苦马豆素及其中间体的制备方法和苦马豆素衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及天然产物的合成领域，公开了一种苦马豆素衍生物及其制备方法和应用以及苦马豆素及其中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺。本发明提供的苦马豆素衍生物能够作为糖苷酶抑制剂，本发明提供的制备苦马豆素衍生物的方法路线简洁、生产成本低，且便于对苦马豆素进行结构修饰。。

权利要求

1.一种制备苦马豆素中间体的方法，该苦马豆素中间体具有式XII所示的结构，该方法包括以下步骤：

1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；

2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；

3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺；

其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；且在式XII中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；

在式IX至式XII中，R1为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R2选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R3选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基，以及，制备所述式IX所示的伯醇的步骤包括：

a)在第一还原剂存在下，将式II-a和/或式II-b所示的硝酮进行还原反应，得到式III所示的羟胺；

b)在第二还原剂存在下，将所述式III所示的羟胺进行还原反应，得到式IV所示的二级胺；

c)将所述式IV所示的二级胺进行保护反应，得到式V所示的化合物；

d)将所述式V所示的化合物进行选择性脱保护反应，得到式VI所示的二醇；

e)将所述式VI所示的二醇进行保护反应，得到式VII所示的化合物；

f)将所述式VII所示化合物在碱性条件下进行保护反应，得到式VIII所示化合物；

g)将所述式VIII所示的化合物进行脱保护反应，得到所述式IX所示的伯醇；

其中，在式II-a、式II-b、式III至式VIII中，2、3、4和5位上的碳原子的构型与所述式IX所示的伯醇中相应碳原子的构型相同；

在式V至式VIII中，R1和R2分别与所述式IX所示的伯醇中的R1和R2相同；R3为叔丁基二甲基硅烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，所述氧化反应在氧化剂存在下进行，所述氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、过碘酸钠、二甲基亚砜-草酰氯、戴斯-马丁氧化剂和溴水中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氧化反应的条件包括：温度为零下100℃至零上50℃，时间为0.5-12小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，式IX所示的伯醇与氧化剂的用量摩尔比为1：1-10。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，在步骤1)中，式IX所示的伯醇与氧化剂的用量摩尔比为1：1.5-2。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，所述叶立德反应的条件包括：温度为

0-200℃，时间为0.5-12小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤3)中，进行催化氢化反应的催化剂选自钯碳、钯黑、氢氧化钯、氯化钯、氧化铂和铂黑中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化氢化反应的条件包括：温度为零下80℃至零上100℃，时间为0.5-100小时。

9.一种制备苦马豆素衍生物的方法，该苦马豆素衍生物具有式I-1所示的结构，该方法包括以下步骤：

1)采用权利要求1-8中任意一项所述的方法制备式XII所示的内酰胺；

2)在酸性条件下，将所述式XII所示的内酰胺进行反应，得到式I-1所示亚氨基糖；

其中，式I-1中的1、2、8和8a位上的碳原子的构型分别与式XII中的1、2、8和8a位上的碳原子的构型对应相同。

10.一种制备苦马豆素的方法，该苦马豆素具有式I-2所示的结构，该方法包括以下步骤：

1)采用权利要求1-8中任意一项所述的方法制备式XII所示的内酰胺；

2)将所述式XII所示的内酰胺进行还原，得到式XIII所示的三级胺；

3)在酸性条件下，将所述式XIII所示的三级胺进行反应，得到式I-2所示亚氨基糖；

其中，式XIII和式I-2中的1、2、8和8a位上的碳原子的构型分别与式XII中的1、2、8和8a位上的碳原子的构型对应相同；

式XIII中的R2与式XII中的R2相同。

说明书

苦马豆素及其中间体的制备方法和苦马豆素衍生物及其制备

方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及天然产物的合成领域，具体地，涉及一种制备苦马豆素中间体的方法、一种制备苦马豆素衍生物的方法以及由该方法制备得到的苦马豆素衍生物、一种制备苦马豆素的方法以及苦马豆素衍生物的应用。

背景技术

[0002] 糖苷酶参与了许多重要的与糖轭合物有关的生物反应过程，如肠内的消化、糖蛋白的合成与分解、溶酶体(lysosomal)的糖轭合物代谢等等，在生命体内扮演着重要角色，与许多疾病密切相关。

[0003] 亚氨基糖，又称多羟基生物碱、氮杂糖、亚胺糖等，是糖苷酶的有效抑制剂，在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有重要的药理活性(如inchester,B；Fleet,G.W.J.Glycobiology 1992,2,199等)。另外，已经有许多亚氨基糖被开发成药物并且上市(如NBDNJ、Miglitol、Miglustat)。

[0004] 在亚氨基糖中，吲哚里西啶类化合物有着重要的地位，很多吲哚里西啶类亚氨基糖具有良好的生物活性具有巨大的应用前景。由于吲哚里西啶类亚氨基糖表现出的良好性质，寻找具有新颖结构的吲哚里西啶类生物碱成为本领域内研究人员的关注重点之一。

[0005] 苦马豆素是1973年从菌类Rhizoctonia leguminicola中分离得到的吲哚里西啶类亚氨基糖，随后研究人员相继从灰苦马豆和一些其它来源中分离得到该物质。通过对其进行生物活性研究人们发现苦马豆素是一种良好的α-甘露糖酶和甘露糖酶II抑制剂。进一步的研究认为苦马豆素可被用于治疗癌症、细菌感染以及炎症等其它疾病。由于苦马豆素具有良好的生物活性以及应用前景，同时苦马豆素本身具有特殊的化学结构，为了进一步研究其生物和化学性质，人们展开了对苦马豆素全合成工作的研究。

[0006] 开发新的能够作为糖苷酶抑制剂的化合物也已成为本领域研究人员关注的重点。

发明内容

[0007] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种新的能够作为糖苷酶抑制剂的化合物及其合成方法，以及提供一种路线简洁、生产成本低且便于对苦马豆素进行结构修饰的制备苦马豆素及其中间体和衍生物的方法。

[0008] 第一方面，本发明提供一种制备苦马豆素中间体的方法，该苦马豆素中间体具有式XII所示的结构，该方法包括以下步骤：

[0009]

[0010] 1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；

[0011] 2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；

[0012] 3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺；

[0013] 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；且在式XII中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；

[0014] 在式IX至式XI中，R1为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R2选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基3
被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R 选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基；

[0015] 在式XII中，R选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基。

[0016] 第二方面，本发明提供一种制备苦马豆素衍生物的方法，该苦马豆素衍生物具有式I-1所示的结构，该方法包括以下步骤：

[0017]

[0018] 1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；

[0019] 2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；

[0020] 3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺；

[0021] 4)在酸性条件下，将所述式XII所示的内酰胺进行反应，得到式I-1所示亚氨基糖；

[0022] 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；且在式XII和式I-1中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；

[0023] 在式IX至式XI中，R1为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R2选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R3选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基；

[0024] 在式XII中，R选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基。

[0025] 第三方面，本发明提供一种制备苦马豆素的方法，该苦马豆素具有式I-2所示的结构，该方法包括以下步骤：

[0026]

[0027] 1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；

[0028] 2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；

[0029] 3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺；

[0030] 4)将所述式XII所示的内酰胺进行还原，得到式XIII所示的三级胺；

[0031] 5)在酸性条件下，将所述式XIII所示的三级胺进行反应，得到式I-2所示亚氨基糖；

[0032] 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；且在式XII、式XIII和式I-2中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；

[0033] 在式IX至式XI中，R1为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R2选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R3选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基；

[0034] 在式XII和式XIII中，R选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基。

[0035] 第四方面，本发明提供由前述方法制备得到的具有式I-1所示的结构的苦马豆素衍生物，

[0036]

[0037] 其中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型。

[0038] 第五方面，本发明提供前述苦马豆素衍生物在作为糖苷酶抑制剂中的应用。

[0039] 本发明提供的苦马豆素衍生物能够作为糖苷酶抑制剂。

[0040] 本发明提供的制备苦马豆素及其中间体和衍生物的方法路线简洁且生产成本低。

[0041] 另外，本发明提供的上述合成路线便于对苦马豆素进行结构修饰，为进一步寻找先导化合物提供了基础。

[0042] 本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

[0043] 以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

[0044] 本发明中的杂原子可以选自N、O、S中的至少一种。

[0045] 第一方面：

[0046] 本发明提供了一种制备苦马豆素中间体的方法，该苦马豆素中间体具有式XII所示的结构，该方法包括以下步骤：

[0047]

[0048] 1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；

[0049] 2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；

[0050] 3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺；

[0051] 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；且在式XII中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；

[0052] 在式IX至式XI中，R1为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R2选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基3
被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R 选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基；

[0053] 在式XII中，R选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基。

[0054] 优选地，在式IX至式XI中，R1为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R2选自甲氧甲基、甲基被C1-C8的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基被C1-C8的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R3选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基；在式XII中，R选自甲氧甲基、甲基被C1-C8的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C8的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基。

[0055] 优选地，在式IX至式XI中，R1为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R2选自甲氧甲基、甲基被C1-C4的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基被C1-C4的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R3选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基；在式XII中，R选自甲氧甲基、甲基被C1-C4的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C4的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基。

[0056] 优选地，在步骤1)中，所述氧化反应在氧化剂存在下进行，所述氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、过碘酸钠、二甲基亚砜-草酰氯、戴斯-马丁氧化剂和溴水中的至少一种。

[0057] 优选地，在步骤1)中，所述氧化反应的条件包括：温度为零下100℃至零上50℃，时间为0.5-12小时。

[0058] 优选地，在步骤1)中，式IX所示的伯醇与氧化剂的用量摩尔比为1：1-10，优选为1：1.5-2。

[0059] 优选地，在步骤2)中，所述叶立德反应的条件包括：温度为0-200℃，时间为0.5-12小时；更优选地，所述叶立德反应的条件包括：温度为90-110℃，时间为1-2小时。

[0060] 优选地，在步骤2)中，所述叶立德反应在由溴代乙酸烷基酯衍生的叶立德试剂的存在下进行，所述溴代乙酸烷基酯优选选自溴代乙酸甲酯、溴代乙酸叔丁酯和溴代乙酸苄酯中的至少一种。

[0061] 优选地，在步骤2)中，所述式X所示的醛与所述叶立德试剂的用量摩尔比为1：1-10；更优选为1：1.5-2。

[0062] 优选地，在步骤3)中，进行催化氢化反应的催化剂选自钯碳、钯黑、氢氧化钯、氯化钯、氧化铂和铂黑中的至少一种。

[0063] 优选地，在步骤3)中，所述催化氢化反应的条件包括：温度为零下80℃至100℃，时间为0.5-100小时。

[0064] 优选地，在步骤3)中，所述式XI所示的不饱和酯与催化剂的用量摩尔比为1：0.1-1；更优选为1：0.1-0.5。

[0065] 优选地，所述式IX所示的伯醇通过以下步骤制得：

[0066]

[0067] a)在第一还原剂存在下，将式II-a和/或式II-b所示的硝酮进行还原反应，得到式III所示的羟胺；

[0068] b)在第二还原剂存在下，将所述式III所示的羟胺进行还原反应，得到式IV所示的二级胺；

[0069] c)将所述式IV所示的二级胺进行保护反应，得到式V所示的化合物；

[0070] d)将所述式V所示的化合物机进行选择性脱保护反应，得到式VI所示的二醇；

[0071] e)将所述式VI所示的二醇进行保护反应，得到式VII所示的化合物；

[0072] f)将所述式VII所示化合物在碱性条件下进行保护反应，得到式VIII所示化合物；

[0073] g)将所述式VIII所示的化合物进行脱保护反应，得到所述式IX所示的伯醇；

[0074] 其中，在式II-a、式II-b、式III至式VIII中，2、3、4和5位上的碳原子的构型与所述式IX所示的伯醇中相应碳原子的构型相同；

[0075] 在式V至式VIII中，R1和R2分别与所述式IX所示的伯醇中的R1和R2相同；R3选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基。

[0076] 优选地，在步骤a)中，所述第一还原剂选自氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷、锌粉、铁粉和硫代硫酸钠中的至少一种。优选地，所述硝酮与所述第一还原剂的用量摩尔比为1:1-100，更优选为1:1-10。优选地，在步骤a)中，所述还原反应的条件包括：温度为零下80℃至零上100℃，优选为0℃；时间为0.1-100小时，优选0.5-1小时。

[0077] 优选地，在步骤b)中，所述第二还原剂选自锌粉-醋酸铜及其水合物、锌粉-酸、还原铁粉-醋酸铜及其水合物中的至少一种。

[0078] 优选地，在步骤b)中，当选用锌粉-醋酸铜及其水合物作为第二还原剂时，式III所示的羟胺、锌粉及醋酸铜的用量摩尔比为1：0.1-100：0.1-1，优选为1：0.1-20：0.1-0.5；优选地，所述步骤中溶剂为冰醋酸，反应温度为0-100℃，优选为35℃，时间为0.1-100小时，优选为12小时。

[0079] 优选地，在步骤b)中，当选用锌粉-酸作为第二还原剂时，式III所示的羟胺、锌粉的用量摩尔比为1：10-100，优选为1：10-20，所用酸为氯化铵饱和溶液，所述步骤中溶剂为甲醇，温度为0-100℃，优选为35℃，时间为0.1-100小时，优选为12小时。

[0080] 优选地，在步骤c)中，所述保护反应的条件包括：温度为0-100℃，时间为0.1-100小时。

[0081] 优选地，在步骤d)中，所述选择性脱保护反应在酸性条件下进行，所述选择性脱保护反应的条件包括：温度为零下80℃至零上100℃，时间为0.1-100小时。

[0082] 优选地，在步骤e)中，所述进行保护反应时使用的保护试剂包括但不限于叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三苯基氯硅烷和三苯基氯甲烷中的至少一种。在步骤e)中，所述保护反应的条件包括：温度为零下80℃至零上100℃，优选为0℃；时间为0.1-100小时，优选为12小时。

[0083] 优选地，在步骤f)中，所述进行保护反应时使用的保护试剂包括但不限于氯甲基甲醚或甲基被C1-C12的直链或支链饱和或含有杂原子的烷基取代的氯甲醚中的至少一种。在步骤f)中，所述保护反应的条件包括：温度为零下80℃至零上100℃，优选为0℃；时间为
0.1-100小时，优选为36小时。

[0084] 优选地，在步骤g)中，所述脱保护反应中使用的脱保护试剂包括但不限于四丁基氟化铵及其水合物、氟化钾、氟化铵、氟化氢吡啶盐。在步骤g)中，所述脱保护反应的条件包括：温度为零下20℃至零上100℃，优选为25℃；时间为0.1-24小时，优选为1-2小时。

[0085] 本发明所述的碱性条件可以由有机碱和/或无机碱的加入以提供，所述有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、吡啶、六氢吡啶、2,4,6-三甲基吡啶和四丁基氟化铵中的至少一种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢化钾和四丁基氢氧化铵中的至少一种。

[0086] 本发明所述的酸性条件可以由有机酸和/或无机酸的加入以提供，所述有机酸为甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐和苯甲酸中的至少一种；所述无机酸为硫酸、盐酸、硝酸、高氯酸、三氯化铁、四氯化钛和三氟化硼中的至少一种。

[0087] 本发明的所述方法中还包括本领域公知的分离纯化等步骤，这些都是为本领域技术人员所公知的，本发明在此不再赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的方法的限制。

[0088] 第二方面：

[0089] 本发明提供了一种制备苦马豆素衍生物的方法，该苦马豆素衍生物具有式I-1所示的结构，该方法包括以下步骤：

[0090]

[0091] 1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；

[0092] 2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；

[0093] 3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺；

[0094] 4)在酸性条件下，将所述式XII所示的内酰胺进行反应，得到式I-1所示亚氨基糖；

[0095] 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；且在式XII和式I-1中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；

[0096] 在式IX至式XI中，R1为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R2选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R3选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基；

[0097] 在式XII中，R选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基。

[0098] 在本发明的第二方面的方法中，由式IX的化合物制备式XII的化合物的方面与本发明的第一方面的方法相同，本发明在此不再赘述。

[0099] 优选地，在步骤4)中，将所述式XII所示的内酰胺进行反应的条件包括：温度为零下20℃至零上100℃，时间为0.1-24小时。

[0100] 第三方面：

[0101] 本发明提供了一种制备苦马豆素的方法，该苦马豆素具有式I-2所示的结构，该方法包括以下步骤：

[0102]

[0103] 1)将式IX所示的伯醇进行氧化反应，得到式X所示的醛；

[0104] 2)将所述式X所示的醛进行叶立德反应，得到式XI所示的不饱和酯；

[0105] 3)将所述式XI所示的不饱和酯进行催化氢化反应，得到式XII所示的内酰胺；

[0106] 4)将所述式XII所示的内酰胺进行还原，得到式XIII所示的三级胺；

[0107] 5)在酸性条件下，将所述式XIII所示的三级胺进行反应，得到式I-2所示亚氨基糖；

[0108] 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；且在式XII、式XIII和式I-2中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型；

[0109] 在式IX至式XI中，R1为苄氧羰基或苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R2选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基；R3选自甲基、乙基、叔丁基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基；

[0110] 在式XII和式XIII中，R选自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直链或支链饱和烷基取代的甲氧甲基和甲基被C1-C12的直链或支链的含有杂原子的烷基取代的甲氧甲基。

[0111] 在本发明的第三方面的方法中，由式IX的化合物制备式XII的化合物的方面与本发明的第一方面的方法相同，本发明在此不再赘述。

[0112] 优选地，在步骤4)中，所述还原的条件包括：温度为零下80℃至零上100℃，时间为0.1-100小时。

[0113] 第四方面：

[0114] 本发明提供了前述方法制备得到的具有式I-1所示的结构的苦马豆素衍生物，[0115]

[0116] 其中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型。

[0117] 第五方面：

[0118] 本发明提供了前述苦马豆素衍生物在作为糖苷酶抑制剂中的应用。

[0119] 所述苦马豆素衍生物具有式I-1所示的结构，

[0120]

[0121] 其中，1、2、8和8a位上的碳原子的构型各自独立地为R构型或S构型。

[0122] 优选地，所述糖苷酶为α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-L-岩藻糖苷酶、海藻糖酶、淀粉葡萄糖苷酶和α-L-鼠李糖苷酶中的至少一种。

[0123] 优选地，在本发明的上述各方面中，所述苦马豆素衍生物为式I-1-1所示的结构和/或式I-1-2所示的结构，

[0124]

[0125] 本发明的所述苦马豆素衍生物或其盐或其水合物还可用于制备下述任意一种药物：1)预防和/或治疗糖尿病的药物；2)预防和/或治疗高雪氏病的药物；3)预防和/或治疗肿瘤的药物；4)抗病毒药物。

[0126] 在本发明的所述药物中，还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂以及任选的其他添加剂。

[0127] 本发明的苦马豆素衍生物或其药学上可接受的盐、水合物制备的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

[0128] 本发明的药物可利用各种给药途径给药，包括但不限于口服、吸入、直肠、透皮、经粘膜肠内给药以及皮下、肌肉或静脉注射给药。

[0129] 本发明所述化合物或它们在药学上可以接受的简单衍生物，可以单独给药，或与已知其它糖尿病治疗、抗病毒、抗菌和抗肿瘤药物一起给药。

[0130] 本发明以各种己醛糖衍生的硝酮为原料提供了一条简洁、高效的合成苦马豆素衍生物的方法，此方法可以简单、方便地对苦马豆素衍生物进行结构修饰，为进一步寻找先导化合物提供了基础。

[0131] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

[0132] 以下在没有特别说明的情况下，所使用的各种原料均来自商购。

[0133] 制备例1

[0134] 式II-a-1所示硝酮的制备：

[0135]

[0136] 冰浴、搅拌条件下，向500毫升干燥丙酮中逐滴加入1毫升浓硫酸，随后加入D-甘露糖糖(0.2mol)反应直到原料消失(TLC监测)，用碳酸氢钠中和至中性，过滤去除无机盐，蒸干溶剂所得粗产物2,3,4,6-O-双丙叉D-呋喃甘露糖直接投下步反应。

[0137] 将吡啶(0.37mol)加入上述粗产物2,3,4,6-O-双丙叉D-呋喃甘露糖的二氯甲烷(100mL)溶液中，往其中加入羟胺盐酸盐(0.25mol)，加热回流12小时后，将溶剂蒸干，然后往浓缩液中加入乙酸乙酯(150mL)和盐酸(1mol/L，30mL)，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得粗产物2,3,4,6-O-双丙叉D-呋喃甘露糖肟，直接投到下一步反应中。

[0138] 将三乙胺(0.37mol)加入上述粗产物2,3,4,6-O-双丙叉D-呋喃甘露糖肟的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.25mol)，室温反应12小时后，将溶剂蒸干，然后往浓缩液中加入乙酸乙酯(150mL)，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得粗产物2,3,4,6-O-双丙叉D-呋喃甘露糖肟硅醚，直接投到下一步反应中。

[0139] 将上述粗产物2,3,4,6-O-双丙叉D-呋喃甘露糖肟硅醚溶于二氯甲烷(100mL)，加入吡啶(0.37mol)和甲烷磺酰氯(0.20mol)，室温搅拌2小时后，加入盐酸水溶液(1mol/L，50mL)淬灭该反应。经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得粗产物(2S,3S,4R)-2,3,5-三苄氧基-4-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基肟醚，直接用于下一步反应。

[0140] 将上述粗产物溶于四氢呋喃(100mL)，加入四丁基氟化铵(0.25mol)，室温搅拌12小时后加热回流12小时，将溶剂蒸干，然后往浓缩液中加入乙酸乙酯(100mL)，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得到式II-a-1所示硝酮22.5g。白色固体，mp.90-92℃。

[0141] IR(KBr膜)ν3078,2986,2940,1570,1370,1261,1204,1055cm-1；

[0142] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.92(s,1H),5.25(dd,J＝4.63,1.2Hz,1H),4.80(dd,J＝5.80,2.30Hz,1H),4.53(ddd,J＝6.5,6.4,2.3,Hz,1H),4.45(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),4.20(s,1H),4.07(ddd,J＝7.90,6.41,2.87Hz,1H),1.36,1.37,1.44,1.45,(s,12H)；

[0143] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ133.88,111.75,109.82,79.19,78.55,77.98,74.16,64.88,27.33,25.96,25.23。

[0144] 制备例2

[0145] 式II-b-2所示硝酮的制备：

[0146]

[0147] 冰浴条件下，将底物(20mmol)溶于35mL甲醇中，加入硼氢化钠(80mmol)，反应4h后TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，真空下除去大部分甲醇，向得到的粘稠白色固体中加入水和乙酸乙酯各25mL，乙酸乙酯萃取三次，硫酸镁干燥，真空下除去溶剂，所得粗品直接用于下一步反应。

[0148] 将所得粗品溶于30mL二氯甲烷中，加入活性二氧化锰(27mmol)，反应48h后TLC显示反应完全，过滤除去固体，真空下除去溶剂，柱层析得到3.1g(白色固体，纯度95％)。

[0149] [α]D20＝+16(c 0.5,CH2Cl2)；

[0150] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.37(d,6.5,1H),5.16-5.11(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.45(dd,J＝9.0,7.2,1H),4.21-4.14(m,2H),4.11-4.05(m,1H),1.51(s,3H),1.48(s,3H),
1.43(s,3H),1.41(s,3H)；

[0151] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ145.2,112.2,110.3,80.9,71.7,71.3,68.3,66.8,27.1,26.0,25.5,24.7。

[0152] 实施例1

[0153] 制备化合物I-1-1：

[0154]

[0155] 1)式III-1化合物的合成：

[0156] 冰浴条件下，将底物II-a-1(0.7mmol)溶于15mL甲醇中，加入硼氢化钠(29mmol)，反应4h后TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，真空下除去大部分甲醇，向得到的粘稠白色固体中加入水和乙酸乙酯各5mL，乙酸乙酯萃取三次，硫酸镁干燥，真空下除去溶剂，不经纯化得式III-1白色固体1.6g，产率88％，纯度97％。

[0157] 结构确证：m.p.79-83℃；[α]D20＝-70(c＝1.0,CH2Cl2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.22(s,1H),4.76–4.68(m,1H),4.68–4.56(m,1H),4.39(dd,J＝13.4,6.4Hz,1H),4.24–
4.15(m,1H),4.11(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),3.52(d,J＝11.1Hz,1H),2.81–2.61(m,2H),1.45(s,3H),1.44(s,3H),1.41(s,3H),1.30(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ110.54,108.31,
77.67,74.91,74.29,71.99,67.72,63.35,26.79,25.63,25.48,23.95。

[0158] 2)式IV-1化合物的合成：

[0159] 室温条件下，将锌粉(23.4mmol)与醋酸铜(23.4mmol)加入到15mL醋酸中，15min后，体系由灰色变为棕红色，将底物(14.4mmol)溶于15mL醋酸，并加入反应体系中，室温下搅拌过夜，TLC显示反应完全，真空下除去醋酸，乙酸乙酯洗涤固体3次，加入饱和NaOH溶液洗涤有机相，过滤除去悬浊液中的絮状物，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得式IV-1粗品。

[0160] 3)式V-1化合物的合成：

[0161] 所得式IV-1粗品室温下溶于25mL四氢呋喃中，加入0.5mL水，然后加入碳酸氢钠(25.9mmol)、CbzCl(22mmol)，反应2h后TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤后旋干，柱层析得式V-1化合物，步骤2)和步骤3)两步总产率89％，无色油状物，纯度96％。

[0162] 结构确证：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43–7.28(m,4H),5.11(d,J＝3.2Hz,2H),4.78(t,J＝6.1Hz,1H),4.66(td,J＝6.4,4.0Hz,1H),4.56(dd,J＝14.1,6.1Hz,1H),4.09(dd,J＝8.8,6.1Hz,1H),4.03–3.90(m,2H),3.77(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),3.50(dd,J＝12.7,3.7Hz,1H),1.48(s,3H),1.40(s,3H),1.37(s,3H),1.35(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ
155.14,136.30,128.51,128.14,128.02,113.07,108.97,79.97,74.45,67.82,67.26,
62.65,52.07,26.82,26.47,25.40,24.86。

[0163] 4)式VI-1化合物的合成：

[0164] 室温条件下将底物V-1(13.5mmol)溶于25mL甲醇中，加入15mL的1重量％硫酸，反应过夜，TLC显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠调节pH值至弱碱性，真空下除去大部分丙酮，加水和乙酸乙酯各5mL，萃取三次，硫酸镁干燥后过滤，真空除去溶剂，柱层析(PE/EtOAc＝3:1)得式VI-1化合物，无色油状液体,产率52％，纯度97％。

[0165] 结构确证：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43–7.28(m,5H),5.12(d,J＝1.7Hz,2H),4.90(t,J＝6.8Hz,1H),4.76(td,J＝7.0,4.7Hz,1H),4.19(t,J＝7.5Hz,1H),4.04(d,J＝10.7Hz,1H),3.87(d,J＝4.1Hz,1H),3.77–3.64(m,2H),3.59(dt,J＝12.2,3.9Hz,1H),3.47(s,1H),3.29(dd,J＝12.5,4.6Hz,1H),1.54(s,3H),1.35(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ
135.89,128.63,128.40,128.15,113.88,80.01,78.20,71.06,67.85,63.34,59.89,50.59,
26.32,24.77。

[0166] 5)式VII-1化合物的合成：

[0167] 室温下，将VI-1(14.2mmol)溶于25mL二氯甲烷中，加入2mL三乙胺后，缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(26mmol)，搅拌7h后TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵溶液，EtOAc(10mL×3)萃取，硫酸镁干燥，过滤除去固体，真空下除去溶剂，得式VII-1化合物粗品。

[0168] 6)式VIII-1化合物的合成：

[0169] 冰浴条件下，将上述式VII-1化合物粗品溶于25mL干燥二氯甲烷中，氩气置换，加入DIPEA(25mmol)，然后缓慢加入氯甲基甲醚(20mmol)，1h后转入室温反应24h，补加DIPEA(6mmol)和氯甲基甲醚(7.7mmol)，2h后TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，硫酸镁干燥后，抽滤除去固体，真空下除去溶剂，得到式VIII-1化合物粗品。

[0170] 7)式IX-1化合物的合成：

[0171] 室温下，将上述式VIII-1化合物溶于25mL的四氢呋喃中，加入过量的氟化氢吡啶盐，反应2h后TLC显示底物完全消失，加入饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，硫酸镁干燥后，抽滤除去固体，真空下除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到式IX-1化合物，为无色油状液体(产率为63％，纯度98％)。

[0172] 结构确证：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75–7.09(m,5H),5.11(q,J＝12.3Hz,2H),4.85(t,J＝6.6Hz,1H),4.78(d,J＝6.9Hz,1H),4.68(d,J＝6.9Hz,1H),4.63(dd,J＝13.9,
7.1Hz,1H),4.35–4.22(m,1H),4.11(dd,J＝12.0,7.5Hz,1H),3.97(s,1H),3.83(dd,J＝
8.9,2.6Hz,1H),3.74(t,J＝11.7Hz,1H),3.59(dt,J＝12.8,3.5Hz,1H),3.43(s,3H),3.09(dd,J＝12.0,7.0Hz,1H),1.50(s,3H),1.32(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ136.01,
128.67,128.42,128.20,113.56,97.61,79.97,77.89,67.87,62.44,59.32,55.89,50.99,
27.34,25.43。

[0173] 8)式X-1化合物的合成：

[0174] 室温下，将DMP(1.56mmol)加入到25mL干燥的二氯甲烷中，然后加入NaHCO3(2.34mmol)，5min后将式IX-1化合物(0.78mmol)溶于5mL的干燥二氯甲烷中，滴入到上述反应体系中，反应体系呈浑浊状，反应2h后加入3mL饱和Na2S2O3，体系变为澄清溶液，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，硫酸镁干燥后过滤除去固体，真空下除去溶剂得到淡黄色油状液体，得式X-1化合物粗品。

[0175] 9)式XI-1化合物的合成：

[0176] 将式X-1化合物粗品溶于干燥的甲苯，加入溴乙酸乙酯衍生的膦叶立德(0.936mmol)后，回流1.5h，TLC显示底物完全消失，真空下除去甲苯，快速柱层析得到XI-1粗品。

[0177] 10)式XII-1化合物的合成：

[0178] 将式XII-1化合物粗品溶于5mL高纯甲醇中，氩气置换后加入30mg的10重量％的Pd/C，通入氢气，置换三次，室温下反应过夜后，TLC显示底物完全消失，过滤除去Pd/C，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到式XII-1(产率为72％，纯度97％)。

[0179] 结构确证：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.76(d,J＝6.8Hz,1H),4.74–4.65(m,3H),4.16(d,J＝13.5Hz,1H),4.12–4.01(m,1H),3.38(s,3H),3.33(dd,J＝7.9,2.8Hz,1H),3.05(dd,J＝13.6,3.7Hz,1H),2.52–2.41(m,1H),2.41–2.27(m,1H),2.20-2.14(m,1H),1.90-1.8113
(m,1H),1.37(s,3H),1.29(s,3H). C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.87,111.96,95.86,79.81,
70.31,65.29,55.65,50.63,29.53,27.69,26.57,24.84。

[0180] 11)式I-1-1化合物的合成：

[0181] 室温下，向式XII-1化合物(0.2mmol)的甲醇溶液中加入2mL的3M的HCl溶液，反应20min后TLC显示底物完全消失，真空下除去溶剂，得到胶状液体式I-1-1化合物(产率为
94％，纯度99％)。

[0182] 结构确证：1H NMR(500MHz,D2O)δ4.36(td,J＝8.7,3.7Hz,1H),4.18(d,J＝2.6Hz,1H),3.97–3.85(m,1H),3.68–3.57(m,1H),3.45(d,J＝9.1Hz,1H),3.16–3.06(m,1H),2.41(dd,J＝18.2,6.2Hz,1H),2.37–2.26(m,1H),2.02(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),1.79-1.70(m,
1H).13C NMR(126MHz,D2O)δ171.64,70.27,69.19,65.70,63.23,48.28,28.83,28.09。

[0183] 实施例2

[0184] 制备化合物I-1-2：

[0185]

[0186] 1)式III-2化合物的合成：

[0187] 冰浴条件下，将底物II-b-2(20mmol)溶于15mL甲醇中，加入硼氢化钠(80mmol)，反应4h后TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，真空下除去大部分甲醇，向得到的粘稠白色固体中加入水和乙酸乙酯各5mL，乙酸乙酯萃取三次，硫酸镁干燥，真空下除去溶剂，不经纯化得式III-1化合物白色固体(产率为89％，纯度98％)。

[0188] 结构确证：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75(dd,J＝11.5Hz,5.9Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),4.30(q,J＝6.Hz 5,1H),4.10(dd,J＝8.4Hz,6.5Hz,1H),3.94(dd,J＝8.4Hz,6.4Hz,
1H),3.62(dd,J＝11.9Hz,5.9Hz,1H),3.18-3.13(m,2H),1.67(br,1H),1.53(s,3H),1.46(s,3H),1.37(s,3H),1.32(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ114.1,109.6,80.8,78.5,75.5,
75.2,66.3,63.7,27.2,26.6,25.3,24.8。

[0189] 2)式IV-2化合物的合成：

[0190] 室温条件下，将锌粉(0.15mmol)与醋酸铜(23.4mmol)加入到15mL醋酸中，15min后，体系由灰色变为棕红色，将式III-1化合物(0.15mmol)溶于15mL醋酸中，并加入反应体系，室温下搅拌过夜，TLC显示反应完全，真空下除去醋酸，乙酸乙酯洗涤固体3次，加入饱和NaOH溶液洗涤有机相，过滤除去悬浊液中的絮状物，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得式IV-2化合物粗品。

[0191] 3)式V-2化合物的合成：

[0192] 将上述IV-2化合物粗品室温下溶于25mL四氢呋喃中，加入0.5mL水，然后加入碳酸氢钠(25.9mmol)、CbzCl(22mmol)，反应2h后TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤后旋干，柱层析得式V-2化合物(产率为82％，纯度96％)，无色油状物。

[0193] 结构确证：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44–7.27(m,5H),5.14(s,2H),4.91(d,J＝6.0Hz,1H),4.79(dd,J＝17.4,6.7Hz,1H),4.72(d,J＝5.6Hz,1H),4.63(dd,J＝19.6,
6.6Hz,1H),4.28(dd,J＝12.0,4.5Hz,1H),3.94(dd,J＝23.6,12.5Hz,2H),3.78(dd,J＝
7.9,3.3Hz,1H),3.69(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),3.62–3.45(m,2H),3.36(d,J＝13.0Hz,3H),
1.39(s,3H),1.30(s,3H),0.87(d,J＝5.6Hz,9H),0.10–-0.06(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.98,155.27,128.46,128.13,127.93,127.53,127.13,126.94,111.58,109.14,
108.98,83.43,82.82,80.16,77.72,67.32,67.15,67.00,66.03,65.91,65.57,64.59,
63.58,54.43,54.32,26.87,26.38,26.02,25.84,25.54,25.47,25.37,25.05,24.84。

[0194] 4)式VI-2化合物的合成：

[0195] 室温条件下将式V-2化合物(8.9mmol)溶于25mL甲醇中，加入15mL的1重量％硫酸，反应过夜，TLC显示反应完全，加入饱和碳酸氢钠调节pH值至弱碱性，真空下除去大部分甲醇，加水和乙酸乙酯各5mL，萃取三次，硫酸镁干燥后过滤，真空除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得式VI-2化合物(产率为69％，纯度96％)，无色油状液体。

[0196] 结构确证：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43–7.27(m,5H),5.18(s,2H),4.77(q,J＝5.9Hz,2H),4.33(s,1H),4.03–3.93(m,1H),3.91(d,J＝12.4Hz,1H),3.67(s,1H),3.58(dd,J＝12.3,4.8Hz,2H),3.50(d,J＝11.6Hz,2H),2.06(d,J＝4.5Hz,1H),1.41(s,4H),1.31(s,
4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ156.89,136.46,128.62,128.18,127.62,111.57,83.16,
80.00,73.58,67.59,65.07,63.35,54.34,27.01,24.92。

[0197] 5)式VII-2化合物的合成：

[0198] 室温下，将式VI-2化合物(13mmol)溶于25mL二氯甲烷中，加入三乙胺(26mmol)后，缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(20mmol)，搅拌7h后TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵溶液，EtOAc(10mL×3)萃取，硫酸镁干燥，过滤除去固体，真空下除去溶剂，得式VII-2化合物粗品。

[0199] 6)式VIII-2化合物的合成：

[0200] 冰浴条件下，将上述式VII-2化合物粗品溶于25mL干燥二氯甲烷中，氩气置换，加入DIPEA(25mmol)，然后缓慢加入氯甲基甲醚(20mmol)，1h后转入室温反应24h，补加DIPEA(6mmol)和氯甲基甲醚(7.7mmol)，2h后TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，硫酸镁干燥后，抽滤除去固体，真空下除去溶剂，得到式VIII-2化合物粗品。

[0201] 7)式IX-2化合物的合成：

[0202] 室温下，将上述式VIII-2化合物溶于25mL的四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(15mmol)，反应2h后TLC显示底物完全消失，加入饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，硫酸镁干燥后，抽滤除去固体，真空下除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到式IX-2化合物，为无色油状液体(产率为77％，纯度97％)。

[0203] 结构确证：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.27(m,5H),5.19(d,J＝2.7Hz,2H),4.79–4.72(m,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,1H),4.60(q,J＝6.7Hz,2H),4.49(d,J＝1.9Hz,1H),
4.17(dd,J＝9.7,5.1Hz,1H),3.89(d,J＝12.4Hz,1H),3.84(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H),3.76–
3.62(m,1H),3.55(dd,J＝12.3,5.0Hz,1H),3.46–3.36(m,2H),3.35(s,3H),1.40(s,3H),
13
1.31(s,3H)；C NMR(75MHz,CDCl3)δ156.73,136.42,128.53,128.10,127.60,111.47,
96.86,83.04,80.92,80.11,67.52,64.17,60.68,55.93,54.28,26.90,24.80。

[0204] 8)式X-2化合物的合成：

[0205] 室温下，将DMP(2.3mmol)加入到25mL干燥的二氯甲烷中，然后加入NaHCO3(3.5mmol)，5min后将式IX-2化合物(1.3mmol)溶于5mL的干燥二氯甲烷中，滴入到上述体反应体系中，反应体系呈浑浊状，反应2h后加入3mL饱和Na2S2O3，体系变为澄清溶液，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，硫酸镁干燥后过滤除去固体，真空下除去溶剂得到淡黄色油状液体，得式X-2化合物粗品。

[0206] 9)式XI-2化合物的合成：

[0207] 将式X-2化合物粗品溶于干燥的甲苯，加入溴乙酸乙酯衍生的膦叶立德(1.5mmol)后，回流1.5h，TLC显示底物完全消失，真空下除去甲苯，快速柱层析得到XI-2粗品。

[0208] 10)式XII-1化合物的合成：

[0209] 将式XII-2化合物粗品溶于5mL高纯甲醇中，氩气置换后加入30mg的10重量％的Pd/C，通入氢气，置换三次，室温下反应过夜后，TLC显示底物完全消失，过滤除去Pd/C，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到式XII-2(产率为63％，纯度99％)。

[0210] 结构确证：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.80–4.73(m,2H),4.69(ddd,J＝6.9,5.1,2.0Hz,2H),4.18(dt,J＝9.0,6.4Hz,2H),3.57(dd,J＝6.3,2.6Hz,1H),3.48(d,J＝13.9Hz,
1H),3.41(s,3H),2.44–2.35(m,2H),2.25(m,1H),1.87–1.73(m,1H),1.53(s,3H),1.37(s,
3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.47,113.20,95.36,79.35,76.52,67.90,66.52,56.08,
49.37,27.84,26.38,25.64,25.12。

[0211] 11)式I-1-2化合物的合成：

[0212] 室温下，向式XII-2化合物(0.2mmol)的甲醇溶液中加入2mL的3M的HCl溶液，反应20min后TLC显示底物完全消失，真空下除去溶剂，得到胶状液体式I-1-2化合物(产率为
99％，纯度99％)。

[0213] 结构确证：1H NMR(300MHz,D2O)δ4.22–4.18(m,1H),4.16(t,J＝4.3Hz,1H),3.96(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),3.51(dd,J＝12.1,6.1Hz,2H),3.31(d,J＝14.0Hz,1H),2.28(t,J＝8.3Hz,2H),2.04–1.91(m,1H),1.91–1.76(m,1H).13C NMR(75MHz,D2O)δ172.34,70.55,67.90,62.59,61.00,51.46,26.57,25.45。

[0214] 实施例3

[0215] 制备化合物I-2-1：

[0216] 采用以下合成路线制备化合物I-2-1，其中，由式II-a-1化合物制备式XII-1化合物的方法与实施例1中的方法相同；

[0217]

[0218] 其中，由式XII-1化合物制备式XIII-1化合物的步骤为：

[0219] 将式XII-1化合物(0.73mmol)溶于10mL干燥的四氢呋喃中，加入LiAlH4(3mmol)，加热回流反应4h，TLC显示底物完全消失，加入0.08mL的水后加入0.08mL的15重量％NaOH水溶液，最后加入0.24mL的水，体系出现白色颗粒状固体，抽滤除去固体，二氯甲烷洗涤，所得澄清溶液直接旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)除去主要杂质，得式XIII-1化合物，淡黄色液体。

[0220] 由式XIII-1化合物制备式I-2-1化合物的步骤为：

[0221] 室温下，向上述式XIII-1化合物的甲醇溶液中加入2mL的3M的HCl溶液，反应20min后TLC显示底物完全消失，真空下除去溶剂，得到白色固体，氨水中和后经酸性离子交换树脂处理，得到式I-2-1化合物(产率74％，纯度99％)。

[0222] 结构确证：1H NMR(500MHz,D2O)δ4.33–4.25(m,1H),4.20(dd,J＝5.7,3.6Hz,1H),3.75(td J＝10.7,4.6Hz,1H),2.90(d,J＝12.5Hz,1H),2.86(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),
2.62–2.53(m,1H),2.06–1.91(m,3H),1.67(d,J＝13.8Hz,1H),1.53–1.38(m,1H),1.18(ddd,J＝25.3,12.8,4.4Hz,1H)；13CNMR(126MHz,D2O)δ72.29,69.09,68.53,65.66,59.90,
51.23,31.85,22.54。

[0223] 实施例4

[0224] 制备化合物I-2-2：

[0225] 采用以下合成路线制备化合物I-2-2，其中，由式II-b-2化合物制备式XII-2化合物的方法与实施例2中的方法相同；

[0226]

[0227] 其中，由式XII-2化合物制备式XIII-2化合物的步骤为：

[0228] 将式XII-2化合物(1.5mmol)溶于10mL干燥的四氢呋喃中，加入LiAlH4(6mmol)，加热回流反应4h，TLC显示底物完全消失，加入0.08mL的水后加入0.08mL的15重量％NaOH水溶液，最后加入0.24mL的水，体系出现白色颗粒状固体，抽滤除去固体，二氯甲烷洗涤，所得澄清溶液直接旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得式XIII-2化合物，淡黄色液体。

[0229] 结构确证：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.73(dd,J＝22.3,6.9Hz,2H),4.67–4.50(m,2H),3.98(s,1H),3.45(d,J＝8.7Hz,1H),3.39(s,3H),2.99(d,J＝10.4Hz,1H),2.28(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),2.22–2.09(m,2H),2.03(d,J＝14.1Hz,1H),1.80(q,J＝13.2Hz,1H),
1.49(s,4H),1.41(d,J＝18.7Hz,2H),1.32(s,4H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ113.82,96.06,
79.58,71.41,70.52,60.54,55.82,52.37,28.13,27.34,25.28,19.73。

[0230] 式I-2-2化合物的合成：

[0231] 室温下，向上述式XIII-2化合物(0.2mmol)的甲醇溶液中加入2mL的3M的HCl溶液，反应20min后TLC显示底物完全消失，真空下除去溶剂，得到白色固体，氨水中和后经酸性离子交换树脂处理，得到式I-2-2化合物(产率94％，纯度98％)。

[0232] 结构确证：1H NMR(500MHz,D2O,ref.MeOH)δ4.25–4.12(m,2H),3.97(dd,J＝9.4,6.7Hz,1H),3.56(dd,J＝11.2,6.7Hz,1H),3.18–3.03(m,1H),2.47(d,J＝9.2Hz,1H),2.42(d,J＝5.0Hz,1H),2.41–2.35(m,1H),1.99–1.88(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.68–1.51(m,
2H)；13CNMR(126MHz,D2O,ref.MeOH)δ69.17,69.15,66.47,62.75,59.90,52.58,29.36。

[0233] 测试例

[0234] 1)试验材料及来源

[0235] 供试化合物：式I-1-1化合物和式I-1-2化合物。

[0236] 试验材料：4-硝基酚吡喃糖苷基质、二糖和糖苷酶(均购自Sigma-Aldrich)。

[0237] 2)试验方法

[0238] 动力学研究在37℃的50mM的柠檬酸钠/磷酸缓冲液中进行。根据基质的不同，配制的酶浓度为0.1-0.5mg/mL。活性测试以4-硝基酚吡喃糖苷为基质，在每种酶的最佳活性pH下进行测试。将基质、适当稀释的酶溶液和抑制剂(式I-1-1化合物和式I-1-2化合物)在37℃下培养30分钟，然后在紫外可见分光光度计中启动反应，测定其对400nm波长光的吸收。最后使用GraFit程序进行数据分析。

[0239] 3)评价结果

[0240] 式I-1-1化合物和式I-1-2化合物对糖苷酶的抑制活性结果如表1所示。

[0241] 评价结果表明，本发明所提供的式I-1-1化合物对β-葡萄糖苷酶(牛肝)和β-半乳糖苷酶(牛肝)有抑制活性，IC50分别为595μM和491μM；式I-1-2化合物对α-甘露糖苷酶有抑制活性，IC50为625μM。

[0242] 表1

[0243]糖苷酶 式I-1-1化合物，IC50/μM 式I-1-2化合物，IC50/μM
β-葡萄糖苷酶    
杏仁 1000μM浓度下的抑制率为6.6％ 1000μM浓度下的抑制率为6.2％
牛肝 595 -
β-半乳糖苷酶    
牛肝 491 1000μM浓度下的抑制率为17.9％
α-甘露糖苷酶    
刀豆 1000μM浓度下的抑制率为3.8％ 625

[0244] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

[0245] 另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

[0246] 此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。