一种合成N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯的方法

摘要

本发明公开了一种合成N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯的方法。以N‑取代‑4‑哌啶酮为原料，与亚磷酸三芳酯、卤素和有机碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与异丙基氯化镁‑氯化锂和烷氧基硼酸酯反应得到N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸酯。该方法原料易得，操作简便，产品纯度高，避免了以往方法需要超低温和钯催化偶联，具有潜在成本和路线优势，提高了该类产品的市场竞争力。

权利要求

1.一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：

第一步、将N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中，控温-25℃至-15℃，滴加卤素的二氯甲烷溶液，保温搅拌反应；反应完毕后，蒸馏溶剂，随后加入冷

95%乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入甲苯和水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤；所述N-取代-4-哌啶酮中，N上取代基选自Boc、Cbz、甲基、乙基、异丙基或苄基；亚磷酸三芳酯选自亚磷酸三苯酯，亚磷酸三(4-乙基苯)酯或亚磷酸三(4-异丙基苯)酯；有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺；

第二步、将异丙基氯化镁-氯化锂加入四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，控温-15℃至0℃，滴加N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤，加入完毕搅拌1-2小时，交换结束后，接着加入烷氧基硼酸酯，随后保持0℃至80℃反应；降温，加入5-15%盐酸水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯分层，有机层饱和食盐水洗，有机层蒸干后，加入混合溶剂打浆后得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯纯品，GC和核磁纯度98%以上，两步收率：55-63%；所述烷氧基硼酸酯选自甲氧基硼酸频哪醇酯、异丙氧基硼酸频哪醇酯、甲氧基硼酸新戊二醇酯或异丙氧基硼酸新戊二醇酯。

2.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第一步中，卤素选自溴素或碘。

3.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第一步中，N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯、有机碱与卤素当量比为1:1-2.5:1-5:1-

2.5。

4.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第二步中，N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤、异丙基氯化镁-氯化锂与烷氧基硼酸酯当量比为1:1-1.5:1-2。

5.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第二步中，混合溶剂选自正庚烷或正己烷分别与乙醇按照不同比例混合。

说明书

一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术

[0002] 在新药研发领域里，钯催化的Suzuki偶联反应在文献和专利中应用日益增多。其中以哌啶类结构单元药物活性中间体也较为常见，例如I型钠氢交换剂(简称NHE-1)抑制剂1以及脂肪酸酰胺水解酶(简称FAAH)抑制剂2等。这些化合物的合成通常都采用N-取代-1,
2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯钯催化偶联后，再氢化得到所需的哌啶结构单元。

[0003]

[0004] 目前，N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的合成主要为：从N-取代-4-哌啶酮，超低温下与LDA或LiHMDS以及PhNTf2反应先生成烯基三氟甲磺酸酯，柱层析分离后，接着在钯催化下与联硼酯偶联再次柱层析后得到产品。

[0005] 上述方法存在以下缺点：需要超低温，同时采用价格较贵的金属钯进行偶联，纯化需要柱层析，这些都限制了合成工艺的放大生产。

发明内容

[0006] 为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法。以N-取代-4-哌啶酮为原料，与P(OR)3、X2和有机碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与i-PrMgCl-LiCl和烷氧基硼酸酯反应后得到粗品，混合溶剂打浆后得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯纯品，GC和核磁纯度98%以上。

[0007] 一种合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：

[0008] 第一步：将N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中，控温-25℃至-15℃，滴加卤素，保温搅拌反应。反应完毕后，蒸馏溶剂，随后加入冷95%乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入甲苯和水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤；

[0009] 第二步：将异丙基氯化镁-氯化锂加入无水醚类溶剂，控温-15℃至0℃，滴加N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤，加入完毕搅拌1-2小时，交换结束后，接着加入烷氧基硼酸酯，随后保持0℃至80℃反应。降温，加入5-15%盐酸水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯分层，有机层饱和食盐水洗，有机层蒸干后，加入混合溶剂打浆后得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯纯品，GC和核磁纯度98%以上，两步收率：55-63%。

[0010] 进一步地，在上述技术方案中，第一步N-取代-4-哌啶酮中，N上取代基选自Boc、Cbz、甲基、乙基、异丙基或苄基。

[0011] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，亚磷酸三芳酯选自亚磷酸三苯酯，亚磷酸三(4-乙基苯)酯或亚磷酸三(4-异丙基苯)酯。

[0012] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。

[0013] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，卤素选自溴素或碘。

[0014] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，第一步中，N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯、有机碱与卤素当量比为1:1-2.5:1-5:1-2.5。

[0015] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，无水醚类溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

[0016] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，烷氧基硼酸酯选自甲氧基硼酸频哪醇酯、异丙氧基硼酸频哪醇酯、甲氧基硼酸新戊二醇酯或异丙氧基硼酸新戊二醇酯。

[0017] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤、异丙基氯化镁-氯化锂与烷氧基硼酸酯当量比为1:1-1.5:1-2。

[0018] 在上述技术方案中，在上述技术方案中，第二步中，混合溶剂选自正庚烷或正己烷与乙醇按照不同比例混合。

[0019] 发明的有益效果

[0020] 该方法原料易得，无需柱层析，操作简便，产品纯度高，避免了以往方法需要超低温和钯催化偶联，具有潜在成本和路线优势，更适合工业化生产，有利于提高该类产品的市场竞争力。具体实施方案

[0021] 实施例1

[0022] N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：

[0023]

[0024] 第一步：在反应瓶内，将N-甲基-4-哌啶酮(11.3g,0.1mol)、亚磷酸三苯酯(37.2g,0.12mol)和三乙胺(15.2g,0.15mol)溶解于160mL二氯甲烷中，控温-25℃至-20℃，滴加溴素(19.2g,0.12mol)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完毕后，减压蒸馏溶剂，随后加入300mL 95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入120mL甲苯和40mL水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得到N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴，内标标定收率为84%；

[0025] 第二步：氮气保护下，将1.3M异丙基氯化镁-氯化锂(72mL，94mmol)加入反应瓶内，控温-15℃至-10℃，滴加N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴的四氢呋喃(80mL)溶液，加入完毕搅拌1-2小时。交换结束后，接着滴加入甲氧基硼酸频哪醇酯(15.8g,0.1mol)，随后保持室温反应过夜。加入10%盐酸水溶液淬灭反应，调PH=4-5，加入150mL乙酸乙酯，有机层饱和食盐水洗，有机层蒸干后，加入乙醇/庚烷 40:1打浆后得到14.1g类白色固体N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯，GC:98.3%，收率:63%。

[0026] 实施例2

[0027] N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸新戊二醇酯的合成：

[0028]

[0029] 第一步：在反应瓶内，将N-苄基-4-哌啶酮(18.9g,0.1mol)、亚磷酸三苯酯(37.2g,0.12mol)、二异丙基乙基胺(19.4g,0.15mol)和160mL二氯甲烷混合，控温-20℃至-15℃，滴加溴素(19.2g,0.12mol)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完毕后，减压蒸馏溶剂，随后加入350mL 95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入130mL甲苯和40mL水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得到N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴，内标标定收率为81%；

[0030] 第二步：氮气保护下，将1.3M异丙基氯化镁-氯化锂(85mL，0.11mol)加入反应瓶内，控温-15℃至-10℃，滴加N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴的四氢呋喃(80mL)溶液，完毕搅拌1-2小时。交换结束后，接着滴加入甲氧基硼酸新戊二醇酯(15.8g,0.11mol)，随后保持室温反应过夜。加入10%盐酸水溶液淬灭反应，调PH=4-5，加入150mL乙酸乙酯，有机层饱和食盐水洗，有机层蒸干后，加入乙醇/庚烷 30:1打浆后得到16.2g类白色固体N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸新戊二醇酯，GC:98.7%，收率:57%。

[0031] 实施例3

[0032] N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：

[0033]

[0034] 第一步：在反应瓶内，将N-Boc-4-哌啶酮(19.9g,0.1mol)、亚磷酸三苯酯(34.1g,0.11mol)和三乙胺(15.2g,0.15mol)溶解于160mL二氯甲烷中，控温-25℃至-20℃，滴加溴素(17.6g,0.11mol)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完毕后，减压蒸馏溶剂，随后加入300mL 95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入150mL甲苯和40mL水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得到N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴，内标标定收率为80%；

[0035] 第二步：氮气保护下，将1M异丙基氯化镁-氯化锂(88mL，88mmol)加入反应瓶内，控温-15℃至-5℃，滴加N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴的2-甲基四氢呋喃(90mL)溶液，加入完毕搅拌1-2小时。交换结束后，接着滴加入异丙氧基硼酸频哪醇酯(16.4g,88mmol)，随后保持室温反应过夜。加入10%盐酸水溶液淬灭反应，调PH=4-5，加入160mL乙酸乙酯，有机层饱和食盐水洗，有机层蒸干后，加入乙醇/庚烷5:1打浆后得到18.9g针状白色晶体N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯，GC:99.6%，收率:61%。

[0036] 实施例4

[0037] N-Cbz-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：

[0038]

[0039] 第一步：在反应瓶内，将N-Cbz-4-哌啶酮(19.9g,0.1mol)、亚磷酸三(4-乙基苯)酯(43.4g,0.11mol)和三乙胺(15.2g,0.15mol)溶解于180mL二氯甲烷中，控温-25℃至-20℃，滴加碘(25.4g,0.10mol)的二氯甲烷(60mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完毕后，减压蒸馏溶剂，随后加入420mL 95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入180mL甲苯和40mL水分层，甲苯层饱和食盐水洗涤，旋干有机溶剂溶剂得到N-Cbz-1,2,5,6-四氢吡啶-4-碘，内标标定收率为77%；

[0040] 第二步：氮气保护下，将1M异丙基氯化镁-氯化锂(88mL，88mmol)加入反应瓶内，控温-15℃至-10℃，滴加N-Cbz-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴的2-甲基四氢呋喃(90mL)溶液，加入完毕搅拌1-2小时。交换结束后，接着滴加入甲氧基硼酸频哪醇酯(14.2g,90mmol)，随后保持室温反应过夜。加入10%盐酸水溶液淬灭反应，调PH=4-5，加入220mL乙酸乙酯，有机层饱和食盐水洗，有机层蒸干后，加入乙醇/庚烷10:1打浆后得到19.2g浅黄色固体N-Cbz-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯，GC:99.6%，收率:56%。