选地，所述利奈唑胺晶型B，在0.1mol/L盐酸环境中，5分钟内，药物溶出即可达到88％以上；10分钟内，药物溶出即可达到96％以上。

[0031] 本发明还提供了上述利奈唑胺晶型B的制备方法，其包括如下步骤：将利奈唑胺盐酸盐置于水中，加热至固体溶解，用碱调节溶液pH＞7，搅拌析晶，过滤得到利奈唑胺晶型B。

[0032] 优选地，利奈唑胺盐酸盐和水的质量体积比(g/ml)为1：30～70，更优选1：40～60，最优选1：45～50。

[0033] 优选地，加热温度为30℃-70℃，更优选40℃-60℃，最优选40℃-50℃。

[0034] 优选地，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、氨水、三乙胺中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物，更优选碳酸钠、碳酸钾。

[0035] 优选地，所述溶液的pH＝8～10，更优选pH＝9～10。

[0036] 优选地，析晶结束后，一般还进行自然冷却过程，更优选自然冷却至室温。

[0037] 优选地，过滤获得利奈唑胺晶型B后，可按本领域常规方法进行干燥处理，如真空干燥，更优选40℃-50℃真空干燥。

[0038] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

[0039] 本发明还提供一种上述利奈唑胺晶型B的药物组合物，其包含有效治疗量的利奈唑胺晶型B和药学上可接受的载体。一般是将治疗有效量的利奈唑胺晶型B与一种或多种药学上可接受的载体混合或药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。

[0040] 本发明的目的还在于提供所述利奈唑胺晶型B及包含该晶型的药物组合物在制备治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染的药物中的用途，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VER)感染。

[0041] 本发明的有益效果包括：本发明提供的利奈唑胺晶型B稳定性好、粒径小、可压缩性和药物溶出效果好，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。本发明提供的利奈唑胺晶型B的制备方法，操作简单，且不使用有机溶剂，有效解决了成品中残留溶剂超标的问题，是一种环保、节能的制备方法，且重现性好，适用于工业化大生产。

附图说明

[0042] 图1：利奈唑胺晶型B的XRD图谱。

[0043] 图2：利奈唑胺晶型B的粒度分布图谱。

具体实施方式

[0044] 为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。

[0045] 实施例1利奈唑胺晶型B的制备

[0046] 取2.5g利奈唑胺盐酸盐置于反应瓶中，加入100ml水，在搅拌的条件下加热至50℃，固体溶解，滴加10％碳酸钾溶液，调节反应液pH＝9～10。反应液搅拌析晶，自然冷却至室温，过滤。所得滤饼在40～50℃，真空干燥4～6小时得到利奈唑胺晶型B，其XRD图谱基本如图1所示。

[0047] 实施例2利奈唑胺晶型B的制备

[0048] 取2.2g利奈唑胺盐酸盐置于反应瓶中，加入100ml水，在搅拌的条件下反应液加热至40℃，固体溶解。滴加10％碳酸钾溶液，调节反应液pH＝8～9。反应液搅拌析晶，自然冷却至室温，过滤。所得滤饼在40～50℃，真空干燥4～6小时得到利奈唑胺晶型B，其XRD图谱基本如图1所示。

[0049] 实施例3晶型稳定性考察

[0050] 将本发明的利奈唑胺晶型B样品置于温度为25℃，相对湿度为60％的环境中，并定期观察晶体的外观变化和检测利奈唑胺的含量，其实验结果如表2所示：

[0051] 表2

[0052]

[0053] 实验结果表明，本发明利奈唑胺晶型B稳定可控，方便存储与运输，符合药用要求。

[0054] 实施例4晶型粒径考察

[0055] 将本发明利奈唑胺晶型B与现有技术中公开的利奈唑胺晶型进行粒径分布测试，实验结果如表2和图2所示。

[0056] 表2：利奈唑胺晶型B与其他晶型样品粒径检测比较

[0057]

[0058] 结果显示，本发明获得的利奈唑胺晶型B粒径小且分布均匀，晶型B样品中90％的颗粒粒径≤15.52微米，50％的颗粒粒径≤4.90微米，10％的颗粒粒径≤1.68微米。与现有技术公开的晶型相比，粒径更小，并且具有更窄的粒径分布。

[0059] 实施例5溶出度考察

[0060] 本发明对利奈唑胺晶型B样品进行了制剂工艺稳定性和制剂体外溶出度测试。将样品按照制剂工艺分别制备成6批片剂，制剂处方如表2所示。

[0061] 表2制剂处方

[0062]组分 含量(％)
利奈唑胺 65.0～70.0
羟丙纤维素 0.1～1.0
磷酸氢钠 1.0～2.0
微粉硅胶 3.0～5.5
微晶纤维素 12.0～16.0
乳糖 0～6.0
交联羧甲基纤维素钠 3.5～4.0
DL-酒石酸 1.0～2.0
硬脂酸镁 0.1～0.5

[0063] 片剂体外溶出度的测试：从每批制剂样品中随机抽取6片样品，在模拟胃液环境中测定45分钟内利奈唑胺溶出数据，结果如表3。

[0064] 表3：利奈唑胺晶型B片剂在0.1mol/L盐酸环境中累积溶出度

[0065]

[0066]

[0067] 结果表明，利奈唑胺晶型B样品压缩性好，所得片剂不易龟裂(完整率达100％)，而且制剂溶出数据非常好，达到了药用的要求，提升了药物的生物利用度。