一种制备1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法

摘要

本发明涉及一种制备1‑(3，7‑双二甲氨基‑吩噻嗪‑10‑基)乙酮的方法，该化合物是用于制备亚甲蓝稳定还原式(LMTXTM)的中间体。以3，7‑双(二甲氨基)吩噻嗪‑5‑鎓氯化物(三水合物)为原料，在甲苯中进行还原、乙酰化反应，得到该化合物(AcMT)。本发明的优点在于，以廉价的甲苯代替文献已报道的乙腈作溶剂，有效的降低了反应成本，且收率可达到85％‑90％，所得产品纯度极佳，可达99.7％以上。

权利要求

1.制备1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法，该方法是以式I所示化合物3，

7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物三水合物为原料，用甲苯做溶剂，以水合肼为还原剂，乙酸酐为酰化试剂，进行还原、乙酰化反应，得到式III所示的1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-

10-基)乙酮：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所选溶剂甲苯的用量体积为式I化合物质量的1.0-5.0倍。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式I化合物与还原试剂水合肼的摩尔比为1∶(0.5-3.0)。

说明书

一种制备1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体而言涉及一种新的用于合成1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的制备方法。

背景技术

[0002] 1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮是用于制备LMTXTM的中间体。LMTXTM是一种结构稳定的1-(3，7-双二甲氨基-二氨基-10H-吩噻嗪)双盐酸盐，是稳定的亚甲蓝(MTC)还原式，是由英国TauRX制药公司开发的口服用第二代Tau蛋白聚集抑制剂(TAI)，目前仍处于III期临床研发阶段。现有的药物仅暂时缓解阿尔茨海默症(AD)症状，不能阻止AD症状的TM发展。 LMTX 提供了一种超过现有治疗阿尔茨海默症(AD)药物的治疗方法，其亦是本品最显著的特点。

[0003] 2004年2月18日，May等人首次公开了噻嗪染料还原酶消除内皮细胞中的亚甲蓝(May J M，Zhi-Chao Q，Cobb C E.Reduction and uptake of methylene blue by human erythrocytes.[J].American Journal of Physiology Cell Physiology，2004，286(6)：C1390-C1398)，并且显示人红细胞可以顺序地还原和吸收 MTC。MTC本身难以被细胞吸收，而MTC的还原式可以通过细胞膜，其吸收速度是酶依赖性的；此文献显示MTC和MTC还原式在细胞内富集，MTC还原式在进入细胞后被氧化为MTC发挥药效。基于MTC还原式可以顺利地进入细胞，显示较好的生物利用度，TauRX公司希望开发出 MTC稳定的还原式，即LMTXTM。

[0004] 本发明涉及到LMTXTM中间体1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮(AcMT)(结构式如式III)的制备方法。

[0005]

[0006] 目前有关LMTXTM中间体AcMT的制备方法均以工业化的碱性亚甲蓝三水合物为原料，经还原、乙酰化而获得，主要有以下报道：

[0007] 专利CN200780020349报道了以10H-吩噻嗪为原料，用亚硝酸钠和醋酸制备单硝基化合物，继续硝化制备二硝基化合物。用醋酸酐和吡啶进行N-乙酰化，通过柱色谱纯化N-乙酰化产物，再用丙酮重结晶。用二氯化锡而水合物和乙醇还原N-乙酰化产物，得到1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮，即AcMT.此合成过程中所用还原剂二氯化锡毒性较大且成本较高，不适合工业化生产。

[0008] 专利CN200780033607首先报道了还原和乙酰化分步操作，还原剂用硼氢化钠，还原产物收率未报道。乙酰化试剂用乙酸酐，粗品收率为53％。用20倍乙醇纯化，收率未报道。以商购的亚甲蓝三水合物为原料，还原剂用一水合肼，经经还原、乙酰化(前两步 采用一锅法) 得到中间体化合物，收率65％。

[0009] 专利CN201180070054(P65/169)报道了还原和乙酰化一锅法合成中间体。还原剂用一水合肼，乙酰化试剂用乙酸酐。粗品收率68.51-83.74％，之后用醋酸水溶液和甲苯后处理纯化得精制品，收率57.09-68.51％。

发明内容

[0010] 本发明的优点在于解决现有技术中的上述缺陷，改变工艺条件提供一种新的1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮(AcMT)的制备方法。

[0011] 为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

[0012] AcMT制备方法，该方法是以式I化合物为原料，在甲苯中进行还原、乙酰化反应，得到 AcMT。

[0013]

[0014] 本发明AcMT的制备方法，还原阶段的反应温度为65℃，反应时间为1h；乙酰化阶段的反应温度为90℃，反应时间为2h。

[0015] 本发明AcMT的制备方法，所用到的溶剂为甲苯。

[0016] 本发明的有益效果：

[0017] 与上述公开的现有技术相比，本发明AcMT的制备方法，以廉价的甲苯代替文献已报道的乙腈作溶剂，获得了意想不到的结果，有效的降低了反应成本，而且提高了收率，收率可达到85-90％，并且产品纯度极佳，产品纯度可达99.7以上。分析其原因主要是其杂质天青B、天青A、天青C被还原，再乙酰化后，其乙酰化物溶于甲苯中，而AcMT可在甲苯中析出，因此用甲苯作溶剂反应可提高收率，无需纯化直接得到高纯度的AcMT，大大降低反应成本。参照上述方法也尝试用二氧六环、四氢呋喃等常规溶剂进行反应，产品的收率和纯度均不如用乙腈做溶剂的方法。

[0018] CN200780033607(P74/82)用乙腈做溶剂，水合肼做还原剂，用乙酸酐做乙酰化试剂，一锅法合成AcMT。粗品用乙醇纯化，收率65％。

[0019] CN201180070054(P65/169)也用乙腈做溶剂，水合肼做还原剂，用乙酸酐做乙酰化试剂，一锅法合成AcMT。粗品收率68.51-83.74％，之后用醋酸水溶液和甲苯后处理纯化得精制品，收率57.09-68.51％。

[0020] AcMT高效液相测定条件：

[0021] 色谱柱：Dionex Acclaim C18，4.6*250mm，5um

[0022] 流动相：A：乙腈

[0023] B：甲醇

[0024] C：磷酸盐缓冲液(1.36g磷酸二氢钾，加1000ml水溶解，用磷酸调节pH2.5)[0025] 柱温：40℃

[0026] 波长：292nm

[0027] 流速：1.0ml/min

[0028] 进样量：5ul

[0029] 梯度洗脱

[0030]时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流动相C(％)
0 30 30 40
15 50 30 20
30 50 30 20
30.1 30 30 40
36 30 30 40

附图说明

[0031] 图1：对比例1制得的AcMT粗品含量检测的HPLC图谱；

[0032] 图2：实施例2制得的AcMT含量检测的HPLC图谱；

[0033] 图3：实施例3制得的AcMT含量检测的HPLC图谱；

[0034] 图4：实施例4制得的AcMT含量检测的HPLC图谱。

具体实施方式

[0035] 对比例1(参考专利CN201101060实例2)

[0036] 向5L四口烧瓶中加入110ml乙腈，55g原料3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)，37ml三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护，然后滴加13.5ml水合肼，30min滴毕。然后将反应温度升至65±3℃，保持反应1h。然后降温至55±3℃，滴加114ml乙酸酐，30min 滴毕。然后升温至90℃，保持反应2h。然后降温至65±3℃，保持温度在55-65℃，滴加水 125ml淬灭反应，30min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10℃，析晶过滤，得AcMT粗品22.4g，粗品收率46.57％，粗品的HPLC纯度为90.42％(如图1)，前后7个杂质峰，且有原料(保留时间3.576min的峰)残留。

[0037] 实施例2

[0038] 向250ml的四口烧瓶中加入35ml甲苯，15g(0.04011mol)原料3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)，10ml三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护。然后滴加 3.8ml(0.0799mol)水合肼，10min滴毕。然后将反应温度升至65±3℃，保持反应1h。然后降温至55±3℃，滴加31ml乙酸酐，15min滴毕。然后升温至90±3℃，保持反应2h。然后降温至65±3℃，维持温度在55-65℃，滴加水43ml，15min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10℃，析晶过滤，得AcMT11.85g(收率90.2％)，HPLC纯度99.76％(如图2)，共计2个杂质峰。

[0039] 实施例3

[0040] 向250ml的四口烧瓶中加入40ml甲苯，15g(0.0401mol)原料3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)，10ml三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护。然后滴加 3.8ml(0.0799mol)水合肼，10min滴毕。然后将反应温度升至65±3℃，保持反应1h。然后降温至55±3℃，滴加31ml乙酸酐，15min滴毕。然后升温至90±3℃，保持反应2h。然后降温至65±3℃，维持温度在55-65℃，滴加水43ml，15min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10℃，析晶过滤，得AcMT 11.22g(收率85.4％)，HPLC纯度99.87％(如图3)，共计1 个杂质峰。

[0041] 实施例4

[0042] 向250ml的四口烧瓶中加入35ml甲苯，15g(0.0401mol)原料3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)，10ml三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护。然后滴加 3.1ml(0.0652mol)水合肼，10min滴毕。然后将反应温度升至65±3℃，保持反应1h。然后降温至55±3℃，滴加31ml乙酸酐，15min滴毕。然后升温至90±3℃，保持反应2h。然后降温至65±3℃，维持温度在55-65℃，滴加水43ml，15min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10℃，析晶过滤，得AcMT11.39g(收率86.7％)，HPLC纯度99.77％(如图4)，共计1 个杂质峰。