利用铝盐催化分步合成NH-1,2,3-三唑的方法转让专利
申请号 : CN201610120763.9
文献号 : CN105566235B
文献日 : 2017-11-21
发明人 : 陈云峰 , 刘艺 , 胡钦铨 , 陈云舟
申请人 : 武汉工程大学
摘要 :
本发明涉及一种利用铝盐催化分步合成NH‑1,2,3‑三唑的方法，属于有机及药物合成技术领域，其特征在于：在铝盐催化剂的催化下，硝基烯烃与叠氮化钠发生1,3‑偶极环加成反应，其中硝基烯烃为芳基或取代芳基的硝基烯烃。本发明的有益效果是：本发明采用廉价易得的AlCl3、Al2O3或Al2(SO4)3作为催化剂，铝离子活化了硝基烯烃的硝基，使反应更容易在温和的条件下进行，提高了反应的产率，方便有效的合成了NH‑1,2,3‑三唑化合物，与已有的方法相比，本发明所述的反应条件温和、反应时间段、安全性好、操作简便、反应效率高且催化剂低廉，是一种具有潜在应用价值的方法。
权利要求 :
1.利用铝盐催化合成NH-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：在铝盐催化剂AlCl3的催化下，硝基烯烃与叠氮化钠发生1,3-偶极环加成反应，其中硝基烯烃为芳基或取代芳基的硝基烯烃。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：铝盐催化剂摩尔用量为硝基烯烃用量的
0.05-0.2倍。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于：铝盐催化剂摩尔用量为硝基烯烃用量的0.1倍。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所用溶剂为DMSO，乙腈，甲醇，乙醇，甲苯，三氯甲烷或THF。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于：所用溶剂为DMSO。
6.根据权利要求4所述方法，其特征在于：反应在0-110℃的温度范围内进行。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于：反应在室温条件下进行。
8.根据权利要求6所述方法，其特征在于：反应时间为1-1.5小时。
说明书 :
利用铝盐催化分步合成NH-1,2,3-三唑的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种利用铝盐催化分步合成NH-1,2,3-三唑的方法，属于有机及药物合成技术领域。技术背景
[0002] 1,2,3-三唑化合物是一类具有重要生理活性的含氮杂环化合物，广泛应用于防腐剂、农药、光学材料、染料、HIV-1抑制剂、抗菌素、选择性β3-类肾上腺拮抗剂、抗病毒药物和抗惊厥剂。活性检测表明，4-芳基-NH-1,2,3-三唑化合物可作为人体蛋氨酸氨基肽酶抑制剂。最近的文献报道，一些4-芳基-NH-1,2,3-三唑化合物还具有吲哚胺2,3-双加氧酶抑制活性，是潜在的IDO抑制剂，因此NH-1,2,3-三唑化合物可以作为治疗癌症，阿尔茨海默病，白内障等多种人类重大疾病，市场前景广阔。
[0003] 早期有机叠氮化合物和端炔的1,3-偶极Huisgen环加成反应合成的是1,4-二取代和1,5-二取代三唑的混合物。该反应需要在叠氮化合物或者炔基上连有强吸电子基团作为活化基团，且需要高温高压和较长的反应时间。因此，在合成1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物的应用上受到很大限制。
[0004] 1971年，Zefirow等报道了以NaN3和硝基烯烃或腈基烯烃类化合物为原料，DMSO为溶剂，合成1H-1,2,3-三唑化合物的方法。该类反应虽然可以在室温条件下进行，但必须使用含硝基或腈基的烯烃作为原料，原料不易得，反应的通用性有限，且产率较低，只有10％～60％。1994年，Moltzen小组将芳炔加入TMSN3中，在N2保护下回流72h，经水洗去掉硅基后，得到NH-1,2,3-三唑，收率为76％。在没有Cu(I)催化下，反应需要较高温度和长时间的回流。2004年，Kim小组报道了2-吡啶基乙炔和TMSN3在DMF中回流，合成4-(2-吡啶基)-NH-1,2,3-三唑，收率38％～71％。该方法反应温度较高，且产率不高。同年，Yamamoto等报道了在
5mol％的CuI催化下炔和TMSN3之间的环加成反应。该合成方法一DMF和MeOH(V:V＝9:1)为溶剂，100℃反应10～24h，合成4-取代-NH-1,2,3-三唑化合物的收率最高可达95％。该方法的缺点在于反应温度较高，且时间较长。2006年，Barluenga等提出了一种以(E)-β-溴代芳乙烯和NaN3为原料合成1H-1,2,3-三唑化合物的有效方法，该方法以Pd2(dba)3-Xantphos为催化剂，在Dioxane或DMSO溶剂中反应14～24h,几乎可以定量的完成转化。该方法的缺点在于反应要用到昂贵的钯系列催化剂，且反应时间较长。同年，Weinreb等以一种商品化的4-甲苯基乙烯基砜为原料，在酸催化下的MeOH体系中和NaN3反应，合成了一种有价值的中间体β-4-甲基苯乙烯叠氮(TSE-N3)。该中间体通过Cu(I)-催化的1,3-偶极环加成反应得到TSE-保护的1,2,3-三唑。在THF中用KOBu-t可以脱去保护基得到4-取代-1H-1,2,3-三唑，收率61％～93％。该方法的缺点在于合成步骤较多，反应时间较长。2007年，Cheng小组以自制的芳基炔腈为原料，和NaN3环加成合成了一组4-芳基-5-腈基-NH-1,2,3-三唑，收率50％～
80％。该方法的缺点在于反应需要较高的温度，且底物较难合成。2008年，Shi等报道了一种以硝基烯烃、NaN3和芳醛为原料的三组分反应合成4,5-二取代-NH-1,2,3-三唑的新合成路线。反应以L-proline催化，在DMSO中室温反应8～10h，收率一般在70％～90％。
5mol％的CuI催化下炔和TMSN3之间的环加成反应。该合成方法一DMF和MeOH(V:V＝9:1)为溶剂，100℃反应10～24h，合成4-取代-NH-1,2,3-三唑化合物的收率最高可达95％。该方法的缺点在于反应温度较高，且时间较长。2006年，Barluenga等提出了一种以(E)-β-溴代芳乙烯和NaN3为原料合成1H-1,2,3-三唑化合物的有效方法，该方法以Pd2(dba)3-Xantphos为催化剂，在Dioxane或DMSO溶剂中反应14～24h,几乎可以定量的完成转化。该方法的缺点在于反应要用到昂贵的钯系列催化剂，且反应时间较长。同年，Weinreb等以一种商品化的4-甲苯基乙烯基砜为原料，在酸催化下的MeOH体系中和NaN3反应，合成了一种有价值的中间体β-4-甲基苯乙烯叠氮(TSE-N3)。该中间体通过Cu(I)-催化的1,3-偶极环加成反应得到TSE-保护的1,2,3-三唑。在THF中用KOBu-t可以脱去保护基得到4-取代-1H-1,2,3-三唑，收率61％～93％。该方法的缺点在于合成步骤较多，反应时间较长。2007年，Cheng小组以自制的芳基炔腈为原料，和NaN3环加成合成了一组4-芳基-5-腈基-NH-1,2,3-三唑，收率50％～
80％。该方法的缺点在于反应需要较高的温度，且底物较难合成。2008年，Shi等报道了一种以硝基烯烃、NaN3和芳醛为原料的三组分反应合成4,5-二取代-NH-1,2,3-三唑的新合成路线。反应以L-proline催化，在DMSO中室温反应8～10h，收率一般在70％～90％。
[0005] 综上所述，以上合成NH-1,2,3-三唑化合物的方法均生成困难、反应时间长，反应温度高、产率低、可适底物少或合成困难、原料毒性大或安全性差、催化剂昂贵等缺点。
发明内容
[0006] 为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应时间短，条件温和，安全性好，产率高的利用铝盐催化分步合成NH-1,2,3-三唑的方法。
[0007] 为达到上述目的，本发明是通过以下的技术方案来实现的：利用铝盐催化分步合成NH-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：在铝盐催化剂的催化下，硝基烯烃与叠氮化钠发生1,3-偶极环加成反应，其中硝基烯烃为芳基或取代芳基的硝基烯烃。
[0008] 按上述方案，所述的铝盐催化剂选自Al2O3,Al2(SO4)3或AlCl3。
[0009] 按上述方案，所述的铝盐催化剂为AlCl3。
[0010] 按上述方案，铝盐催化剂摩尔用量为硝基烯烃用量的0.05-0.2倍。
[0011] 按上述方案，铝盐催化剂摩尔用量为硝基烯烃用量的0.1倍。
[0012] 按上述方案，所用溶剂为DMSO，乙腈，甲醇，乙醇，甲苯，三氯甲烷或THF。
[0013] 按上述方案，所用溶剂为DMSO。
[0014] 按上述方案，反应在0-110℃的温度范围内进行。
[0015] 按上述方案，反应在室温条件下进行。
[0016] 按上述方案，反应时间为1-1.5小时。
[0017] 本发明所涉及的具体反应式如式Ⅰ所示：
[0018]
[0019] 本发明的有益效果是：本发明采用廉价易得的AlCl3、Al2O3或Al2(SO4)3作为催化剂，铝离子活化了硝基烯烃的硝基，使反应更容易在温和的条件下进行，提高了反应的产率，方便有效的合成了NH-1,2,3-三唑化合物，与已有的方法相比，本发明所述的反应条件温和、反应时间段、安全性好、操作简便、反应效率高且催化剂低廉，是一种具有潜在应用价值的方法。
具体实施方式
[0020] 为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
[0021] 实施例1：
[0022] 4-苯基-2H-1,2,3-三唑的合成：
[0023] 反应式为：
[0024]
[0025] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基苯乙烯、0.36mmol叠氮化钠、0.03mmol AlCl3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为
94％。
94％。
[0026] 所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H).
[0027] 实施例2：
[0028] 4-苯基-2H-1,2,3-三唑的合成：
[0029] 反应式为：
[0030]
[0031] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基苯乙烯、0.36mmol叠氮化钠、0.03mmol Al2O3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为
73％。
73％。
[0032] 所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H).
[0033] 实施例3：
[0034] 4-苯基-2H-1,2,3-三唑的合成：
[0035] 反应式为：
[0036]
[0037] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基苯乙烯、0.36mmol叠氮化钠、0.03mmolAl2(SO4)3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为
75％。
75％。
[0038] 所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H).
[0039] 实施例4：
[0040] 4-对甲基苯基-2H-1,2,3-三唑的合成：
[0041] 反应式为：
[0042]
[0043] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基对甲基苯乙烯、0.36mmol叠氮化钠、0.03mmolAlCl3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为90％。
[0044] 所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),2.31(s,3H).
[0045] 实施例5：
[0046] 4-(2,4-二氯苯基)-2H-1,2,3-三唑的合成：
[0047] 反应式为:
[0048]
[0049] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基2,4-二氯苯基乙烯、0.36mmol叠氮化钠、0.03mmolAlCl3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为95％。
[0050] 所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(q,J＝8.4,2.1Hz,1H).
[0051] 实施例6：
[0052] 4-邻硝基苯基-2H-1,2,3-三唑的合成：
[0053] 反应式为：
[0054]
[0055] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基邻硝基苯基乙烯、0.36mmol叠氮化钠、0.03mmolAlCl3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为85％。
[0056] 所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.64–7.54(m,1H).
[0057] 实施例7：
[0058] 4-邻溴苯基-2H-1,2,3-三唑的合成：
[0059] 反应式为：
[0060]
[0061] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基邻溴苯基乙烯、0.36mmol叠氮化钠、0.03mmolAlCl3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为95％。
[0062] 所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.68(q,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.39(m,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.24(m,J＝7.9,
1.7Hz,1H).
1.7Hz,1H).
[0063] 实施例8：
[0064] 4-邻氯苯基-2H-1,2,3-三唑的合成：
[0065] 反应式为：
[0066]
[0067] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基邻氯苯基乙烯、0.36mmol叠氮化钠、0.03mmolAlCl3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为90％。
[0068] 所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.44–7.40(m,1H),7.38(td,J＝7.7,1.5Hz,1H).
[0069] 实施例9：
[0070] 4-3-呋喃-2H-1,2,3-三唑的合成：
[0071] 反应式为：
[0072]
[0073] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol 2-呋喃硝基乙烯、0.36mmol叠氮化钠、0.03mmolAlCl3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为90％。
[0074] 所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.97(s,1H),7.51(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(d,J＝3.3Hz,1H),6.51(m.1H).
[0075] 实施例10：
[0076] 4-2-吡啶基-2H-1,2,3-三唑的合成：
[0077] 反应式为：
[0078]
[0079] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol 2-吡啶基硝基乙烯、0.36mmol叠氮化钠、0.03mmolAlCl3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为82％。
[0080] 所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝4.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.00(d,J＝7.1Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.35–7.28(m,1H).[0081] 本发明采用价廉易得的AlCl3作为催化剂，对硝基烯烃和叠氮化钠的反应进行催化，方便有效地合成NH-1,2,3-三唑化合物，与已有方法相比，本发明所述的反应条件温和、反应时间短、安全性好、操作便捷、反应效率高且催化剂低廉，是一种具有潜在应用价值的方法。
[0082] 上述施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等小变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。