吲哚-甲酰胺衍生物

摘要

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个、两个或三个选自低级烷基、卤素、卤素取代的低级烷基、羟基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基或硝基的取代基取代；R2是卤素、低级烷基或氰基；R3是氢、低级烷基或卤素取代的低级烷基；R4是氢或低级烷基；R5、R6是氢、低级烷基或可以与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环；或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。所述化合物可以用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍(“化疗后大脑”)、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风和由放射治疗、慢性应激或选自酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用导致的失调。

权利要求

1.式I的化合物

其中

R1是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个、两个或三个选自C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、氰基或硝基的取代基取代；

R2是卤素、C1-4烷基或氰基；

R3是氢、C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷基；

R4是氢或C1-4烷基；

R5、R6是氢或C1-4烷基；

或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。

2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R5和R6是氢。

3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R1是苯基，所述苯基任选地被一个、两个或三个选自C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、氰基或硝基的取代基取代。

4.根据权利要求2所述的式I的化合物，所述化合物是

7-(4-氯苯基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氟-7-(4-氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氟-7-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-3-甲基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯苯基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(4-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(4-氯苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氯-3-甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(3，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氯-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-3-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氰基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氯-3-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氯-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(4-氰基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(2，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氯-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯苯基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-1-甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯苯基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-7-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(3，4-二氟苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-3-甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-7-(4-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氟-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-吲哚-2-甲酰胺

7-(3，4-二氟苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氰基苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-3-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(2，4-二氟苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(2，4-二氯苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氰基苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氟-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

7-(2，4-二氯苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(2，4-二氟苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-1-甲基-7-(4-硝基苯基)-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-1-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

5-氟-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-3-甲基-7-(2，3，4-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-3-甲基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-1，3-二甲基-7-(4-甲基苯基)吲哚-2-甲酰胺

5-氟-7-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氟-3-甲基-7-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-1，3-二甲基-7-苯基吲哚-2-甲酰胺

5-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-1-甲基-7-(3，4，5-三氟苯基)吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-1，3-二甲基-7-(3，4，5-三氟苯基)吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-3-甲基-7-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，或

5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。

1

5.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R是吡啶基，所述吡啶基任选地被一个、两个或三个选自C1-4烷基、卤素、卤素取代的C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、氰基或硝基的取代基取代。

6.根据权利要求2所述的式I的化合物，所述化合物是

7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-3-甲基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氟-1，3-二甲基-7-吡啶-4-基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-1-甲基-7-吡啶-4-基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(6-氟吡啶-3-基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-3-甲基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-1，3-二甲基-7-吡啶-4-基吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-氰基-7-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，或

7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。

7.用于制备如权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：a)将式1的化合物与式2的化合物反应形成式I的化合物

其中对取代基的定义在权利要求1中给出，并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或b)将式3的化合物与式4的化合物反应形成式I的化合物

其中对取代基的定义在权利要求1中给出，并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物，其用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、认知损害、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。

10.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物，其用于治疗痴呆或化疗引起的认知功能障碍。

11.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物，其用于治疗阿尔茨海默病。

12.药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物和药用赋形剂。

13.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、认知损害、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。

14.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗痴呆或化疗引起的认知功能障碍。

15.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病。

说明书

吲哚-甲酰胺衍生物

[0001] 本发明涉及通式I的化合物

[0002]

[0003] 其中

[0004] R1是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个、两个或三个选自低级烷基、卤素、卤素取代的低级烷基、羟基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基或硝基的取代基取代；

[0005] R2是卤素、低级烷基或氰基；

[0006] R3是氢、低级烷基或卤素取代的低级烷基；

[0007] R4是氢或低级烷基；

[0008] R5、R6是氢、低级烷基或可以与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环；

[0009] 或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。

[0010] 现在已经显示，本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可以分为四个步骤：(i)NSC的增殖；(ii)NSC的神经元命运决定；(iii)新的神经元的存活和成熟；和(iv)新神经元功能性整合入神经元网络。

[0011] 成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个“神经源性的”脑区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区(SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑室区(SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为中间神经元。

[0012] 广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管精确的功能仍然难以描述。已经主张，相对小量的新生颗粒神经元可以影响整个脑功能，因为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阈值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的变化引发响应。该过程中的失调可以在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力相关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激(chronic stress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知和/或情绪状态相关(Neuron70，2011年5月26日，pp 582-588和pp 687-702；WO 2008/046072)。令人关注的是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。
通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可以被诱导。

[0013] 因此，据信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多种神经变性疾病和神经精神疾病的神经再生治疗靶点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsive  personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型精神障碍(bipolar disorders)，焦虑症(anxiety disorders)，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinal degeneration)，创伤性脑损伤(traumatic brain injury)，脊髓损伤(spinal cord injury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，帕金森病(Parkinson’s disease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，轻度认知损害(mild cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction)(″化疗后大脑(chemobrain)″)，唐氏综合征(Down syndrome)，自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)，听力损失(hearing loss)(Neuroscience，167(2010)1216-1226；Nature Medicine，第11卷，第3期，(2005)，271-276)耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，中风(stroke)，和由放射治疗(radiation therapy)，慢性应激(chronic stress)，或神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调(US 2012/0022096)。

[0014] 因此，化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会，以开发用于治疗神经系统疾病和神经精神障碍的新药。

[0015] 因此，本发明的目的是调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该区域有活性并且它们可以因此用于治疗精神分裂症(schizophrenia)、强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder)、重度抑郁症(major depression)、双相型精神障碍(bipolar disorders)、焦虑症(anxiety disorders)、正常衰老、癫痫(epilepsy)、视网膜变性(retinal degeneration)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、脊髓损伤(spinal cord injury)、创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、帕金森病(Parkinson’s disease)、痴呆(dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、认知损害(cognitive impairment)、化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfumction)(″chemobrain(化疗后大脑)″)、唐氏综合征(Down syndrome)、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)、听力损失(hearing loss)、耳鸣(tinnitus)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化(multiple sclerosis)、亨廷顿病(Huntington’s disease)、中风(stroke)和由放射治疗(radiation therapy)、慢性应激(chronic stress)或神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调。

[0016] 式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，抑郁症(depression)，焦虑症(anxiety disorders)和中风(stroke)。

[0017] 本发明的一个目标是包含式I的化合物的药物组合物。

[0018] 本发明的另一个目标是式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗上述疾病。

[0019] 本发明的另一个目标是用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物。

[0020] 本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R5和R6是氢。

[0021] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是芳基，例如苯基，所述苯基任选地被一个、两个或三个选自低级烷基、卤素、卤素取代的低级烷基、羟基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基或硝基的取代基取代；例如以下化合物：

[0022] 7-(4-氯苯基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0023] 5-氟-7-(4-氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0024] 5-氟-7-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0025] 5-氰基-7-(4-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0026] 5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0027] 5-氰基-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-吲哚-2-甲酰胺

[0028] 5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0029] 5-氰基-3-甲基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0030] 5-氰基-7-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0031] 7-(4-氯苯基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0032] 5-氯-7-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0033] 5-氯-7-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0034] 5-氯-7-(4-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0035] 5-氯-7-(4-氯苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0036] 5-氯-7-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0037] 5-氯-3-甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0038] 5-氯-7-(3，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0039] 5-氯-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

[0040] 5-氰基-3-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0041] 5-氰基-7-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0042] 5-氰基-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

[0043] 5-氰基-7-(4-氰基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0044] 5-氯-7-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0045] 5-氯-3-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0046] 5-氯-7-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0047] 5-氯-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0048] 5-氯-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吲哚-2-甲酰胺

[0049] 5-氯-7-(4-氰基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0050] 5-氯-7-(2，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0051] 5-氯-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0052] 5-氯-7-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0053] 5-氯-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0054] 5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0055] 5-氰基-7-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0056] 7-(4-氯苯基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0057] 5-氰基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0058] 5-氰基-1-甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-吲哚-2-甲酰胺

[0059] 5-氰基-7-(4-氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0060] 7-(4-氯苯基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0061] 5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0062] 5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0063] 5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0064] 5-氰基-7-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0065] 5-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0066] 5-氟-7-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0067] 7-(4-氯苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0068] 7-(3，4-二氟苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0069] 5-氟-3-甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0070] 5-氟-7-(4-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0071] 7-(4-氯苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0072] 5-氟-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-吲哚-2-甲酰胺

[0073] 7-(3，4-二氟苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0074] 7-(4-氰基苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0075] 5-氟-3-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0076] 7-(2，4-二氟苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0077] 7-(2，4-二氯苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0078] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0079] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0080] 7-(4-氰基苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0081] 5-氟-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

[0082] 7-(2，4-二氯苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0083] 5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0084] 5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0085] 7-(2，4-二氟苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0086] 5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0087] 5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0088] 5-氰基-1-甲基-7-(4-硝基苯基)-吲哚-2-甲酰胺

[0089] 5-氰基-7-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0090] 5-氰基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0091] 5-氰基-7-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0092] 5-氰基-1-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

[0093] 5-氟-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0094] 5-氟-3-甲基-7-(2，3，4-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0095] 5-氟-7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0096] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0097] 5-氟-3-甲基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0098] 5-氟-1，3-二甲基-7-(4-甲基苯基)吲哚-2-甲酰胺

[0099] 5-氟-7-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0100] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0101] 5-氟-3-甲基-7-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0102] 5-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0103] 5-氟-1，3-二甲基-7-苯基吲哚-2-甲酰胺

[0104] 5-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0105] 5-氰基-7-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0106] 5-氰基-1-甲基-7-(3，4，5-三氟苯基)吲哚-2-甲酰胺

[0107] 7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0108] 7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0109] 5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0110] 5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0111] 5-氰基-1，3-二甲基-7-(3，4，5-三氟苯基)吲哚-2-甲酰胺

[0112] 5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0113] 7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0114] 5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0115] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0116] 5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0117] 5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0118] 5-氰基-3-甲基-7-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0119] 5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0120] 5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0121] 5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0122] 7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0123] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，或

[0124] 5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。

[0125] 本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中R1是杂芳基，例如吡啶基，其任选地被一个、两个或三个选自低级烷基、卤素、卤素取代的低级烷基、羟基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基或硝基的取代基取代；例如以下化合物：

[0126] 7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0127] 7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0128] 5-氟-3-甲基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0129] 5-氰基-7-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0130] 5-氟-1，3-二甲基-7-吡啶-4-基吲哚-2-甲酰胺

[0131] 5-氰基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0132] 5-氰基-1-甲基-7-吡啶-4-基吲哚-2-甲酰胺

[0133] 5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0134] 5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0135] 7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0136] 7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0137] 7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0138] 5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0139] 7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0140] 5-氰基-7-(6-氟吡啶-3-基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0141] 5-氰基-3-甲基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0142] 5-氰基-1，3-二甲基-7-吡啶-4-基吲哚-2-甲酰胺

[0143] 5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0144] 7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0145] 5-氰基-7-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，或

[0146] 7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。

[0147] 不论讨论的术语单独或组合出现，以下用于本说明书的通用术语的定义都适用。

[0148] 如本文中使用的，术语“芳基”表示碳环系统，所述碳环系统包含形成一个或多个环的6至10个碳原子，并且其中至少一个环是芳香性的，例如苯基或萘基。最优选的芳基是苯基。

[0149] 术语“杂芳基”表示碳环系统，所述碳环系统包含形成一个或多个环的5至10个环原子，其中至少一个碳原子被选自由O、N或S组成的组的杂原子替代，并且其中至少一个环是芳香性的，例如噁唑基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、苯并咪唑基、咪唑基等。最优选的基团是吡啶基。

[0150] 术语“低级烷基”表示包括具有1-4个碳原子的直链或支链碳链的饱和的，即脂族的烃基团。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。

[0151] 术语“卤素取代的低级烷基”表示低级烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。

[0152] 术语“羟基取代的低级烷基”表示低级烷基，其中至少一个氢原子被羟基替代。

[0153] 术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上所定义的低级烷基。

[0154] 术语“卤素取代的低级烷基”表示如上所定义的低级烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。优选的基团是CF3。

[0155] 术语“卤素取代的低级烷氧基”表示如上所定义的低级烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。优选的基团是OCF3。

[0156] 术语“卤素”表示氯、溴、氟或碘。

[0157] 术语“杂环烷基”表示不饱和碳环，其中一个或两个碳原子被N、O或S替代，例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基。

[0158] 术语″药用盐″或“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对苯甲磺酸等的盐。

[0159] 本发明的新的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括

[0160] a)将式1的化合物与式2的化合物反应

[0161]

[0162] NHR5R6  2

[0163] 形成式I的化合物

[0164]

[0165] 并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或

[0166] b)将式3的化合物与式4的化合物反应

[0167]

[0168] 形成式I的化合物

[0169]

[0170] 并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。

[0171] 本发明式I的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已知。除非有相反说明，以下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。

[0172] 更详细地，可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1中显示的顺序，而是依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可商购的或可以通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。

[0173] 方案1

[0174]

[0175] 由式9的苯胺开始制备相应的式8的肼。这些衍生物是经典吲哚合成的起始点，所述合成经由式7的中间体产生式6的吲哚-2-甲酸酯。使用经典方法的酰胺合成产生式3的组成元件。与例如可商购的硼酸的反应产生最终的式I的化合物。酰胺形成和偶联反应也可以被式5的化合物到式1的羧酸的反应交换，式1的羧酸随后被转化为最终的式I的化合物。

[0176] 化合物的分离和纯化

[0177] 如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化方法进行，所述方法诸如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合。可以通过参考下文的制备和实施例获得适当的分离和离析方法的具体说明。然而，当然可以使用其它相当的分离或离析方法。可以使用手性HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。

[0178] 式I的化合物的盐

[0179] 式I的化合物是碱性的并且可以被转变为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量的量的适当酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，和有机酸诸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等处理实现转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂诸如二乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以用较小极性的溶剂带出溶液。

[0180] 式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的适当碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨水等处理转变为相应的游离碱。

[0181] 式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地，已经发现本发明的化合物具有作为神经源性剂的活性。

[0182] 根据下文给出的测试研究所述化合物。

[0183] 神经发生测定

[0184] 神经干细胞增殖测定

[0185] 小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞衍生的神经干细胞(NSC)的增殖而确定(Chambers，S.M.，等人，Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling，Nature biotechnology，2009.27(3)：p.275-80.)

[0186] 4天的孵育期之后，通过基于ATP水平的细胞增加(Promega： )测量化合物响应。

[0187] 将NSC解冻并扩充3代。在第14天，将NSC以38μl培养基体积中21’000个细胞/cm2的细胞密度接种入Polyornithin/Laminin包被的384孔板中。

[0188] 细胞接种后4小时，以2μl的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水，5％DMSO)稀释以获得剂量响应(11个点，稀释因子是2)，范围从8μM至8nM。运行对照以不断确定细胞的神经源性性质：

[0189] 阴性(中性)对照是细胞培养基(最终DMSO浓度：0.25％)。

[0190] 阳性对照是：

[0191] 1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMSO浓度：0.1％)

[0192] 2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMSO浓度：0.1％)

[0193] 3.细胞培养基+100ng/ml Wnt3a(最终DMSO浓度：0.1％)

[0194] 在37℃，5％CO2孵育4天之后，定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过使用Promega 试剂盒定量ATP。 试剂含有细胞溶解缓冲液，热稳定荧光素酶(UltraGloTM重组荧光素酶)，镁和荧光素。荧光素与ATP反应产生氧化荧光素，AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。

[0195] 对于各个测定板，通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性(中性)对照值。对于各个化合物，将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*100。

[0196] 对于各个测试化合物，确定来自剂量响应曲线的EC150值。EC150是达到对照(100％)的150％活性的化合物浓度。

[0197] 优选的化合物显示在＜3.7μM的范围内的EC150(μM)，如以下表1所示。

[0198] 表1

[0199] 新化合物的实例和EC150数据的列表

[0200]

[0201]

[0202]

[0203]

[0204]

[0205]

[0206]

[0207]

[0208]

[0209]

[0210]

[0211]

[0212]

[0213]

[0214]

[0215]

[0216]

[0217]

[0218]

[0219] 式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如药物制剂形式的药物。所述药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式施用。然而，施用还可以经直肠(例如以栓剂的形式)或经肠胃外(例如以注射液的形式)实现。

[0220] 式I的化合物可以用药学上惰性的、无机或有机载体处理以用于生产药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为此种载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形下，通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适当载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当载体是例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

[0221] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。

[0222] 含有式I的化合物或其药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，其制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂施用形式。

[0223] 根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如治疗或预防抑郁、精神病、帕金森病、焦虑、注意力缺陷多动症(ADHD)和糖尿病。

[0224] 剂量可以在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。在口服给药的情况下，成人的剂量可以在约0.01mg至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药用盐的范围内变化。每日剂量可以作为单剂或以分开的多剂施用，此外，当发现必要时，也可以超过所述上限。

[0225] 片剂制剂(湿法制粒)

[0226]

[0227] 制造过程

[0228] 1.混合项目1、2、3和4并用纯化的水制粒。

[0229] 2.在50℃干燥颗粒。

[0230] 3.将颗粒通过合适的研磨装置。

[0231] 4.添加项目5并混合三分钟；在合适的压力机上压制。

[0232] 胶囊制剂

[0233]

[0234]

[0235] 制造过程

[0236] 1.在适当的混合器中混合1、2和3项达30分钟。

[0237] 2.添加4和5项并混合3分钟。

[0238] 3.装入适当的胶囊中。

[0239] 中间体1

[0240] 7-溴-5-氟-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0241]

[0242] 步骤A

[0243] 在室温向可商购的7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯[CAS No.396076-60-1](150mg，524μmol)和碳酸铯(530mg，1.63mmol)在DMF(2.5ml)中的搅拌的溶液加入碘甲烷(930mg，410μl，6.55mmol)，并使得反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物倒入水(30ml)中并用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发从而产生7-溴-5-氟-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯，为浅褐色固体(157mg，99％)，MS(ISP)m/z＝300.4[(M+H)+]，mp 58℃。

[0244] 步骤B

[0245] 将7-溴-5-氟-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯(步骤A)(150mg，500μmol)在MeOH(5ml，5.0mmol)中的1M氢氧化钾溶液和水(2.5ml)中的溶液在60℃搅拌45min。将反应混合物冷却至室温并用2M盐酸溶液(3ml)酸化，将固体滤出，稀释在二氯甲烷/MeOH 9∶1中，将溶液干燥(MgSO4)并蒸发从而产生7-溴-5-氟-1-甲基吲哚-2-甲酸，为灰白色固体(132mg，97％)，MS(ISN)m/z＝272.4[(M-H)-]，mp 245℃。

[0246] 步骤C

[0247] 将7-溴-5-氟-1-甲基吲哚-2-甲酸(步骤B)(125mg，459μmol)在THF(2ml)中的搅拌的溶液冷却至0℃，然后加入DMF(20μl)和草酰氯(117mg，80.4μl，919μmol)并使得反应混合物在室温搅拌90min。将反应混合物蒸发至干燥，将剩余物悬浮在THF(3ml)中并冷却至0℃。之后加入25％氢氧化铵溶液(546mg，600μl，4.01mmol)并使得反应混合物在0℃搅拌10min，并且随后在室温搅拌30min。加入水(3ml)，使得混合物在室温搅拌30min，将沉淀的固体滤出，用水洗涤并在真空中干燥从而产生标题化合物，为灰白色固体(125mg，100％)，MS(ISN)m/z＝271.2[(M-H)-]，mp 232℃。

[0248] 中间体2

[0249] 7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0250]

[0251] 步骤A

[0252] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由可商购的7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯[CAS No.396076-60-1](0.15g，0.52mmol)制备7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸，灰白色固体(129mg，95％)，MS(ISN)m/z＝256.4[(M-H)-]，mp 282℃。

[0253] 步骤B

[0254] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(步骤A)(125mg，0.48mmol)制备标题化合物，灰白色固体(125mg，100％)，MS(ISN)m/z＝257.2[(M-H)-]，mp 188℃。

[0255] 中间体3

[0256] 7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0257]

[0258] 步骤A

[0259] 向搅拌的盐酸溶液(25％，50ml)加入可商购的4-氨基-3-溴苄腈(10g，50.8mmol)。将反应混合物冷却至0℃并用20min的时间逐滴加入亚硝酸钠(4.03g，58.4mmol)在水(33ml)中的溶液，同时保持温度低于10℃。使得反应混合物在0℃搅拌1h，之后在0℃缓慢地逐滴加入氯化锡(II)二水合物(51.5g，228mmol)在盐酸(25％，75.3ml)中的溶液，同时保持反应混合物的温度低于10℃。将反应在0℃搅拌1h，用氢氧化钠溶液(32％，220ml)碱化，用水(500ml)稀释并用二氯甲烷(3x500ml)萃取。将合并的有机层用水(2x500ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(～10g褐色固体)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烷/乙酸乙酯3∶
2)和研磨(二乙醚/庚烷)进行进一步纯化从而产生(2-溴-4-氰基-苯基)-肼，为浅褐色固体-
(5.05g，47％)，MS(ISN)m/z＝210.1[(M-H) ]，mp 115℃。

[0260] 步骤B

[0261] 根据中间体5，步骤B的一般性方法，由(2-溴-4-氰基-苯基)-肼(步骤A)(5.04g，23.8mmol)制备(Z)-2-[(2-溴-4-氰基-苯基)-亚肼基]-丁酸甲酯(7.33g，99％)，褐色固体，-
MS(ISN)m/z＝310.3[(M-H) ]，mp 103℃。

[0262] 步骤C

[0263] 根据中间体5，步骤C的一般性方法，由(Z)-2-[(2-溴-4-氰基-苯基)-亚肼基]-丁酸甲酯(步骤B)(7.22g，23.3mmol)制备7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，灰白色-固体(3.44g，50％)，MS(ISN)m/z＝293.4[(M-H) ]，mp 248℃。

[0264] 步骤D

[0265] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤C)(0.6g，2.05mmol)制备7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，白色固体(560mg，98％)，MS(ISN)m/z＝277.2[(M-H)-]，mp 288℃。

[0266] 步骤E

[0267] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(步骤D)(560mg，2.01mmol)制备标题化合物，灰白色固体(457mg，82％)，MS(ISN)m/z＝276.4[(M-H)-]，mp 310℃。

[0268] 中间体4

[0269] 7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0270]

[0271] 步骤A

[0272] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(中间体3，步骤C)(0.6g，2.05mmol)制备7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸甲酯，白色固体(0.6g，95％)，MS(ISP)m/z＝309.4[(M+H)+]，mp 170℃。

[0273] 步骤B

[0274] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸甲酯(步骤A)(595mg，1.94mmol)制备7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸，白色固体(0.56g，99％)，MS(ISN)m/z＝293.0[(M-H)-]，mp 259℃。

[0275] 步骤C

[0276] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸(步骤B)(564mg，1.92mmol)制备标题化合物，灰白色固体(482mg，86％)，MS(ISN)m/z＝292.4[(M-H)-]，mp 281℃。

[0277] 中间体5

[0278] 7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0279]

[0280] 步骤A

[0281] 根据中间体3，步骤A的一般性方法，由可商购的2-溴-4-氯-苯胺(3.1g，15.0mmol)制备(2-溴-4-氯-苯基)-肼，灰白色固体(1.98g，60％)，MS(ISP)m/z＝223.3[(M+H)+]，mp 102℃。

[0282] 步骤B

[0283] 将(2-溴-4-氯-苯基)-肼(步骤A)(1.98g，8.94mmol)在乙醇(6.5ml)中的搅拌的溶液冷却至0℃并在0℃用15min逐滴加入可商购的2-酮丁酸甲酯(1.08g，1.04ml，9.3mmol)在乙醇(2ml)中的溶液。在将混合物在室温搅拌3h后，将其蒸发。将粗物质(3.01g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烷/乙酸乙酯0-20％)纯化从而产生(Z)-2-[(2-溴-4-氯-苯基)-亚肼基]-丁酸甲酯(2.67g，94％)，为浅黄色固体，MS(ISP)m/z＝321.3[(M+H)+]，mp 67℃。

[0284] 步骤C

[0285] 在室温向(Z)-2-[(2-溴-4-氯-苯基)-亚肼基]-丁酸甲酯(步骤B)(2.67g，8.35mmol)在乙酸(30ml)中的搅拌的溶液加入氯化锌(6.26g，46.0mmol)并将混合物在回流条件下搅拌1h。之后将反应混合物倒入冰/水(50ml)中并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(2.5g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烷/乙酸乙酯0-20％)和与二乙醚(5ml)和庚烷(15ml)一起研磨进一步纯化，从而产生7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，为灰白色固体(2.02g，80％)，MS(ISN)m/z＝
302.3[(M-H)-]，mp 163.5℃。

[0286] 步骤D

[0287] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤C)(0.79g，2.61mmol)制备7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，灰白色固体(0.75g，100％)，MS(ISN)m/z＝288.4[(M-H)-]，mp 277℃。

[0288] 步骤E

[0289] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(步骤D)(745mg，2.58mmol)制备标题化合物，白色固体(736mg，99％)，MS(ISN)m/z＝287.4[(M-H)-]，mp 303℃。

[0290] 中间体6

[0291] 7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0292]

[0293] 步骤A

[0294] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(中间体5，步骤C)(0.8g，2.64mmol)制备7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸甲酯，白色固体(0.83g，99％)，MS(ISP)m/z＝318.3[(M+H)+]，mp 113℃。

[0295] 步骤B

[0296] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸甲酯(步骤A)(0.82g，2.59mmol)制备7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸，灰白色固体(0.78g，99％)，MS(ISN)m/z＝302.4[(M-H)-]，mp 251℃。

[0297] 步骤C

[0298] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸(步骤B)(775mg，2.56mmol)制备标题化合物，白色固体(766mg，99％)，MS(ISN)m/z＝301.4[(M-H)-]，mp 253℃。

[0299] 中间体7

[0300] 7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0301]

[0302] 步骤A

[0303] 向可商购的4-氨基-3-溴-5-碘苄腈(0.5g，1.55mmol)在THF(7.7ml)中的搅拌的溶液加入Boc-酐(0.71g，755μl，3.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18.9mg，155μmol)，并将溶液在室温搅拌3h。将反应混合物蒸发并通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烷/乙酸乙酯0-50％)纯化，从而产生浅黄色固体(0.74g)，随后将其溶解在二氯甲烷(2.2ml)中并冷却至0℃。之后加入三氟乙酸(318mg，215μl，2.79mmol)，并将溶液在0℃搅拌3h。加入饱和碳酸钠溶液(5ml)并将混合物用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(0.69g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烷/乙酸乙酯0-20％)和结晶(庚烷)进一步纯化，从而产生(2-溴-4-氰基-6-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.42g，64％)，为灰白色固体，MS(ISN)m/z＝421.3[(M-H)-]，mp 117.5℃。

[0304] 步骤B

[0305] 将(2-溴-4-氰基-6-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤A)(413mg，0.98mmol)，3，3-二乙氧基丙-1-炔(125mg，140μl，0.98mmol)，三乙胺(395mg，544μl，3.9mmol)，碘化铜(I)(5.58mg，29.3μmol)和双(三苯基膦)-氯化钯(II)(34.3mg，48.8μmol)的混合物在室温搅拌3h。之后加入2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂 (297mg，292μl，1.95mmol)和DMF(1.58ml)，并将反应混合物在室温搅拌17h，倒入水(10ml)中并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(0.51g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烷/乙酸乙酯0-20％)进一步纯化，从而产生7-溴-5-氰基-2-二乙氧基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.29g，64％)，为浅黄色油状物，MS(EI)m/z＝422[(M)+]。

[0306] 步骤C

[0307] 将7-溴-5-氰基-2-二乙氧基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.29g，685μmol)溶解在THF(2ml)中并冷却至0℃。之后快速加入盐酸(37％，1.35g，1.14ml，13.7mmol)，并将混合物在0℃搅拌15min并在室温搅拌5h。将混合物冷却(冰浴)，加入饱和碳酸钠溶液(10ml)并将混合物用乙酸乙酯(2x25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(0.18g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烷/乙酸乙酯0-20％)进一步纯化，从而产生7-溴-2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈(0.17g，100％)，为橙色固体，MS(ISN)m/z＝247.4[(M-H)-]，mp 117.5℃。

[0308] 步骤D

[0309] 向7-溴-2-甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈(0.17g，683μmol)在MeOH(6.03ml)中的搅拌的溶液加入氰化钠(167mg，3.41mmol)和二氧化锰(297mg，3.41mmol)并将反应混合物在室温搅拌17h。将混合物蒸发，加入水(20ml)并将混合物用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(0.11g)通过在硅胶上的急骤色谱法(庚烷/乙酸乙酯0-20％)进一步纯化，从而产生7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.105g，55％)，为橙色固体，MS(ISN)m/z＝279.3[(M-H)-]，mp 248℃。

[0310] 步骤E

[0311] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤D)(997mg，2.61mmol)制备7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸，白色固体(0.9g，100％)，MS(ISN)m/z＝265.0[(M-H)-]，mp 310℃。

[0312] 步骤F

[0313] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(步骤E)(896mg，3.38mmol)制备标题化合物，白色固体(880mg，99％)，MS(ISN)m/z＝264.0[(M-H)-]，mp 283.5℃。

[0314] 中间体8

[0315] 7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0316]

[0317] 步骤A

[0318] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(中间体7，步骤D)(0.44g，1.5mmol)制备7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯，灰白色固体(0.44g，96％)，MS(ISP)m/z＝309.0[(M+H)+]，mp138℃。

[0319] 步骤B

[0320] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯(步骤A)(0.44g，1.43mmol)制备7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酸，白色固体(0.4g，100％)，MS(ISN)m/z＝277.3[(M-H)-]，mp 287℃。

[0321] 步骤C

[0322] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酸(步骤B)(0.4g，1.43mmol)制备标题化合物，白色固体(370mg，93％)，MS(ISN)m/z＝276.0[(M-H)-]，mp 237.5℃。

[0323] 中间体9

[0324] 7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0325]

[0326] 步骤A

[0327] 根据中间体3，步骤A的一般性方法，由可商购的2-溴-4-氟-苯胺(1.7g，8.95mmol)制备(2-溴-4-氟-苯基)-肼，白色固体(1.63g，89％)，MS(ISP)m/z＝205.1[(M+H)+]，mp 76℃。

[0328] 步骤B

[0329] 根据中间体5，步骤B的一般性方法，由(2-溴-4-氟-苯基)-肼(步骤A)(1.62g，7.9mmol)制备(Z)-2-[(2-溴-4-氟-苯基)-亚肼基]-丁酸甲酯(2.03g，85％)，为橙色固体，MS(ISP)m/z＝303.3[(M+H)+]，mp 44℃。

[0330] 步骤C

[0331] 根据中间体5，步骤C的一般性方法，由(Z)-2-[(2-溴-4-氟-苯基)-亚肼基]-丁酸甲酯(步骤B)(2.02g，6.66mmol)制备7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，浅黄色固体(1.62g，85％)，MS(ISN)m/z＝286.3[(M-H)-]，mp127℃。

[0332] 步骤D

[0333] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(步骤C)(0.8g，2.8mmol)制备7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，褐色固体(0.73g，96％)，MS(ISN)m/z＝272.1[(M-H)-]，mp 265℃。

[0334] 步骤E

[0335] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酸(步骤D)(0.73g，2.68mmol)制备标题化合物，灰色固体(613mg，84％)，MS(ISP)m/z＝271.3[(M+H)+]，mp 273℃。

[0336] 中间体10

[0337] 7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0338]

[0339] 步骤A

[0340] 根据中间体1，步骤A的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(中间体9，步骤C)(0.8g，2.8mmol)制备7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸甲酯，浅黄色固体(0.75g，89％)，MS(ISP)m/z＝302.3[(M+H)+]，mp 76℃。

[0341] 步骤B

[0342] 根据中间体1，步骤B的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸甲酯(步骤A)(0.74g，2.47mmol)制备7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸，白色固体(687mg，97％)，MS(ISP)m/z＝286.4[(M+H)+]，mp 225℃。

[0343] 步骤C

[0344] 根据中间体1，步骤C的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酸(步骤B)(687mg，2.4mmol)制备标题化合物，白色固体(628mg，92％)，MS(ISP)m/z＝287.3[(M+H+) ]，mp 248℃。

[0345] 实施例1

[0346] 7-(4-氯-苯基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0347]

[0348] 在室温向7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(98mg，335μmol)和可商购的4-氯苯基硼酸(68.2mg，436μmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2.3ml)中的搅拌的溶液加入2M碳酸钠溶液(559μl，1.12mmol)，并且之后将反应混合物用氩气在超声浴中吹扫达5min。之后加入三苯基膦(17.6mg，67.1μmol)和乙酸钯(II)(7.53mg，33.5μmol)，并将反应混合物在回流条件下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用MgSO4过滤并通过在硅胶上的急骤色谱法(二氯甲烷/MeOH 0-5％)、自二氯甲烷/庚烷结晶来纯化，从而产生标题化合物，为+
灰色固体(90mg，83％)，MS(ISN)m/z＝324.5[(M+H) ]，mp 237℃。

[0349] 实施例2

[0350] 5-氟-7-(4-氟-苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0351]

[0352] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体1)(120mg，0.443mmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(80.5mg，0.575mmol)制备标题化合物，褐色固体(117mg，92％)，MS(ISP)m/z＝287.5[(M+H)+]，mp 156℃。

[0353] 实施例3

[0354] 5-氟-7-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0355]

[0356] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体2)(120mg，0.467mmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(84.9mg，0.607mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(117mg，92％)，MS(ISP)m/z＝273.5[(M+H)+]，mp 162℃。

[0357] 实施例4

[0358] 5-氰基-7-(4-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0359]

[0360] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(63mg，82％)，MS(ISP)m/z＝308.5[(M+H)+]，mp 216℃。

[0361] 实施例5

[0362] 5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0363]

[0364] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅灰色固体(62mg，76％)，MS(ISP)m/z＝326.5[(M+H)+]，mp 212℃。

[0365] 实施例6

[0366] 5-氰基-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-吲哚-2-甲酰胺

[0367]

[0368] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(74mg，83％)，MS(ISP)m/z＝358.5[(M+H)+]，mp 195℃。

[0369] 实施例7

[0370] 5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0371]

[0372] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(66mg，85％)，MS(ISP)m/z＝312.5[(M+H)+]，mp 222℃。

[0373] 实施例8

[0374] 5-氰基-3-甲基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0375]

[0376] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(67mg，78％)，MS(ISP)m/z＝344.5[(M+H)+]，mp 243℃。

[0377] 实施例9

[0378] 5-氰基-7-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0379]

[0380] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(57mg，78％)，MS(ISP)m/z＝292.4[(M+H)+]，mp 268℃。

[0381] 实施例10

[0382] 7-(4-氯苯基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0383]

[0384] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氯-苯基硼酸(50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(66mg，85％)，MS(ISP)m/z＝308.4[(M+H)+]，mp 291℃。

[0385] 实施例11

[0386] 5-氯-7-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0387]

[0388] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体5)(71.9mg，250μmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(62mg，82％)，MS(ISP)m/z＝301.5[(M+H)+]，mp 173℃。

[0389] 实施例12

[0390] 5-氯-7-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0391]

[0392] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体5)(71.9mg，250μmol)和可商购的4-氯-苯基硼酸(50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(63mg，79％)，MS(ISP)m/z＝317.5[(M+H)+]，mp 252℃。

[0393] 实施例13

[0394] 5-氯-7-(4-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0395]

[0396] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体6)(75.4mg，250μmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(63mg，80％)，MS(ISP)m/z＝317.5[(M+H)+]，mp 178℃。

[0397] 实施例14

[0398] 5-氯-7-(4-氯苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0399]

[0400] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体6)(75.4mg，250μmol)和可商购的4-氯-苯基硼酸(50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白+色固体(66mg，79％)，MS(ISP)m/z＝333.5[(M+H) ]，mp 195℃。

[0401] 实施例15

[0402] 5-氯-7-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0403]

[0404] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体5)(71.9mg，250μmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(64mg，80％)，MS(ISP)m/z＝321.4[(M+H)+]，mp 206℃。

[0405] 实施例16

[0406] 5-氯-3-甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0407]

[0408] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体5)(71.9mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合+物，灰白色固体(62mg，70％)，MS(ISP)m/z＝353.4[(M+H) ]，mp 184℃。

[0409] 实施例17

[0410] 5-氯-7-(3，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0411]

[0412] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体6)(75.4mg，250μmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(56mg，67％)，MS(ISP)m/z＝335.4[(M+H)+]，mp 196℃。

[0413] 实施例18

[0414] 5-氯-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

[0415]

[0416] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体6)(75.4mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(59mg，64％)，MS(ISP)m/z＝367.4[(M+H)+]，mp 206℃。

[0417] 实施例19

[0418] 5-氰基-3-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0419]

[0420] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲氧基-苯基硼酸(66.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(36mg，40％)，MS(ISP)m/z＝360.4[(M+H)+]，mp 207℃。

[0421] 实施例20

[0422] 5-氰基-7-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0423]

[0424] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氰基苯基硼酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(54mg，72％)，MS(ISP)m/z＝299.4[(M+H)+]，mp 294℃。

[0425] 实施例21

[0426] 5-氰基-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

[0427]

[0428] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲氧基-苯基硼酸(66.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(75mg，80％)，MS(ISP)m/z＝374.4[(M+H)+]，mp 106℃。

[0429] 实施例22

[0430] 5-氰基-7-(4-氰基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0431]

[0432] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的4-氰基苯基硼酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白+
色固体(60mg，76％)，MS(ISP)m/z＝315.4[(M+H) ]，mp 226℃。

[0433] 实施例23

[0434] 5-氯-7-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0435]

[0436] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体5)(71.9mg，250μmol)和可商购的4-氰基苯基硼酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白+色固体(60mg，78％)，MS(ISP)m/z＝310.4[(M+H) ]，mp 267℃。

[0437] 实施例24

[0438] 5-氯-3-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0439]

[0440] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体5)(71.9mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲氧基-苯基硼酸(66.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(57mg，62％)，MS(ISP)m/z＝369.4[(M+H)+]，mp 149℃。

[0441] 实施例25

[0442] 5-氯-7-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0443]

[0444] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体5)(71.9mg，250μmol)和可商购的2，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(70mg，87％)，MS(ISP)m/z＝321.4[(M+H)+]，mp 196℃。

[0445] 实施例26

[0446] 5-氯-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0447]

[0448] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体5)(71.9mg，250μmol)和可商购的2，4-二氯-苯基硼酸(62.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，黄色固体(65mg，74％)，MS(ISP)m/z＝353.3[(M+H)+]，mp 195℃。

[0449] 实施例27

[0450] 5-氯-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吲哚-2-甲酰胺

[0451]

[0452] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体6)(75.4mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲氧基-苯基硼酸(66.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(60mg，63％)，MS(ISP)m/z＝383.4[(M+H)+]，mp 181℃。

[0453] 实施例28

[0454] 5-氯-7-(4-氰基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0455]

[0456] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体6)(75.4mg，250μmol)和可商购的4-氰基苯基硼酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(67mg，83％)，MS(ISP)m/z＝324.4[(M+H)+]，mp 199℃。

[0457] 实施例29

[0458] 5-氯-7-(2，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0459]

[0460] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体6)(75.4mg，250μmol)和可商购的2，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(27mg，32％)，MS(ISP)m/z＝335.4[(M+H)+]，mp 220℃。

[0461] 实施例30

[0462] 5-氯-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0463]

[0464] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体6)(75.4mg，250μmol)和可商购的2，4-二氯-苯基硼酸(62.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(62mg，67％)，MS(ISP)m/z＝367.3[(M+H)+]，mp 221℃。

[0465] 实施例31

[0466] 5-氯-7-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0467]

[0468] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体5)(71.9mg，250μmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(50mg，59％)，MS(ISP)m/z＝335.3[(M+H)+]，mp 283℃。

[0469] 实施例32

[0470] 5-氯-7-(4-氯-3-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0471]

[0472] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氯-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体6)(75.4mg，250μmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，+灰白色固体(68mg，77％)，MS(ISP)m/z＝351.4[(M+H) ]，mp 192℃。

[0473] 实施例33

[0474] 5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0475]

[0476] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅灰色固体(53mg，71％)，MS(ISP)m/z＝335.4[(M+H)+]，mp 262℃。

[0477] 实施例34

[0478] 5-氰基-7-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0479]

[0480] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅灰色固体(52mg，75％)，MS(ISP)m/z＝280.1[(M+H)+]，mp 234℃。

[0481] 实施例35

[0482] 7-(4-氯苯基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0483]

[0484] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-氯-苯基硼酸(50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体+
(58mg，79％)，MS(ISP)m/z＝296.0[(M+H) ]，mp 267.5℃。

[0485] 实施例36

[0486] 5-氰基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0487]

[0488] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(60mg，73％)，MS(ISP)m/z＝330.4[(M+H)+]，mp 277.5℃。

[0489] 实施例37

[0490] 5-氰基-1-甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-吲哚-2-甲酰胺

[0491]

[0492] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(68mg，79％)，MS(ISP)m/z＝344.5[(M+H)+]，mp 171℃。

[0493] 实施例38

[0494] 5-氰基-7-(4-氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0495]

[0496] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰色固体(60mg，82％)，MS(ISP)m/z＝294.4[(M+H)+]，mp 203.5℃。

[0497] 实施例39

[0498] 7-(4-氯苯基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0499]

[0500] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氯-苯基硼酸(50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(63mg，81％)，MS(ISP)m/z＝310.4[(M+H)+]，mp 176℃。

[0501] 实施例40

[0502] 5-氰基-7-(3，4-二氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0503]

[0504] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(58mg，75％)，MS(ISP)m/z＝312.5[(M+H)+]，mp 184.5℃。

[0505] 实施例41

[0506] 5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0507]

[0508] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的2，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(50mg，67％)，MS(ISP)m/z＝298.5[(M+H)+]，mp 289.5℃。

[0509] 实施例42

[0510] 5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0511]

[0512] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的2，4-二氯-苯基硼酸(62.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(59mg，72％)，MS(ISP)m/z＝330.4[(M+H)+]，mp 276.5℃。

[0513] 实施例43

[0514] 5-氰基-7-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0515]

[0516] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-氰基苯基硼酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(35mg，49％)，MS(ISP)m/z＝287.5[(M+H)+]，mp 299℃。

[0517] 实施例44

[0518] 5-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0519]

[0520] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲氧基-苯基硼酸(66.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(61mg，71％)，MS(ISP)m/z＝346.4[(M+H)+]，mp 247℃。

[0521] 实施例45

[0522] 5-氟-7-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0523]

[0524] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(43mg，60％)，MS(ISP)m/z＝287.4[(M+H)+]，mp 219℃。

[0525] 实施例46

[0526] 7-(4-氯苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0527]

[0528] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的4-氯-苯基硼酸(50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(30mg，40％)，MS(ISP)m/z＝303.4[(M+H)+]，mp 230℃。

[0529] 实施例47

[0530] 7-(3，4-二氟苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0531]

[0532] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(46mg，60％)，MS(ISP)m/z＝305.1[(M+H)+]，mp 208℃。

[0533] 实施例48

[0534] 5-氟-3-甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0535]

[0536] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(51mg，61％)，MS(ISP)m/z＝337.1[(M+H)+]，mp 200℃。

[0537] 实施例49

[0538] 5-氟-7-(4-氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0539]

[0540] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的4-氟-苯基硼酸(45.5mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(58mg，77％)，MS(ISP)m/z＝301.1[(M+H)+]，mp 202℃。

[0541] 实施例50

[0542] 7-(4-氯苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0543]

[0544] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的4-氯-苯基硼酸(50.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(55mg，69％)，MS(ISP)m/z＝317.1[(M+H)+]，mp 210℃。

[0545] 实施例51

[0546] 5-氟-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲基)-苯基]-吲哚-2-甲酰胺

[0547]

[0548] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(61mg，70％)，MS(ISP)m/z＝351.1[(M+H)+]，mp 222℃。

[0549] 实施例52

[0550] 7-(3，4-二氟苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0551]

[0552] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(57mg，72％)，MS(ISP)m/z＝319.1[(M+H)+]，mp 186℃。

[0553] 实施例53

[0554] 7-(4-氰基苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0555]

[0556] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的4-氰基苯基硼酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(49mg，67％)，MS(ISP)m/z＝294.1[(M+H)+]，mp 230℃。

[0557] 实施例54

[0558] 5-氟-3-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0559]

[0560] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲氧基-苯基硼酸(66.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰色固体(50mg，57％)，MS(ISP)m/z＝353.1[(M+H)+]，mp 108℃。

[0561] 实施例55

[0562] 7-(2，4-二氟苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0563]

[0564] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的2，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(35mg，46％)，MS(ISP)m/z＝305.2[(M+H)+]，mp 200℃。

[0565] 实施例56

[0566] 7-(2，4-二氯苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0567]

[0568] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的2，4-二氯-苯基硼酸(62.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(40mg，47％)，MS(ISP)m/z＝339.1[(M+H)+]，mp 198℃。

[0569] 实施例57

[0570] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0571]

[0572] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-氯-2-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(51mg，65％)，MS(ISP)m/z＝314.0[(M+H)+]，mp 286.5℃。

[0573] 实施例58

[0574] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0575]

[0576] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氯-2-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(34mg，42％)，MS(ISP)m/z＝328.1[(M+H)+]，mp 192℃。

[0577] 实施例59

[0578] 7-(4-氰基苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0579]

[0580] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的4-氰基苯基硼酸(47.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(52mg，68％)，MS(ISP)m/z＝308.2[(M+H)+]，mp 245℃。

[0581] 实施例60

[0582] 5-氟-1，3-二甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

[0583]

[0584] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲氧基-苯基硼酸(66.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅灰色固体(56mg，61％)，MS(ISP)m/z＝367.2[(M+H)+]，mp 171℃。

[0585] 实施例61

[0586] 7-(2，4-二氯苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0587]

[0588] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的2，4-二氯-苯基硼酸(62.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(52mg，59％)，MS(ISP)m/z＝353.1[(M+H)+]，mp 169℃。

[0589] 实施例62

[0590] 5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0591]

[0592] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的2，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(43mg，55％)，MS(ISP)m/z＝312.1[(M+H)+]，mp 206.5℃。

[0593] 实施例63

[0594] 5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0595]

[0596] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的2，4-二氯-苯基硼酸(62.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(39mg，45％)，MS(ISP)m/z＝344.1[(M+H)+]，mp 222.5℃。

[0597] 实施例64

[0598] 7-(2，4-二氟苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0599]

[0600] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的2，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(16mg，20％)，MS(ISP)m/z＝319.1[(M+H)+]，mp 192℃。

[0601] 实施例65

[0602] 5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0603]

[0604] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氟-3-甲基-苯基硼酸(50.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(56mg，73％)，MS(ISP)m/z＝308.1[(M+H)+]，mp 220℃。

[0605] 实施例66

[0606] 5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0607]

[0608] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-氟-3-甲基-苯基硼酸(50.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(53mg，72％)，MS(ISP)m/z＝294.1[(M+H)+]，mp 247℃。

[0609] 实施例67

[0610] 5-氰基-1-甲基-7-(4-硝基苯基)-吲哚-2-甲酰胺

[0611]

[0612] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-硝基-苯基硼酸(54.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，黄色固体(64mg，80％)，MS(ISP)m/z＝321.1[(M+H)+]，mp 236℃。

[0613] 实施例68

[0614] 5-氰基-7-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0615]

[0616] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-硝基-苯基硼酸(54.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，黄色固体(30mg，39％)，MS(ISP)m/z＝307.1[(M+H)+]，mp 269℃。

[0617] 实施例69

[0618] 7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0619]

[0620] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的2-氯-吡啶-4-基硼酸(51.1mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(46mg，59％)，MS(ISP)m/z＝311.1[(M+H)+]，mp 209℃。

[0621] 实施例70

[0622] 7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0623]

[0624] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的2-氯-吡啶-4-基硼酸(51.1mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅红色固+
体(17mg，23％)，MS(ISP)m/z＝297.1[(M+H) ]，mp 297℃。

[0625] 实施例71

[0626] 5-氰基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0627]

[0628] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-甲氧基-苯基硼酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(61mg，80％)，MS(ISP)m/z＝306.1[(M+H)+]，mp 206.5℃。

[0629] 实施例72

[0630] 5-氰基-7-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0631]

[0632] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-甲氧基-苯基硼酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅灰色固体(49mg，67％)，MS(ISP)m/z＝292.1[(M+H)+]，mp 255℃。

[0633] 实施例73

[0634] 5-氰基-1-甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚-2-甲酰胺

[0635]

[0636] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-三氟甲氧基-苯基硼酸(66.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(66mg，74％)，MS(ISP)m/z＝360.1[(M+H)+]，mp 176℃。

[0637] 实施例74

[0638] 5-氟-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0639]

[0640] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的对甲苯基硼酸(44.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(52mg，74％)，MS(ISP)m/z＝283.1[(M+H)+]，mp 192℃。

[0641] 实施例75

[0642] 5-氟-3-甲基-7-(2，3，4-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0643]

[0644] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的2，3，4-三氟苯基硼酸(57.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，+白色固体(19mg，24％)，MS(ISP)m/z＝323.1[(M+H) ]，mp 209℃。

[0645] 实施例76

[0646] 5-氟-7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0647]

[0648] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的4-甲氧基-苯基硼酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，+白色固体(47mg，63％)，MS(ISP)m/z＝299.1[(M+H) ]，mp 217℃。

[0649] 实施例77

[0650] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0651]

[0652] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的4-氯-2-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(41mg，51％)，MS(ISP)m/z＝321.1[(M+H)+]，mp 216℃。

[0653] 实施例78

[0654] 5-氟-3-甲基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0655]

[0656] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的吡啶-4-基硼酸(39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅橙色固体(29mg，43％)，MS(ISP)m/z＝270.2[(M+H)+]，mp 270℃。

[0657] 实施例79

[0658] 5-氟-1，3-二甲基-7-(4-甲基苯基)吲哚-2-甲酰胺

[0659]

[0660] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的对甲苯基硼酸(44.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(43mg，58％)，MS(ISP)m/z＝297.2[(M+H)+]，mp 174℃。

[0661] 实施例80

[0662] 5-氟-7-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0663]

[0664] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的4-甲氧基-苯基硼酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅灰色固体(49mg，63％)，MS(ISP)m/z＝313.2[(M+H)+]，mp 156℃。

[0665] 实施例81

[0666] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0667]

[0668] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的4-氯-2-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(28mg，33％)，MS(ISP)m/z＝335.2[(M+H)+]，mp 194℃。

[0669] 实施例82

[0670] 5-氟-3-甲基-7-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0671]

[0672] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的苯基硼酸(39.6mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(48mg，72％)，MS(ISP)m/z＝269.2[(M+H)+]，mp 151℃。

[0673] 实施例83

[0674] 5-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0675]

[0676] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体9)(67.8mg，250μmol)和可商购的4-氟-3-甲基-苯基硼酸(50.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰色固体(48mg，64％)，MS(ISP)m/z＝301.2[(M+H)+]，mp 200℃。

[0677] 实施例84

[0678] 5-氟-1，3-二甲基-7-苯基吲哚-2-甲酰胺

[0679]

[0680] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的苯基硼酸(39.6mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(50mg，71％)，MS(ISP)m/z＝283.2[(M+H)+]，mp 191℃

[0681] 实施例85

[0682] 5-氟-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0683]

[0684] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的4-氟-3-甲基-苯基硼酸(50.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(55mg，70％)，MS(ISP)m/z＝315.2[(M+H)+]，mp 194℃。

[0685] 实施例86

[0686] 5-氰基-7-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0687]

[0688] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的6-氟-吡啶-3-基硼酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(30mg，43％)，MS(ISP)m/z＝281.1[(M+H)+]，mp 331℃。

[0689] 实施例87

[0690] 5-氟-1，3-二甲基-7-吡啶-4-基吲哚-2-甲酰胺

[0691]

[0692] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氟-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体10)(71.3mg，250μmol)和可商购的吡啶-4-基硼酸(39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(39mg，55％)，MS(ISP)m/z＝284.2[(M+H)+]，mp 217℃。

[0693] 实施例88

[0694] 5-氰基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0695]

[0696] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的吡啶-4-基硼酸(39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体+
(33mg，50％)，MS(ISP)m/z＝263.1[(M+H) ]，mp 341℃。

[0697] 实施例89

[0698] 5-氰基-1-甲基-7-吡啶-4-基吲哚-2-甲酰胺

[0699]

[0700] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的吡啶-4-基硼酸(39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(40mg，58％)，MS(ISP)m/z＝277.1[(M+H)+]，mp 208.5℃。

[0701] 实施例90

[0702] 5-氰基-7-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0703]

[0704] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的3，4，5-三氟-苯基硼酸(57.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(54mg，69％)，MS(ISP)m/z＝316.1[(M+H)+]，mp 274℃。

[0705] 实施例91

[0706] 5-氰基-1-甲基-7-(3，4，5-三氟苯基)吲哚-2-甲酰胺

[0707]

[0708] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的3，4，5-三氟-苯基硼酸(57.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅灰色固体(50mg，61％)，MS(ISP)m/z＝330.1[(M+H)+]，mp 217.5℃。

[0709] 实施例92

[0710] 7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0711]

[0712] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(63mg，80％)，MS(ISN)m/z＝312.1[(M-H)-]，mp 260.5℃。

[0713] 实施例93

[0714] 7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0715]

[0716] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(53mg，65％)，MS(ISP)m/z＝328.1[(M+H)+]，mp 183.5℃。

[0717] 实施例94

[0718] 5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0719]

[0720] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的2-氟-吡啶-4-基硼酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(49mg，67％)，MS(ISP)m/z＝295.1[(M+H)+]，mp 203.5℃。

[0721] 实施例95

[0722] 5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0723]

[0724] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的4-羟基甲基-苯基硼酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅褐色固体(22mg，30％)，MS(ISP)m/z＝292.1[(M+H)+]，mp 279.5℃。

[0725] 实施例96

[0726] 5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0727]

[0728] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-羟基甲基-苯基硼酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合+物，灰白色固体(48mg，63％)，MS(ISP)m/z＝306.1[(M+H) ]，mp 240℃。

[0729] 实施例97

[0730] 5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0731]

[0732] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的2-氟-吡啶-4-基硼酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(14mg，20％)，MS(ISP)m/z＝281.1[(M+H)+]，mp 285℃。

[0733] 实施例98

[0734] 7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0735]

[0736] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7)(66mg，250μmol)和可商购的6-氯-吡啶-3-基硼酸(51.1mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(35mg，47％)，MS(ISP)m/z＝297.1[(M+H)+]，mp 266.5℃。

[0737] 实施例99

[0738] 7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺

[0739]

[0740] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1-甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体8)(69.5mg，250μmol)和可商购的6-氯-吡啶-3-基硼酸(51.1mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(51mg，66％)，MS(ISP)m/z＝311.1[(M+H)+]，mp 189℃。

[0741] 实施例100

[0742] 5-氰基-1，3-二甲基-7-(3，4，5-三氟苯基)吲哚-2-甲酰胺

[0743]

[0744] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的3，4，5-三氟-苯基硼酸(57.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(30mg，35％)，MS(ISP)m/z＝344.1[(M+H)+]，mp 232.5℃。

[0745] 实施例101

[0746] 5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0747]

[0748] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的4-氟-3-甲基-苯基硼酸(50.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅灰色固体(25mg，31％)，MS(ISP)m/z＝322.2[(M+H)+]，mp 223℃。

[0749] 实施例102

[0750] 7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0751]

[0752] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(29mg，44％)，MS(ISP)m/z＝342.1[(M+H)+]，mp 179℃。

[0753] 实施例103

[0754] 5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0755]

[0756] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的2，4-二氯-苯基硼酸(62.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(25mg，28％)，MS(ISP)m/z＝358.1[(M+H)+]，mp 177.5℃。

[0757] 实施例104

[0758] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0759]

[0760] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的4-氯-2-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(46mg，54％)，MS(ISP)m/z＝342.1[(M+H)+]，mp 213.5℃。

[0761] 实施例105

[0762] 5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0763]

[0764] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的2，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(44mg，54％)，MS(ISP)m/z＝326.1[(M+H)+]，mp 219℃。

[0765] 实施例106

[0766] 7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0767]

[0768] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的2-氯-吡啶-4-基硼酸(51.1mg，0.325mmol)制备标题化合物，+
浅黄色固体(55mg，68％)，MS(ISP)m/z＝325.1[(M+H) ]，mp 160℃。

[0769] 实施例107

[0770] 5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0771]

[0772] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的2-氟-吡啶-4-基硼酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(62mg，80％)，MS(ISP)m/z＝309.1[(M+H)+]，mp 163℃。

[0773] 实施例108

[0774] 7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0775]

[0776] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的6-氯-吡啶-3-基硼酸(51.1mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(65mg，80％)，MS(ISP)m/z＝325.1[(M+H)+]，mp 197℃。

[0777] 实施例109

[0778] 5-氰基-7-(6-氟吡啶-3-基)-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0779]

[0780] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的6-氟-吡啶-3-基硼酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(65mg，84％)，MS(ISP)m/z＝309.1[(M+H)+]，mp 183℃。

[0781] 实施例110

[0782] 5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺

[0783]

[0784] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的4-羟基甲基-苯基硼酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(62mg，78％)，MS(ISP)m/z＝320.2[(M+H)+]，mp 166.5℃。

[0785] 实施例111

[0786] 5-氰基-3-甲基-7-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0787]

[0788] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的3，4，5-三氟-苯基硼酸(57.2mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(24mg，29％)，MS(ISP)m/z＝330.2[(M+H)+]，mp 240℃。

[0789] 实施例112

[0790] 5-氰基-7-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0791]

[0792] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氟-3-甲基-苯基硼酸(50.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(11mg，14％)，MS(ISP)m/z＝308.2[(M+H)+]，mp 212.5℃。

[0793] 实施例113

[0794] 5-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0795]

[0796] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的2，4-二氯-苯基硼酸(62.0mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(25mg，29％)，MS(ISP)m/z＝344.1[(M+H)+]，mp 272.5℃。

[0797] 实施例114

[0798] 5-氰基-3-甲基-7-吡啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0799]

[0800] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的吡啶-4-基硼酸(39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，黄色固体(30mg，43％)，MS(ISP)m/z＝277.1[(M+H)+]，mp 316.5℃。

[0801] 实施例115

[0802] 5-氰基-1，3-二甲基-7-吡啶-4-基吲哚-2-甲酰胺

[0803]

[0804] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-1，3-二甲基吲哚-2-甲酰胺(中间体4)(73mg，250μmol)和可商购的吡啶-4-基硼酸(39.9mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄+
色固体(49mg，68％)，MS(ISP)m/z＝291.1[(M+H) ]，mp 259℃。

[0805] 实施例116

[0806] 5-氰基-7-[4-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0807]

[0808] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-羟基甲基-苯基硼酸(49.4mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(58mg，76％)，MS(ISP)m/z＝306.1[(M+H)+]，mp 224℃。

[0809] 实施例117

[0810] 7-(4-氯-3-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0811]

[0812] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(51mg，62％)，MS(ISP)m/z＝328.0[(M+H)+]，mp 299℃。

[0813] 实施例118

[0814] 7-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0815]

[0816] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的4-氯-2-氟-苯基硼酸(56.7mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅黄色固体(30mg，37％)，MS(ISP)m/z＝328.1[(M+H)+]，mp 297℃。

[0817] 实施例119

[0818] 5-氰基-7-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0819]

[0820] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的2，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(22mg，28％)，MS(ISP)m/z＝312.1[(M+H)+]，mp 266.5℃。

[0821] 实施例120

[0822] 5-氰基-7-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0823]

[0824] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的2-氟-吡啶-4-基硼酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，白色固体(24mg，33％)，MS(ISP)m/z＝295.1[(M+H)+]，mp 248.5℃。

[0825] 实施例121

[0826] 7-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0827]

[0828] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的6-氯-吡啶-3-基硼酸(51.1mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(37mg，48％)，MS(ISP)m/z＝311.1[(M+H)+]，mp 265℃。

[0829] 实施例122

[0830] 5-氰基-7-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0831]

[0832] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的6-氟-吡啶-3-基硼酸(45.8mg，0.325mmol)制备标题化合物，灰白色固体(55mg，75％)，MS(ISP)m/z＝295.1[(M+H)+]，mp 298℃。

[0833] 实施例123

[0834] 7-(2-氯吡啶-4-基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

[0835]

[0836] 根据实施例1的一般性方法，由7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体3)(69.5mg，250μmol)和可商购的2-氯-吡啶-4-基硼酸(51.1mg，0.325mmol)制备标题化合物，浅红色固体(19mg，25％)，MS(ISP)m/z＝311.0[(M+H)+]，mp 253℃。