猪去氧胆酸钠(NaHDC)的多晶型及其制备方法

摘要

本发明的目的在于称作形式II(FII)的猪去氧胆酸钠(NaHDC)的新的无水多晶型结晶形式及其制备方法。这类方法能够得到无水多晶型形式II(FII)的猪去氧胆酸钠，其具有高化学和多晶型纯度。本发明还描述了称作形式I(FI)和形式III(Fill)的NaHDC的无水多晶型结晶形式、称作SI和SII的NaHDC的水合形式、分别与4个和8个水分子水合的NaHDC的结晶形式和无定形形式。

权利要求

1.多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠，其特征在于它具有粉末X-射线衍射光谱，该光谱具有如下峰±0.20度(2θ)：6.94；9.84；13.92；20.13；23.30。

2.权利要求1的多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠(NaHDC)，其具有显示吸热峰在260℃的DSC曲线，其中具有在263.5℃的峰开始，在268.9℃的峰，和等于14.11焦耳/g的焓。

3.权利要求1的多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠，其特征在于热重分析曲线，其中直至

350℃未观察到显著的质量损耗。

4.权利要求1的多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠，其具有在图8中的下列频率处显示下列特征峰的FT-IR/ATR光谱：3254.5；2958.9；2917.3；2874.6；2851.0；1560.7；1474.9；

1454.7；1443.6，1394.2；1347.4；1292.9；1261.0；1245.7；1218.6；1161.2；1002.3cm-1，其中每个峰显示的值的误差限度为±1cm-1。

5.权利要求1的多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠，其中NaHDC晶体晶型FII中的水量低于

1％，其中所述百分比涉及晶体的总重。

6.权利要求1的多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠，其中NaHDC晶体晶型FII中的水量低于

0.6％，其中所述百分比涉及晶体的总重。

7.权利要求1的多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠，其中NaHDC晶体晶型FII中的水量低于

0.4％，其中所述百分比涉及晶体的总重。

8.用于得到权利要求1-7任一项的多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠的方法，包括用选自酮溶剂、属于酯类的溶剂、醇、属于腈类的溶剂或它们的混合物的有机溶剂将猪去氧胆酸钠进行再沉淀。

9.权利要求8的用于得到多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠的方法，其中所述酮溶剂具有链C3-C6，所述属于酯类的溶剂具有链C2-C5，所述醇溶剂具有链C1-C5，和/或所述属于腈类的溶剂具有链C2-C3。

10.权利要求8的用于得到多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠的方法，其中所述酮溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)或它们的混合物，所述属于酯类的溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯或它们的混合物，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙基醇(1-丙醇)、异丙基醇(2-丙醇)、1-丁醇、2-丁醇、2-戊醇或它们的混合物，和/或所述属于腈类的溶剂选自乙腈、丙腈或它们的混合物。

11.权利要求8的方法，其中再沉淀在55-120℃的温度下进行。

12.权利要求8的方法，其中再沉淀在6-10小时的时间内进行。

13.权利要求8的方法，其中再沉淀在6-8小时的时间内进行。

14.权利要求8的方法，包括下列步骤：

a)通过制备猪去氧胆酸的碱土金属盐及其随后的酸化进行的式II的猪去氧胆酸的至少一个纯化步骤，得到纯化的猪去氧胆酸；

b)通过用NaOH将纯化的猪去氧胆酸处理至pH 8.5-9.5制备猪去氧胆酸钠；

c)通过用选自酮溶剂、属于酯类的溶剂、醇、属于腈类的溶剂或它们的混合物的有机溶剂再沉淀得到多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠。

15.权利要求14的方法，其中在步骤c)中，所述酮溶剂具有链C3-C6，所述属于酯类的溶剂具有链C2-C5，所述醇溶剂具有链C1-C5，和/或所述属于腈类的溶剂具有链C2-C3。

16.权利要求14的方法，其中在步骤c)中，所述酮溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)或它们的混合物，所述属于酯类的溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯或它们的混合物，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙基醇(1-丙醇)、异丙基醇(2-丙醇)、1-丁醇、2-丁醇、2-戊醇或它们的混合物，和/或所述属于腈类的溶剂选自乙腈、丙腈或它们的混合物。

17.权利要求14的方法，其中步骤c)在55-120℃的温度下进行和/或所述步骤c)在6-10小时的时间内进行。

18.权利要求14的方法，其中步骤c)在55-120℃的温度下进行和/或所述步骤c)在6-8小时的时间内进行。

19.权利要求14的方法，其中猪去氧胆酸的碱土金属盐是式III的猪去氧胆酸的镁盐：

20.权利要求14的方法，其中将步骤a)重复2次。

21.权利要求20的方法，其中在步骤a)结束时得到的式II的猪去氧胆酸具有99.5％-

99.9％的化学纯度。

22.权利要求21的方法，其中在步骤b)结束时得到的猪去氧胆酸钠具有99.5％-99.9％的化学纯度。

23.权利要求22的方法，其中在步骤c)结束时得到的猪去氧胆酸钠多晶型形式FII具有

99.5％-99.9％的化学纯度。

24.药物组合物，包含如权利要求1-7任一项所定义的结晶多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠。

25.权利要求24的组合物，包含多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠，其具有25μm-425μm的粒度测量值。

26.权利要求24的组合物，包含多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠，其具有25μm-250μm的粒度测量值。

27.权利要求24的组合物，包含多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠，其具有75μm-250μm的粒度测量值。

28.权利要求24的组合物，用于口服、胃肠外、皮下、静脉内、肌内、鼻部、局部或直肠施用。

29.权利要求24的组合物，用于经皮或跨粘膜施用。

30.权利要求1-7任一项的猪去氧胆酸钠的多晶型物II(FII)在制备用于治疗和/或预防动脉粥样硬化性疾病的药物中的用途。

31.权利要求24-29任一项的药物组合物在制备用于治疗和/或预防动脉粥样硬化性疾病的药物中的用途。

说明书

猪去氧胆酸钠(NaHDC)的多晶型及其制备方法

[0001] 本发明的目的在于称作形式II(FII)的猪去氧胆酸钠(NaHDC)的新的无水多晶型结晶形式及其制备方法。

[0002] 这类方法能够得到无水多晶型结晶形式II(FII)的猪去氧胆酸钠，其具有高化学和多晶型纯度。

[0003] 本发明还描述称作形式I(FI)和形式III(FIII)的NaHDC的无水多晶型结晶形式、称作SI和SII的NaHDC的水合形式、分别与4个和8个水分子水合的NaHDC的结晶形式和无定形形式。

[0004] 具有如下化学式(式I)和CAS RN 10421-49-5的猪去氧胆酸钠即3α,6α-二羟基-5β-去氧胆-24-酸钠特别用于治疗和/或预防动脉粥样硬化性疾病，例如AtheroNova Operations Inc.的US8304383中所述：

[0005]

[0006] 通常称作猪去氧胆酸(HDCA)的式II的相应酸即3α,6α-二羟基-5β-去氧胆-24-酸是存在于猪胆汁中的最重要的胆汁酸，其百分比丰度占存在于猪胆汁中的胆汁酸总量的约40％重量。

[0007]

[0008] 目前，使用涉及不同步骤的方法从猪胆汁中提取HDCA：首先，进行胆汁皂化过程，即胆汁在水溶液中的碱水解过程，这是使通常以乙二醇衍生物和牛磺酸衍生物形式存在于胆汁中的胆汁酸去共轭必不可少的。

[0009] 然后存在从脂肪酸中分离胆汁酸的步骤，此时，胆汁酸以游离羧酸的形式存在：这种“脂肪除去”步骤使用溶剂进行，例如酮类、乙酸酯类、烃类、烃类例如石油醚的混合物、烷类、烯类、芳香烃类的混合物等。

[0010] 此后，通过用镁盐或其他盐形式的水溶液或水醇溶液沉淀分离HDCA。适合于分离这些盐的醇类是具有链C1-C5的醇类，例如甲醇、乙醇、1-丙基醇(1-丙醇)、异丙基醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-戊醇等。

[0011] 式III且缩写为(HDC)2Mg的猪去氧胆酸的镁盐必须通过用上述那些水或水醇溶液的不同的再沉淀步骤进一步纯化，从而能够在酸化后得到具有包含80-90％的化学纯度的HDCA：

[0012]

[0013] 这种方法和类似方法描述在专利对比文件Canada Packers Ltd的US4186143、Erregierre Industria Chimica S.p.A.的US5349074、Dipharma S.p.A.的US7982062B2、Dae Woong Pharma的WO2007/069814A1和WO2007/078039A1中。

[0014] 现有技术尚未描述HDCA或其盐的结晶形式，且特别是甚至没有公布有关存在猪去氧胆酸钠盐的多晶现象的信息。例如，Nonappa等人在Crystal Growth&Design，第9卷，N.11(2009)p.4710-4719中的文章表征了一些实际上在胆汁酸中发现的多晶型物，但显示对于市售可得到的HDCA的实例，未发现多晶型物。

[0015] 本发明的目的由此在于得到猪去氧胆酸钠盐的新的稳定的多晶型形式(多晶型形式FII)及其制备方法，该方法能够提供具有高化学和多晶型纯度的所述NaHDC形式。

[0016] 多晶型形式FII不同于NaHDC的其他所述形式，其在25℃和40℃下的等温线上的湿度吸附循环中具有极高的稳定性(参见图10、11、12和13)。多晶型形式FII具有不同于所发现的所有其他多晶型形式的不吸湿行为(参见图27、28和58)：因此，它是极为稳定的且易于储存。这种行为对于胆汁酸的其他钠盐而言绝对地是不常见的，那些胆汁酸的钠盐具有高吸湿性的常见问题且由此的结果是因其不稳定性而保存困难。

[0017] 多晶型形式FII在25℃和40℃下的等温线上对湿度具有极高和令人惊奇的稳定性。

[0018] 实际上，在25℃下的吸附中，样品在高至70％RH(相对湿度)是稳定的(在70％RH，它显示重量增加低于2％)。在70％RH后，它吸附湿度并且在90％RH存在约35％的重量改变。下文中我们将指出这种多晶型形式FII的湿度稳定性研究结果。

[0019] 根据在25℃下的DVS(动态蒸汽吸附)分析，多晶型形式FI的稳定性低于多晶型形式FII：多晶型形式FII在25℃下的吸附中在高至70％RH时是稳定的，而多晶型形式FI在20％RH已经显示重量改变为约2％(参见图27)。另外，根据在40℃下的DVS分析，多晶型形式FI的稳定性低于多晶型形式FII：多晶型形式FII在40℃下的吸附中在高至70％RH时是稳定的，而多晶型形式FI在30％RH已经显示重量改变为约2％(参见图28)。此外，根据在25℃下的DVS分析，NaHDC混合物(例如在无水丙酮中进行的最终再沉淀前得到的不同多晶型形式的混合物)的稳定性低于多晶型形式FII(参见图58)。多晶型形式FII在吸附中在高至70％RH时是稳定的，而NaHDC混合物在20％RH已经显示重量改变为约3％。

[0020] 本发明的方法能够得到NaHDC的多晶型形式FII，其具有确定的粒度(粒度测量值)和NaHDC作为药物活性成分使用的最佳化学-物理特征，特别是用于治疗和/或预防动脉粥样硬化性疾病。

[0021] 本发明方法的另外的优点在于其可再现性、其按比例放大的潜能和得到多晶型形式FII的活性成分的可能性，所述多晶型形式FII的活性成分为粉末，其具有对于所有可以影响最终的生物利用度的操作参数而言最佳的形态(晶癖)，即粉末的堆积密度(表观密度)、压紧后的密度(振实密度)、可压缩性、溶出速率、la流动性和吸湿度。

[0022] 由于本发明的方法能够得到期望粒度测量值的猪去氧胆酸钠的多晶型形式FII，所以通常为通过增加溶出速率改善生物利用度而进行的活性成分的操作例如研磨和微粉化可以有利地得以避免。

[0023] 按照这种方式和显而易见的能量节约，能够避免可能影响产品的化学和/或多晶型纯度的操作，例如微粉化，其可能潜在地在已经形成的结晶形式中生成可变的无定形物的百分比(已知的无定形化过程)。

[0024] 最终，本发明的方法能够得到具有高收率的猪去氧胆酸钠的多晶型形式FII。

[0025] 该方法从具有80-90％化学纯度的式II的3α,6α-二羟基-5β-去氧胆-24-酸(HDCA)(猪去氧胆酸-HDCA)到具有99.5％-99.9％化学纯度和多晶型纯形式(多晶型形式FII)的猪去氧胆酸钠盐(NaHDC)的总收率为65.0％-85.0％(重量/重量)和62.0％-80.0％(mol/mol)的范围。

[0026] HDCA通过在去离子/饮用水或水醇溶液中使用镁盐(HDC)2Mg皂化被纯化：(HDC)2Mg沉淀，同时杂质的盐保持溶解。通过酸化(HDC)2Mg的水性混悬液恢复酸功能。将该过程反复重复直到得到99.5％-99.9％的纯度，其中对于第一次皂化过程收率为90％-95％(w/w，mol/mol)，而对于随后的造化过程收率为95％-98％(w/w，mol/mol)。将由此纯化的HDCA溶于氢氧化钠水溶液，且然后用丙酮沉淀，收率为85％-95％(w/w)和80％-90％(mol/mol)。一旦干燥，则将该产物(NaHDC)混悬于在加热下的丙酮中，直到得到具有90％-95％(w/w，mol/mol)的收率的多晶型形式FII。该方法的总收率为65％-85％(w/w)和62％-80％(mol/mol)。

[0027] 本发明的多晶型形式即多晶型形式FII的目的在于是无水的，且在室温下是最具有热力学稳定性的形式，并且在本发明的方法条件下不会互变为其他形式。此外，当将其加入药物产品制剂时，它随时间保持稳定，因为没有观察到互变为下文描述的猪去氧胆酸钠的其他多晶型形式。如上所示，不同于其他形式，它在湿度方面具有极强和令人惊奇的稳定性、具有不同于其所有的其他形式的不吸湿行为，这对于属于胆汁酸类的钠盐而言是不常见的。

[0028] 术语结晶多晶型物或多晶型物用于本发明是指药物活性成分的特定结晶形式，其可以通过分析方法表征，例如X-射线粉末衍射(XPRD)、FT-IR/ATR光谱法(傅里叶变换红外-衰减全反射光谱法)、FT-拉曼光谱法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和在25℃和40℃下的等温线上的动态蒸汽吸附(DVS)分析。

[0029] 在本发明中，多晶型形式FII可以无差别地称作如下术语之一：

[0030] -多晶型形式II，或

[0031] -多晶型形式II(FII)，或

[0032] -结晶多晶型形式II，或

[0033] -结晶多晶型形式II(FII)，或

[0034] -无水结晶多晶型形式II，或

[0035] -无水结晶多晶型形式II(FII)，或

[0036] -结晶形式FII，或

[0037] -无水结晶形式FII。

[0038] 多晶型形式FI可以无差别地称作如下术语之一：

[0039] -多晶型形式I，或

[0040] -多晶型形式I(FI)，或

[0041] -结晶多晶型形式I，或

[0042] -结晶多晶型形式I(FI)，或

[0043] -无水结晶多晶型形式I，或

[0044] -无水结晶多晶型形式I(FI)，或

[0045] -结晶形式FI，或

[0046] -无水结晶形式FI。

[0047] 多晶型形式FIII可以无差别地称作如下术语之一：

[0048] -多晶型形式III，或

[0049] -多晶型形式III(FIII)，或

[0050] -结晶多晶型形式III，或

[0051] -结晶多晶型形式III(FIII)，或

[0052] -无水结晶多晶型形式III，或

[0053] -无水结晶多晶型形式III(FIII)，或

[0054] -结晶形式FIII，或

[0055] -无水结晶形式FIII。

[0056] 类似地，对于用作实施例SI的水合多晶型形式，可以无差别地使用如下类型的术语：

[0057] -水合的多晶型形式SI，或

[0058] -水合的结晶多晶型形式SI。

[0059] 对于用作实施例SII的水合多晶型形式，能够无差别地使用如下类型的术语：

[0060] -水合的多晶型形式SI，或

[0061] -水合的结晶多晶型形式SI。

[0062] 附图简述

[0063] 图1：显示NaHDC的无水结晶形式II(FII)的X-射线粉末衍射图(XPRD)。

[0064] 图2：显示图1的无水结晶形式II(FII)的XPRD峰的2θ值与相应的相对强度。粗体突出显示的峰是形式FII的特征峰。

[0065] 图3：显示NaHDC的无水结晶形式II(FII)的差示扫描量热(DSC)曲线。

[0066] 图4：NaHDC的25℃下无水形式FII XRPD、100℃下无水形式FII XRPD、220℃下无水形式FII XRPD、280℃下无水形式FII XRPD与25℃下无水形式I(FI)的比较。

[0067] 图5：图4的NaHDC的25℃下无水形式FII、100℃下无水形式FII、220℃下无水形式FII、280℃下无水形式FII与25℃下无水形式FI的XRPD峰列表比较。

[0068] 图6：显示NaHDC的无水结晶形式FII的热重分析曲线(TGA)。

[0069] 图7：显示NaHDC的多晶型形式FII的FT-IR/ATR光谱。

[0070] 图8：显示图7的NaHDC的无水结晶形式FII的FT-IR/ATR以cm-1计的特征峰的值。

[0071] 图9：显示NaHDC的无水结晶形式FII的FT-拉曼光谱。

[0072] 图10：NaHDC的无水结晶形式FII在25℃的等温线。

[0073] 图11：图10的NaHDC的无水结晶形式FII在25℃的等温线比。

[0074] 图12：NaHDC的无水结晶形式FII在40℃的等温线。

[0075] 图13：图12的NaHDC的无水结晶形式FII在40℃的等温线比。

[0076] 图14：显示NaHDC的无水结晶形式FI的X-射线粉末衍射图(XPRD)。

[0077] 图15：显示图14的无水结晶形式FI的XPRD峰的2θ值与相应的相对强度。可以将粗体形式的峰定义为形式I(FII)的特征。

[0078] 图16：显示NaHDC的无水结晶形式FI的差示扫描量热(DSC)曲线。

[0079] 图17：显示NaHDC的无水结晶形式FI的热重分析曲线(TGA)。

[0080] 图18：25℃下无水结晶形式FI XRPD、100℃下无水结晶形式FI XRPD、200℃下无水结晶形式FI XRPD与280℃下NaHDC的无水结晶形式FI XRPD的比较。

[0081] 图19：图18的NaHDC的25℃下无水形式FI XRPD、100℃下无水形式FI XRPD、200℃下无水形式FI XRPD、280℃下无水形式FI XRPD的峰列表比较。

[0082] 图20：显示NaHDC的无水结晶形式FI的FT-IR/ATR光谱。

[0083] 图21：显示图20的NaHDC的无水结晶形式FI的FT-IR/ATR以cm-1计的特征峰的值。

[0084] 图22：显示NaHDC的无水结晶形式的FI的FT-拉曼光谱。

[0085] 图23：NaHDC的无水结晶形式FI在25℃的等温线。

[0086] 图24：图23的NaHDC的无水结晶形式FI在25℃的等温线比。

[0087] 图25：NaHDC的无水结晶形式FI在40℃的等温线。

[0088] 图26：图25的NaHDC的无水结晶形式FI在40℃的等温线比。

[0089] 图27：NaHDC的无水形式FI和无水形式FII在25℃的等温线比较。

[0090] 图28：NaHDC的无水形式FI和无水形式FII在40℃的等温线比较。

[0091] 图29：显示NaHDC的无水结晶形式III(FIII)的X-射线粉末衍射图(XPRD)。

[0092] 图30：显示图29的无水结晶形式FIII的XPRD峰的2θ值与相应的相对强度。可以将粗体形式的峰定义为形式III(FIII)的特征。

[0093] 图31：显示NaHDC的无水结晶形式FIII的差示扫描量热(DSC)曲线。

[0094] 图32：显示NaHDC的无水结晶形式FIII的热重分析曲线(TGA)。

[0095] 图33：显示NaHDC的无水结晶形式FIII的FT-IR/ATR光谱。

[0096] 图34：显示图33的NaHDC的无水结晶形式FIII的FT-IR/ATR以cm-1计的特征峰的值。

[0097] 图35：显示NaHDC的水合结晶形式SI的X-射线粉末衍射图(XPRD)。

[0098] 图36：显示图35的水合结晶形式SI的XPRD峰的2θ值与相应的相对强度。可以将粗体形式的峰定义为形式SI(SI)的特征。

[0099] 图37：显示NaHDC的水合结晶形式SI(SI)的差示扫描量热(DSC)曲线。

[0100] 图38：显示NaHDC的水合结晶形式SI的热重分析曲线(TGA)。

[0101] 图39：显示NaHDC的水合结晶形式SI的FT-IR/ATR光谱。

[0102] 图40：显示NaHDC的水合结晶形式SII(SII)的X-射线粉末衍射图(XPRD)。

[0103] 图41：显示图40的水合结晶形式SII的XPRD峰的2θ值与相应的相对强度。可以将粗体形式的峰定义为形式SII(SII)的特征。

[0104] 图42：显示NaHDC的水合结晶形式SII的差示扫描量热(DSC)曲线。

[0105] 图43：显示NaHDC的水合结晶形式SII的热重分析曲线(TGA)。

[0106] 图44：显示NaHDC的水合结晶形式SII(SII)的FT-IR/ATR光谱。

[0107] 图45：显示NaHDC的无定形形式的X-射线粉末衍射图(XPRD)。

[0108] 图46：显示图45的NaHDC的无水形式的XPRD峰的2θ值与相应的相对强度。可以将粗体形式的峰定义为无定形形式的特征。

[0109] 图47：显示NaHDC的无定形形式的差示扫描量热(DSC)曲线。

[0110] 图48：显示NaHDC的无定形形式的热重分析曲线(TGA)。

[0111] 图49：显示NaHDC的无定形形式的FT-IR/ATR光谱。

[0112] 图50：显示图49的NaHDC的无定形形式的FT-IR/ATR以cm-1计的特征峰的值。

[0113] 图51：NaHDC的无定形形式在25℃的等温线。

[0114] 图52：图51的NaHDC的无定形形式在25℃的等温线比。

[0115] 图53：显示NaHDC混合物的X-射线粉末衍射图(XPRD)。

[0116] 图54：显示NaHDC混合物的差示扫描量热(DSC)曲线。

[0117] 图55：显示NaHDC混合物的热重分析曲线(TGA)。

[0118] 图56：NaHDC混合物在25℃的等温线。

[0119] 图57：图56的NaHDC混合物在25℃的等温线比。

[0120] 图58：NaHDC混合物和NaHDC的无水形式FII在25℃的等温线比较。

[0121] 图59：作为HDCA的酸形式的NaHDC的多晶型形式FII的HPLC(色谱图)图。

[0122] 图60：用于分析作为HDCA的酸形式的NaHDC的多晶型形式FII的纯度的HPLC方法和仪器条件。

[0123] 图61：显示通过在25℃温度下在乙酸乙酯中再沉淀48小时后按照1:1比例(w/w)混合NaHDC的多晶型形式FI和NaHDC的多晶型形式FII得到的NaHDC的多晶型形式FII的X-射线粉末衍射图(XPRD)。

[0124] 图62：显示图61的NaHDC的多晶型形式FII的XPRD峰的2θ值与相应的相对强度。可以将粗体形式的峰定义为形式II(FII)的特征。

[0125] 本发明的目的由此在于多晶型形式FII的猪去氧胆酸钠。NaHDC结晶多晶型形式FII中的水量低于1％，优选低于0.6％，且甚至更优选低于0.4％，其中所述百分比是相对于晶体总重而言。

[0126] NaHDC的多晶型形式FII的特征在于如作为图1中的实例所给出的X-射线粉末衍射图(XPRD)和/或如作为图3中的实例所给出的差示扫描量热(DSC)曲线和/或如作为图6中的实例所给出的热重分析曲线(TGA)和/或如图7中所示的FT-IR/ATR光谱、作为图9中的实例所给出的FT-拉曼光谱、作为图10中的实例所给出的在25℃下的等温线上的动态蒸汽吸附(DVS)分析和作为图12中的实例所给出的在40℃下的等温线上的动态蒸汽吸附(DVS)分析。

[0127] NaHDC的多晶型形式FII的特征在于图1中所示的XPRD图，如下图2中的2θ位置处发现其特征峰：6.94；9.84；13.92；20.13；23.30度，其中有关对每个峰显示的值的误差限度为±0.20 2θ度。

[0128] 图2显示多晶型形式FII的上述XPRD峰与相应的相对强度的值。

[0129] NaHDC的多晶型形式FII的特征在于图3中所示的DSC曲线。在这一图中，能够观察到在260℃的吸热峰，其中具有在263.5℃的峰开始，在268.9℃的峰，和等于14.11焦耳/g的焓，这归因于NaHDC的多晶型形式FII固-固相变为多晶型形式FI，正如在可变温度下通过X-射线粉末衍射(XPRD)分析所证实的(参见图4、5)。因此，多晶型形式FII不熔化且在高至260℃时是稳定的，并且在280℃转化成下文所述的晶型FI。可以在图3中观察到的第二个峰是吸热峰，这归因于NaHDC的多晶型形式FI在310℃熔化，其中具有在311.6℃的峰开始，在314.2℃的峰，和等于67.4焦耳/g的熔化焓。

[0130] NaHDC的多晶型形式FII的特征在于图6中所示的TGA曲线。TGA曲线显示在约40℃约0.4％的初始重量损耗，这可以归因于吸浸水，此后，直到350℃未观察到再有质量损耗，经实验证实这种形式是其“无水”形式。

[0131] NaHDC的多晶型形式FII的特征在于图7中所示的FT-IR/ATR光谱，在如下图8中的频率处发现其特征峰：3254.5；2958.9；2917.3；2874.6；2851.0；1560.7；1474.9；1454.7；1443.6；1394.2；1347.4；1292.9；1261.0；1245.7；1218.6；1161.2；1002.3cm-1，其中对每个峰所示的值的误差限度为±1cm-1。

[0132] NaHDC的多晶型形式FII的特征在于图9中所示的FT-拉曼光谱。

[0133] NaHDC的多晶型形式FII的特征在于在25℃±0.1下作为如图10中实施例所给出的等温线上的DVS图和如图11中所示的以％表示的相应值。

[0134] NaHDC的多晶型形式FII的特征在于在40℃±0.1下作为如图12中实施例所给出的等温线上的DVS图和如图13中所示的以％表示的相应值。

[0135] 不同于NaHDC的其他所述形式，多晶型形式FII在25℃和40℃下的等温线上的湿度吸附循环中具有极高的稳定性(参见图10、11、12、13)。如上所示，多晶型形式FII具有不同于所发现的所有其他多晶型的不吸湿行为(参见图27、28、58)，且因此它是极为稳定的且易于储存。这种行为对于胆汁酸的其他钠盐而言绝对是不常见的，所述胆汁酸的其他钠盐具有高吸湿性的常见问题且由此的结果是因其不稳定性而保存困难。

[0136] 多晶型形式FII在25℃和40℃下的等温线上在湿度方面具有极高和令人惊奇的稳定性。

[0137] 实际上，在25℃下的吸附中，样品在高至70％RH时是稳定的(在70％RH，它显示低于2％的重量增加)。在70％RH后，它吸附湿度并且在90％RH存在约35％的重量改变。在25℃下的解吸中，样品在高至50％RH时是稳定的，从而保留了约34％的重量改变(其相当于约8个水分子)。在约40％RH，能够观察到拐点，并且在这一点上样品似乎仍然包含约18％的水(其相当于约4个水分子)。在0％RH，重量改变为0。在40℃下的吸附中，样品在高至60％RH是稳定的(在70％RH，它显示低于2％的重量增加)。在90％RH，存在约45％的重量改变(可能是样品变得潮解)。在40℃下在50-40％RH的解吸中，曲线显示可能是在样品固化时的坪值(plateau)。在0％RH，重量改变为约6％。

[0138] 根据在25℃下的DVS分析，多晶型形式FI的稳定性低于多晶型形式FII：多晶型形式FII在25℃下的吸附中在高至约70％RH时是稳定的，而多晶型形式FI在20％RH已经显示重量改变为约2％(参见图27)。根据在40℃下的DVS分析，多晶型形式FI的稳定性低于多晶型形式FII：多晶型形式FII在40℃下的吸附中在高至约70％RH时是稳定的，而多晶型形式FI在30％RH已经显示重量改变为约2％(参见图28)。此外，根据在25℃下的DVS分析，NaHDC混合物(例如在无水丙酮中进行的最终再沉淀前得到的不同多晶型形式的混合物)的稳定性低于多晶型形式FII(参见图58)。多晶型形式FII在吸附中在高至约70％RH时是稳定的，而NaHDC混合物在20％RH已经显示重量改变为约3％。

[0139] 多晶型形式FI的猪去氧胆酸钠是另一种无水结晶形式。该晶体中的水量低于1％，优选低于0.6％且甚至更优选它低于0.4％，其中所述百分比是相对于该晶体的总重而言。

[0140] NaHDC的多晶型形式FI的特征在于如作为图14中的实例所给出的X-射线粉末衍射图(XPRD)和/或如作为图16中的实例所给出的差示扫描量热(DSC)曲线和/或如作为图17中的实例所给出的热重分析曲线(TGA)和/或如图20中所示的FT-IR/ATR光谱、作为图22中的实例所给出的FT-拉曼光谱、作为图23的实施例给出的在25℃下的等温线上的动态蒸汽吸附(DVS)分析和作为图25的实施例给出的在40℃下的等温线上的动态蒸汽吸附(DVS)分析。

[0141] 此外，描述了作为图27和28中的实例所给出的多晶型形式FI和多晶型形式FII在25℃和40℃下的动态蒸汽吸附(DVS)分析比较。

[0142] NaHDC的多晶型形式FI的特征在于图14中所示的XPRD图，如下图15中的2θ位置处发现其特征峰：6.17；7.82；9.50；11.77；12.35；17.03；17.78；19.63；21.71；25.53度，其中有关对每个峰显示的值的误差限度为±0.20 2θ度。

[0143] 图15显示多晶型形式FI的上述XPRD峰与相应的相对强度的值。

[0144] NaHDC的多晶型形式FI的特征在于如图16中所示的DSC曲线。在这一图中，可以观察到在310℃的吸热峰，其中具有在306.5℃的峰开始，在309.7℃的峰，和等于54.84焦耳/g的熔化焓，这归因于无水形式FI的熔化。此外，在可变温度下进行衍射分析(XPRD)(参见图18、19)并且证实在高至280℃时是稳定的。

[0145] NaHDC的多晶型形式FI的特征在于图17中所示的TGA曲线。TGA曲线显示因吸浸水导致的在约50℃下为约1％的初始重量损耗，且直到350℃不再观察到质量损耗，经实验证实这种形式是其“无水”形式。这一结果通过在可变温度下的衍射分析(XPRD)证实。如上所示，多晶型形式FI如图18、19中所示在高至280℃时是稳定的，且然后如图16中所示熔化。

[0146] NaHDC的多晶型形式FI的特征在于图20中所示的FT-IR/ATR光谱，在如下图21中的频率处发现其特征峰：3259.0；2932.5；2916.1；2893.2；2867.4；2848.1；1557.5；1454.8；1435.3；1421.5；1405.8；1387.1；1334.2；1311.5；1084.6；1060.3cm-1，其中有关对每个峰显-1
示的值的误差限度为±1cm 。

[0147] NaHDC的多晶型形式FI的特征在于如图22中所示的FT-拉曼光谱。

[0148] NaHDC的多晶型形式FI的特征在于作为图23中的实例所给出的在25℃±0.1下的等温线上的DVS图和如图24中所示以％表示的相应值。

[0149] 在吸附中，在30％RH，样品显示约2％的重量改变，且在70％RH，重量改变为约15％。在90％RH，存在约35％的重量改变。

[0150] 在解吸中，样品在高至50％RH时是稳定的，从而保留了约34％的重量改变(其相当于约8个水分子)。

[0151] 在约40％RH，能够观察到拐点，并且在这一点上样品似乎仍然包含约18％的水(其相当于约4个水分子)。

[0152] 在0％RH，重量改变为0。

[0153] NaHDC的多晶型形式FI的特征在于作为图25中的实例所给出的在40℃±0.1下的等温线上的DVS图和如图26中所示以％表示的相应值。

[0154] 在吸附中，在30％RH，样品显示约2％的重量改变，且在70％RH，重量改变为约8％。在90％RH，存在约43％的重量改变。在解吸中，在50-40％RH，曲线显示坪值且样品显示约
17％的重量改变。在0％RH，重量改变为0。

[0155] 此外，如图27和28中所示，在25℃和40℃下的等温线上对NaHDC的多晶型形式FI和多晶型形式FII进行比较。

[0156] 本发明中表征的NaHDC的另外的多晶型形式是另外的多晶型形式FIII、称作SI和SII的NaHDC的水合多晶型形式(其分别为与4个和8个水分子水合的NaHDC形式)和无定形形式。

[0157] 多晶型形式FIII的猪去氧胆酸钠是另一种无水结晶形式。该晶体中的水量低于1％，优选低于0.6％且甚至更优选低于0.4％，其中所述百分比是相当于该晶体的总重而言。

[0158] NaHDC的多晶型形式FIII的特征在于如作为图29中的实例所给出的X-射线粉末衍射图(XPRD)和/或如作为图31中的实例所给出的差示扫描量热(DSC)曲线和/或如作为图32中的实例所给出的热重分析曲线(TGA)和/或如图33中所示的FT-IR/ATR光谱。

[0159] NaHDC的多晶型形式FIII的特征在于图29中所示的XPRD图，在如下图30中的2θ位置处发现其特征峰：5.54；10.20；11.24；12.63；14.63；14.96；15.78；16.91；18.13；18.62；19.16；22.22；24.24度，其中有关对每个峰显示的值的误差限度为±0.20 2θ度。

[0160] 图30显示多晶型形式FIII的上述XPRD峰与相应的相对强度的值。

[0161] NaHDC的多晶型形式FIII的特征在于如图31中所示的DSC曲线。在这一图中，能够观察到在290℃的吸热峰，其中具有在292.2℃的峰开始，在302.5℃的峰，和等于50.15焦耳/g的熔化焓，这归因于无水形式FIII的熔化。

[0162] NaHDC的多晶型形式FIII的特征在于图32中所示的TGA曲线。TGA曲线显示因吸浸水导致的在约50℃下为约1％的初始重量损耗，此后，直到350℃不再观察到质量损耗，经实验证实这种形式是其“无水”形式。

[0163] NaHDC的多晶型形式FIII的特征在于图33中所示的FT-IR/ATR光谱，在如下图34中的频率处发现其特征峰：2929.5；2863.5；1556.8；1408.0；1373.6；1038.2；1027.8；997.7；-1 -1
852.1；917.4cm ，其中有关对每个峰显示的值的误差限度为±1cm 。

[0164] 水合多晶型形式SI的猪去氧胆酸钠是被约4个水分子水合的水合形式。

[0165] NaHDC的水合多晶型形式SI的特征在于如作为图35中的实例所给出的X-射线粉末衍射图(XPRD)和/或如作为图37中的实例所给出的差示扫描量热(DSC)曲线和/或如作为图38中的实例所给出的热重分析曲线(TGA)和/或如图39中所示的FT-IR/ATR光谱。

[0166] NaHDC的水合多晶型形式SI的特征在于如图35中所示的XPRD图，在如下图36中的2θ位置处发现其特征峰：4.92；12.34；14.89；15.70；16.46；17.72；21.01；25.78；29.93度，其中有关对每个峰显示的值的误差限度为±0.20 2θ度。

[0167] 图36显示水合多晶型形式SI的上述XPRD峰与相应的相对强度的值。

[0168] NaHDC的水合多晶型形式SI的特征在于如图37中所示的DSC曲线。在这一图中，能够观察到在约50-70℃与水损耗相关的吸热事件(复合峰54,9℃；和78,6℃)和在约310℃的吸热峰，其中具有在310.4℃的峰开始，在316.2℃的峰，和等于68.23焦耳/g的熔化焓，这归因于无水形式FI的熔化，其中水合形式SI互变。

[0169] NaHDC的水合多晶型形式SI的特征在于如图38中所示的TGA曲线。TGA曲线显示在约70℃的初始重量损耗为约19％，这归因于这种形式的水损耗。

[0170] NaHDC的水合多晶型形式SI的特征在于如图39中所示的FT-IR/ATR光谱。

[0171] 水合多晶型形式SII的猪去氧胆酸钠是被约8个水分子水合的水合形式。

[0172] NaHDC的水合多晶型形式SII的特征在于如作为图40中的实例所给出的X-射线粉末衍射图(XPRD)和/或如作为图42中的实例所给出的差示扫描量热(DSC)曲线和/或如作为图43中的实例所给出的热重分析曲线(TGA)和/或如图44中所示的FT-IR/ATR光谱。

[0173] NaHDC的水合多晶型形式SII的特征在于如图40中所示的XPRD图，在如下图41中的2θ位置处发现其特征峰：4.88；8.81；12.82；15.30；15.47；16.24；17.45；19.12；19.52；
20.05；20.83；21.68；22.32；22.95；25.30；26.64；27.33；27.64；28.07；29.75度，其中有关对每个峰显示的值的误差限度为±0.20 2θ度。

[0174] 图41显示水合多晶型形式SII的上述XPRD峰与相应的相对强度的值。

[0175] NaHDC的水合多晶型形式SII的特征在于如图42中所示的DSC曲线。在这一图中，能够观察到在约50℃与水损耗相关的吸热事件(复合峰开始38.8℃，峰50.2℃和焓550.8焦耳/g)和在约310℃的吸热峰，其中具有在307.8℃的峰开始，在312.3℃的峰，和等于46.67焦耳/g的熔化焓，这归因于无水形式FI的熔化，其中水合形式SII互变的形式。

[0176] NaHDC的水合多晶型形式SII的特征在于如图43中所示的TGA曲线。TGA曲线显示在约100℃的初始重量损耗为约25％，这归因于这种形式的水损耗。

[0177] NaHDC的水合多晶型形式SII的特征在于如图44中所示的FT-IR/ATR光谱。

[0178] 无定形形式的猪去氧胆酸钠。

[0179] NaHDC的无定形形式的特征在于如作为图45中的实例所给出的X-射线粉末衍射图(XPRD)和/或如作为图47中的实例所给出的差示扫描量热(DSC)曲线和/或如作为图48中的实例所给出的热重分析曲线(TGA)和/或如图49中所示的FT-IR/ATR光谱、作为图51中的实例所给出的在25℃下的等温线上的动态蒸汽吸附(DVS)分析。

[0180] NaHDC的无定形形式的特征在于图45中所示的XPRD图，在如下图46中的2θ位置处发现其特征峰：5.54；15.58度，其中有关对每个峰显示的值的误差限度为±0.20 2θ度。

[0181] 图46显示所述无定形形式的上述XPRD峰与相应的相对强度的值。

[0182] NaHDC的无定形形式的特征在于如图47中所示的DSC曲线。在这一图中，能够观察到在约50℃与水损耗相关的吸热事件(复合峰56.0℃)。此外，200℃后它具有两个可能与所述无定形物重结晶相关的放热峰(复合峰203.9℃和244.7℃)和在约300℃的吸热事件，其中具有在287.2℃的峰开始，在296.3℃的峰，这归因于熔化。

[0183] NaHDC的无定形形式的特征在于如图48中所示的TGA曲线。TGA曲线显示在约80℃的初始重量损耗为约8％，这归因于水损耗。

[0184] NaHDC的无定形形式的特征在于图49中所示的FT-IR/ATR光谱，在如下图50中的频率处发现其特征峰：3316.7；2928.4；2863.6；1557.3；1446.2；1404.4；1374.4；1334.4；1316.9；1038.4；1029.3；998.7.1；952.8；912.2cm-1，其中有关对每个峰显示的值的误差限度为±1cm-1。

[0185] NaHDC的无定形形式的特征在于作为图51中的实例所给出的在25℃±0.1下的等温线上的DVS图和如图52中所示以％表示的相应值。

[0186] 在吸附中，在30％RH，样品显示约6％的重量改变，且在70％RH，重量改变为约22％。在90％RH，存在约35％的重量改变。在解吸中，样品在高至50％RH时是稳定的，从而保留了约34％的重量改变(其相当于约8个水分子)。在约40％RH，能够观察到拐点，且并且在这一点上样品似乎仍然包含约17％的水(相当于约4个水分子)。在0％RH，样品显示低于初始重量的重量。

[0187] 在例如在加热的丙酮中进行的最后再沉淀阶段前得到的猪去氧胆酸钠是所述不同形式的复杂混合物。

[0188] NaHDC结晶混合物中的水量低于5％，优选低于3％且甚至更优选低于2％，其中所述百分比是相对于该晶体总重而言。

[0189] 这类NaHDC的混合物的特征在于如作为图53中的实例所给出的X-射线粉末衍射图(XPRD)和/或如作为图54中的实例所给出的差示扫描量热(DSC)曲线和/或如作为图55中的实例所给出的热重分析曲线(TGA)和/或作为图56中的实例所给出的在25℃下的等温线上的动态蒸汽吸附(DVS)分析。此外，描述了在25℃下的等温线上不同形式的混合物和作为图58中的实例所给出的无水结晶形式FII的动态蒸汽吸附(DVS)分析比较。

[0190] 这类NaHDC形式的混合物的特征在于如图53中所示的XPRD图。

[0191] NaHDC形式的混合物的特征在于如图54中所示的DSC曲线。在这一图中，能够观察到在约50℃与水损耗相关的吸热事件(复合峰47.5℃)，200℃后的两个可能与所述无定形物重结晶相关的放热事件和以在超过310℃的温度下的双峰为特征的因熔化的吸热事件(复合峰开始312.3℃，峰314.3℃，峰319.3℃)。

[0192] NaHDC形式的混合物特征在于如图55中所示的TGA曲线。TGA曲线显示在约70℃的初始重量损耗为约8％，这归因于水。

[0193] NaHDC的形式的混合物特征在于作为图56中的实例所给出的在25℃±0.1下的等温线上的DVS图和如图57中所示以％表示的相应值。

[0194] 在吸附中，在20％RH，样品显示约3％的重量改变，且在70％RH，重量改变为约15％。在90％RH，存在约35％的重量改变。在解吸中，样品在高至50％RH时是稳定的，具有约
34％的重量增加(相当于约8个水分子)。在约40％RH后，能够观察到拐点，并且样品似乎包含约18％的水(相当于约4个水分子)。

[0195] 此外，在25℃下的等温线上对如图58中所示的NaHDC的形式的混合物和多晶型形式FII进行比较。为了比较目的，图58显示粗NaHDC的DVS图，如解释的，为具有99.5％化学纯度的的不同形式的复杂和不能再现的混合物。在对反应物质加热下，在例如丙酮中在回流状态下最终再沉淀之前以工业化规模得到这种混合物。

[0196] 这类粗NaHDC是无水和水合多晶型形式的混合物且可能具有不可测量到的无定形部分的百分比。不能配制水合和无定形的多晶型形式混合物而得到用于在药品商业化之前进行的临床试验的单一产物。因此，本发明具有提供NaHDC的新的稳定的无水多晶型形式即多晶型形式FII的优点，其具有适合于药物制剂的高化学和多晶型纯度。

[0197] 正如这位实验部分中的实例所给出的，多晶型形式FII是用于制剂作为活性成分的优选形式，还可以归因于其随时间和温度(在高至260℃时是稳定的)的稳定性：它是在室温下最具有热力学稳定性的形式(如上所述)并且在有关25℃和40℃下具有令人惊奇和预料不到的稳定性的湿度方面是最稳定的，正如通过根据用于在25℃/60％RH和40℃/75％RH下对新药物化合物进行稳定性试验的指南ICH Q1A(4版，2003年2月6日)进行的测试中所证实的。

[0198] 此外，下文所述的NaHDC的新的多晶型形式FII的合成方法能够得到具有用于药物制剂的最佳粒度的这类活性成分，由此避免对于控制粒度的工艺的需求，例如研磨、微粉化或过筛，它们因这些操作中牵涉的大量能量而可能损害多晶型形式FII的多晶型纯度和化学纯度。

[0199] 本发明NaHDC的多晶型形式FII的合成方法包括用有机溶剂进行最终再沉淀的步骤，所述有机溶剂选自酮溶剂、属于酯类的溶剂、醇、属于腈类的溶剂或它们的混合物。

[0200] 优选地，所述酮溶剂具有链C3-C6，所述属于酯类的溶剂具有链C2-C5，所述醇溶剂具有链C1-C5，和/或所述属于腈类的溶剂具有链C2-C3。

[0201] 更优选地，所述酮溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)或它们的混合物，所述属于酯类的溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯或它们的混合物，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙基醇(1-丙醇)、异丙基醇(2-丙醇)、1-丁醇、2-丁醇、2-戊醇或它们的混合物，和/或所述属于腈类的溶剂选自乙腈、丙腈或它们的混合物。

[0202] 优选的有机溶剂是酮类，且甚至更优选加热的丙酮。

[0203] 对NaHDC无水结晶形式II进行再沉淀时的优选温度为55-120℃。通常，优选使用接近每种溶剂的回流温度的温度。

[0204] 当使用丙酮时，优选的温度为55-60℃，且甚至更优选为55-56℃。

[0205] 再沉淀在6-10小时、更优选6-8小时时间内进行。

[0206] 优选酮溶剂且其中丙酮是优选的溶剂。

[0207] 特别地，NaHDC与溶剂(优选酮，且甚至更优选无水丙酮)的优选比为1:8(相对于溶剂体积的NaHDC重量)且甚至更优选1：6(相对于溶剂体积的NaHDC重量)。

[0208] 在一个优选的实施方案中，本发明的方法包括下列步骤：

[0209] a)通过制备猪去氧胆酸的碱土金属盐及其随后的酸化进行的式II的猪去氧胆酸的至少一个纯化步骤，得到纯化的HDCA；

[0210] b)通过用NaOH将纯化的HDCA处理至pH 8.5-9.5制备NaHDC；

[0211] c)通过用选自酮溶剂、属于酯类的溶剂、醇、属于腈类的溶剂或它们的混合物的有机溶剂再沉淀得到NaHDC的多晶型形式FII。

[0212] 优选地，在上述步骤c)中，所述酮溶剂具有链C3-C6，所述属于酯类的溶剂具有链C2-C5，所述醇溶剂具有链C1-C5，和/或所述属于腈类的溶剂具有链C2-C3。

[0213] 更优选地，在上述步骤c)中，所述酮溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)或它们的混合物，所述属于酯类的溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯或它们的混合物，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙基醇(1-丙醇)、异丙基醇(2-丙醇)、1-丁醇、2-丁醇、2-戊醇或它们的混合物，和/或所述属于腈类的溶剂选自乙腈、丙腈或它们的混合物。

[0214] 在上述本发明方法的一个更优选的实施方案中，步骤c)在55-120℃的温度下进行6-10小时的时间。

[0215] 优选的用于步骤a)的猪去氧胆酸的碱土金属盐是式III的猪去氧胆酸的镁盐((HDC)2Mg)。

[0216] 通过使用碱使HDCA成盐进行步骤a)中的纯化，得到猪去氧胆酸的碱土金属盐，优选式III的猪去氧胆酸的碱土金属盐((HDC)2Mg)，且其酸化得到纯化的HDCA。

[0217] 优选地，阶段a)的起始HDCA具有80-90％的化学纯度并且可以根据现有技术的方法得到它。

[0218] 优选地，步骤a)结束时得到的HDCA具有99.5％-99.9％的化学纯度。

[0219] 优选地将步骤a)重复2次。

[0220] 在这种最后的情况中，以80-90％的化学纯度的HDCA为原料，在首次纯化后，得到98.5％-99.0％的化学纯度的HDCA，并且在二次纯化后，得到99.5％-99.9％的化学纯度。

[0221] 在步骤b)中，得到优选具有99.5％-99.9％的化学纯度的NaHDC。

[0222] 在步骤c)中，得到优选具有99.5％-99.9％的化学纯度的NaHDC的多晶型形式FII。

[0223] 在步骤a)中，用于本发明的碱优选是无机碱，例如NaOH、KOH、NH3；或有机碱，例如伯、仲或叔胺，例如异丙胺、二甲胺、三乙胺等。

[0224] 在本发明方法的一个优选的实施方案中，向步骤a)中起始的HDCA中加入去离子水或饮用水自身或其与具有链C1-C5的醇类的混合物，所述具有链C1-C5的醇类例如甲醇、乙醇、1-丙基醇(1-丙醇)、异丙基醇(2-丙醇)、1-丁醇、2-丁醇、2-戊醇等，优选乙醇。

[0225] 水与醇类的混合物、优选是水与乙醇的混合物具有可以在7-2体积/体积之间可变的比例。

[0226] 在这些水与醇类的混合物、优选是水与乙醇的混合物中，HDCA重量与溶剂总体积(水与醇类)之比在1:9-1:25之间改变。所述水与醇类的混合物优选在室温(20-25℃)下使用。

[0227] 然后加入碱，其如上所示可以是无机碱或有机碱。

[0228] 在步骤a)中，以化学计算量加入碱，优选相对于每个当量的HDCA为1-1.3当量的碱，且甚至更优选对于每个当量的起始HDCA为1.0-1.1当量的碱。

[0229] 将使用HDCA和所选择的碱(可能如上所示以水自身或与醇类的混合物的形式加入)得到的混悬液在优选60-90℃的温度下保持搅拌30-60分钟的时间，直到得到澄清溶液，称作“溶液A”，其具有优选6.5-8.5、甚至更优选7.5的pH。

[0230] 在另一个反应器中，在室温下，向相对于碱土金属盐的干重10-15个体积的去离子水或饮用水的水量中加入化学计算量的碱土金属盐、优选相对于每个当量的起始HDCA优选1-1.3当量且甚至更有效1-1.1当量的镁盐。由此得到澄清溶液，称作“溶液B”。

[0231] 例如，加入到水中的碱土金属盐、优选镁盐可以是硫酸盐或盐酸盐，例如七水硫酸镁、氯化镁等。

[0232] 向溶液A中添加溶液B优选地在60-90℃的温度下进行优选20-50分钟的时间，且能够得到猪去氧胆酸的碱土金属盐、优选镁盐的水或水醇混悬液。

[0233] 该混悬液的最终pH优选地为5-7。

[0234] 在将该混悬液保持在60-90℃的温度下再经过30-60分钟的时间后，将其在2-4小时内冷却至室温，并且例如通过过滤回收猪去氧胆酸的碱土金属盐，优选镁盐，为白色固体。

[0235] 随后在1-2小时时间内冷却至室温后能够得到按照1:5-1:10的比例(相对于水的体积的HDCA重量)的猪去氧胆酸的碱土金属盐、优选式III的镁盐的水混悬液，然后在搅拌下适度加热，优选加热至60-80℃，并且通过添加无机酸至1-2的pH，例如，通过过滤纯化HDCA，为白色固体。

[0236] 特别优选的无机酸是盐酸、硫酸或磷酸等，且所用无机酸的优选量相对于每个当量的式III的镁盐为1-1.5当量，甚至更优选1-1.3当量。

[0237] 优选通过过滤回收纯化的HDCA并且用水将滤器上的残留物洗涤至pH为中性，以除去残留的酸性。

[0238] 在这种首次纯化后，在起始HDCA具有80-90％的化学纯度的情况中，得到具有98.5％-99.0％的化学纯度的HDCA。

[0239] 优选地对在首次纯化后得到的98.5％-99.0％化学纯度的HDCA以优选的形式进行的重复步骤a)能够在步骤a)中得到最终的具有99.5％-99.9％的化学纯度的HDCA。

[0240] 下一步即步骤b)关注通过用碱处理纯化的HDCA制备NaHDC。优选地，来源于步骤a)的纯化的HDCA具有99.5％-99.9％的化学纯度。

[0241] 在本发明方法的一个优选的实施方案中，将来源于步骤a)的纯化的HDCA在室温(20-25℃)下在搅拌下加入到水中，优选去离子水，其中水的存在比例为1:4-1:8(相对于水体积的HDCA重量)。

[0242] 在该步骤中使用去离子水能够根据对于活性药物成分(API)的分类所要求的规格得到NaHDC。

[0243] 在步骤b)中，加入化学计算量的碱NaOH，优选相对于每当量的HDCA为1-1.1当量。

[0244] 将得到的混悬液在40-70℃的温度下保持在搅拌下优选30-60分钟的时间，直到得到澄清溶液，其具有的最终pH为8.5-9.5。

[0245] 在相对于环境压力-1/-0.9巴下对存在的水进行真空蒸馏，直到得到高度粘性的油状残余物。

[0246] 然后将有机溶剂在优选45-50℃的温度下在3-6小时时间内以1:6-1:8的比例(相对于溶剂体积的HDCA重量)、优选1:6的比例(相对于溶剂体积的HDCA重量)加入到油状残余物中，由此得到适度浑浊的溶液。

[0247] 优选地，用于阶段b)这部分的溶剂是有机溶剂，例如酮溶剂，优选具有链C3-C6，例如丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)等；属于酯类的溶剂，优选具有链C2-C5，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯等；醇，优选具有链C1-C5，例如甲醇、乙醇、1-丙基醇(1-丙醇)、异丙基醇(2-丙醇)、1-丁醇、2-丁醇、2-戊醇等；腈，具有链C2-C3，例如乙腈、丙腈等。

[0248] 进行NaHDC再沉淀时的优选温度为55-120℃。

[0249] 优选的溶剂是无水丙酮，且在这种情况中，优选的温度为55-60℃，且甚至更优选其为55-56℃。

[0250] 轻微加热后，将该溶液在3-6小时的时间内冷却至室温。

[0251] 然后在8-10小时的时间内观察到NaHDC沉淀，因为所用的溶剂、优选酮是用于该化合物的非溶剂。

[0252] 通过过滤回收NaHDC产物，且用丙酮/水80:20(v/v)、优选丙酮/水90:10(v/v)且更优选无水丙酮的溶液洗涤滤器上的残留物，然后对其进行干燥。

[0253] 由此得到的NaHDC是上述6种多晶型形式即多晶型形式FI、FII、FIII、SI、SII和无定形形式的混合物，且在下文中缩写为“NaHDC混合物”。

[0254] 干燥后存在于NaHDC混合物中的水量低于5％，优选低于3％且甚至更优选低于2％，其中所述百分比是相对于NaHDC混合物晶体的总重而言。

[0255] 优选地，步骤b)结束时得到的NaHDC混合物具有的化学纯度为99.5％-99.9％。

[0256] 图54显示通过沉淀得到的NaHDC混合物的DSC曲线，在这种情况中，所用的酮溶剂是无水丙酮，不进行对干燥的NaHDC混合物产物的进一步最终再沉淀。

[0257] 在步骤c)中通过用有机溶剂、优选酮处理b)点得到的NaHDC混合物得到NaHDC的多晶型形式FII。

[0258] 用于再沉淀NaHDC的多晶型形式FII即作为非溶剂起作用的有机溶剂的实例是，例如选自如下的有机溶剂：酮溶剂，优选具有链C3-C6，例如丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)和甲基乙基酮(MEK)；酯溶剂，优选具有链C2-C5，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和乙酸丙酯；醇溶剂，优选具有链C1-C5，例如甲醇、乙醇、1-丙基醇(1-丙醇)、异丙基醇(2-丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和2-戊醇；和/或属于腈类的溶剂，优选具有链C2-C3，例如乙腈和丙腈。

[0259] 对NaHDC无水结晶形式II进行再沉淀时的优选温度为55-120℃。

[0260] 当使用丙酮时，优选的温度为55-60℃，且甚至更优选55-56℃。

[0261] 再沉淀在6-10小时、更优选6-8小时时间内进行。

[0262] 优选酮溶剂且其中丙酮是优选的溶剂。

[0263] 特别地，NaHDC与溶剂(优选酮，且甚至更优选无水丙酮)的优选比例为1:8(相对于溶剂体积的NaHDC重量)且甚至更优选1:6(相对于溶剂体积的NaHDC重量)。

[0264] 得到混悬液，将其缓慢地加热至溶剂的回流温度。

[0265] 在溶剂是丙酮的情况中，将其加热至55-60℃、优选55-56℃的温度。

[0266] 然后将该混悬液在3-6小时的时间内冷却至25℃。

[0267] 通过过滤回收产物，且用丙酮/水80:20(v/v)、优选丙酮/水90:10(v/v)且更优选无水丙酮的溶液洗涤滤器上的残留物。

[0268] 由此得到的NaHDC是NaHDC无水多晶型形式FII，其具有的化学纯度优选为99.5％-99.9％。

[0269] NaHDC形式FII晶体中的水量低于1％，优选低于0.6％，且甚至更优选低于0.4％，其中所述百分比是相对于晶体的总重而言。

[0270] 优选地，本发明的NaHDC的多晶型形式FII不含无定形NaHDC。

[0271] 此外，本发明的NaHDC的多晶型形式FII不含任意上述NaHDC的其他多晶型。

[0272] 无水NaHDC多晶型形式FII是纯的多晶型物，其中所谓术语“纯”我们是指无水NaHDC多晶型形式FII优选具有低于1％、甚至更优选低于0.7％且甚至更优选低于0.5％的杂质含量，其中这些百分比是相对于晶体的总重而言。

[0273] 优选地，NaHDC的多晶型物FII中的每种单一杂质的量低于0.5％，更优选低于0.3％，且甚至更优选低于0.1％，其中这些百分比是相对于晶体的总重而言。

[0274] 如表1中所述测定NaHDC的多晶型物FII中的杂质，并且证实为已知的杂质，例如表1中所示的鹅去氧胆酸(3α,7α-二羟基-5β-去氧胆-24-酸，缩写为CDCA)和猪胆酸(3α,6α,7α-三羟基-5β-去氧胆-24-酸，缩写为HCA)和未知的杂质(未知)，其百分比含量低于0.01％或相对于晶体的总重在检测限上。

[0275] 化学纯度图如图59中所示。

[0276] 通过HPLC/RI(高效液相色谱法/反射指数检测器)，经图60中所述的分析方法评价使用本发明方法得到的NaHDC的多晶型形式FII的纯度，得到如下表1中所示的结果：

[0277] 表1

[0278]峰 成分名称 面积[％]
1 HCA 0.42
2 HDCA 99.58
3 CDCA n.a.
4 Σ(未知的杂质) <0.01％(n.a.)

[0279] 根据下文概括的方法得到上述其他多晶型形式。

[0280] 通过冻干法、使用冻干器5Pascal LIO100P型号得到多晶型形式FI。

[0281] 特别地，在30-40℃的温度下将根据上述步骤a)和b)点得到的NaHDC混合物溶于去离子水，得到澄清溶液，24小时后在25℃温度下仍然保持如此。然后在-20℃恒温下在72小时期限内冻干该溶液，在冻干结束时施加5×10-2mbar压力。通过这种冻干方法，得到NaHDC的结晶形式FI，为极细的白色结晶固体。通过上述分析表征这类NaHDC的结晶形式I。

[0282] 通过在50℃温度下将根据上述步骤a)和b)点得到的NaHDC混合物溶于去离子水得到多晶型形式FIII。将得到的澄清溶液缓慢地冷却至室温。得到白色沉淀，过滤，在230℃在加热器中干燥15小时。通过上述分析将这类沉淀表征为NaHDC的结晶形式III。

[0283] 通过在50℃温度下将根据上述步骤a)和b)点得到的NaHDC混合物溶于去离子水得到水合的多晶型形式SI。将得到的澄清溶液缓慢地冷却至室温。得到白色沉淀，过滤，保持风干24小时。通过上述分析将这类沉淀表征为NaHDC的结晶形式SI。

[0284] 通过将根据上述步骤a)和b)点得到的NaHDC混合物保持在25℃的恒温和90％相对湿度(RH)下2天得到水合的多晶型形式SII。

[0285] 通过上述分析表征这类NaHDC的水合的多晶型形式SII。

[0286] 通过在室温将根据上述步骤a)和b)点得到的NaHDC混合物溶于去离子水得到NaHDC的无定形形式。

[0287] 通过用喷雾干燥器Buchi小型喷雾干燥器B-290喷雾和干燥所述溶液得到粉末。

[0288] 还观察到，通过加热至超过310℃的温度，水合的多晶型形式SI和SII互变为多晶型形式FI。

[0289] 还发现，如实施例6中所示，通过在室温(20-25℃)下用乙酸乙酯再沉淀48小时后，多晶型形式FI与多晶型形式FII(1:1重量/重量)的混合物完全转化成多晶型形式FII。所述形式由此在室温下是最具有热力学稳定的形式且直到260℃，正如上述通过所示分析显示的。

[0290] 本发明的方法由此能够有利地得到NaHDC的新的多晶型形式FII，其在化学和多晶型方面是纯的。

[0291] 本发明方法的优点在于得到NaHDC的多晶型形式FII，其具有确定的粒度(粒度测量值)和NaHDC作为活性药物成分应用的最佳的化学-物理特征，特别是用于治疗和/或预防动脉粥样硬化性疾病。

[0292] 因此，正如上文所示，不需要对于匀化和确定可以改变所关注的多晶型的粒度而言必不可少的方法。

[0293] 使用本发明方法得到的NaHDC粉末多晶型形式FII具有25μm-425μm、优选25μm-250μm且甚至更优选75μm-250μm的粒度测量值。

[0294] 特别地，60-80％重量的使用本发明方法得到的NaHDC粉末多晶型形式FII具有75μm-425μm的粒度测量值，15-20％重量具有低于250μm的粒度测量值，且95％重量具有超过25μm的粒度测量值。

[0295] 本发明的目的由此在于包含NaHDC的多晶型物FII的药物组合物，其用于口服、胃肠外、皮下、静脉内、肌内、鼻部、局部(例如经皮或跨粘膜)或直肠施用。

[0296] 特别地，用于口服施用的药物形式是优选的，例如，粉末、颗粒、胶囊、丸剂、大丸剂、片剂、胶囊形片剂、扁囊剂、液体制剂，优选溶液、糖浆剂、混悬液、乳剂形式。

[0297] 本发明的组合物可以包含NaHDC的多晶型物FII与一种或多种药学上可接受的赋形剂。

[0298] NaHDC的多晶型物FII适用于治疗和/或预防动脉粥样硬化性疾病。

[0299] 因此，本发明的另一个目的在于用于治疗和/或预防动脉粥样硬化性疾病的药物制剂，其以包含NaHDC的多晶型形式FII为特征。

[0300] 材料和方法

[0301] 通过差示扫描量热法(DSC)得到所述多晶型形式的热性质。使用热流仪器DSC 200F3 (Netzsch)得到DSC曲线。使用铟标准品将DSC 200F3 仪器校准温度和
焓(熔点：156.6℃；ΔHf＝28.45Jg-1)。根据下列条件分析样品：

[0302] -温度范围：25-350℃；

[0303] -加热速率：10℃/min；

[0304] -试样架：穿孔的铝坩埚；

[0305] -气体：60mL/min流速的无水氮气。

[0306] 通过热重分析(TGA)、使用热平衡TGA/DSC 1Stare System Mettler Toledo测定因溶剂和/或水(H2O)导致的所述多晶型形式的质量损耗。对于每个样品，将％重量改变测定为温度的函数。使用铟和铝校准TGA/DSC 1Stare System Mettler Toledo的温度。

[0307] 在TGA/DSC中根据下列条件分析样品：

[0308] -温度范围：25-450℃；

[0309] -加热速率：10℃/min；

[0310] -试样架：穿孔的铝坩埚；

[0311] -气体：100mL/min流速的无水氮气。

[0312] 为了测定X-射线粉末衍射图(XPRD)，使用安装检测器X'Celerator和具有40mA电流强度和40kV电压的X-线管(PW3373/00Cu LFF DK312503)的衍生仪Panalytical X'Pert Pro。使用硅粉标准品PANalytical640校准仪器。将样品置于玻璃试样容器上并且使用下列参数分析：

[0313]

[0314] 使用Nicolet FT-IR 6700ThermoFischer光谱仪得到IR光谱。用ZnSe结晶与下列测量参数以ATR模式获取光谱：

[0315]

[0316] 使用安装液氮冷却的Ge-二极管检测器的FT-Raman Bruker MultiRam光谱仪记录拉曼光谱。激发源为反向散射结构(180°)中的激光Nd3+-YAG(1064nm)。聚焦的激光束的直径为约100μm且光谱分辨率为4cm-1。使用约60mW的激光能记录光谱。

[0317] 为了检查样品DVS(动态蒸汽吸收)的稳定性，使用DVS Intrinsic SMS仪器进行测量。测定在恒温下室内湿度改变相关的样品重量改变。每一样品的称重范围在1g-4g，质量改变等于±150mg且质量分辨率等于±0.1μg，并且将其置于仪器上且在25℃±0.1和40℃±0.1、在0％RH-90％RH的相对湿度范围以10％RH的递增量分析，精确度等于±1％RH。此外，从0-90-0％RH与10％RH的阶段带来样品。这些阶段的期限为重量稳定的函数：如果重量改变保持低于0.002dm(％)/dt(min)10min，则继续进行下一阶段。然而，每个阶段的稳定作用不能持续6小时以上，且在这种情况下，仪器传递至下一阶段。最后阶段关注样品在0％RH4小时的稳定作用。

[0318] 作为实施例，但不限制本发明，下文我们给出了涉及本发明的一些实施例。实施例

[0319] 实施例1

[0320] 通过在丙酮中再沉淀制备NaHDC多晶型形式FII

[0321] 向2升加套反应器中装入900ml丙酮(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物6个体积)，启动机械搅拌器，设定速率至200rpm，然后缓慢地加入150g(0.362mol)NaHDC混合物。将其加热至回流温度56℃，保持搅拌4小时。

[0322] 3小时的冷却斜坡(cooling ramp)用于使物质的温度从56℃达到25℃。

[0323] 用布氏漏斗(buckner)过滤，用150ml丙酮/水80-20v/v混合物(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物1个体积)洗涤得到的白色固体。得到的湿重等于195.6g，在烘箱中在50℃干燥15小时(在这种情况下，固体在干燥过程中不会如得到NaHDC混合物的情况中一样软化)。

[0324] 得到的干重等于141.0g，相当于％收率w/w等于94.0％w/w和以mol计为93.9％。

[0325] 该固体具有等于0.59％w/w的含水量。通过本专利申请正文和附图中所述的方法，该固体的特征为多晶型形式FII。

[0326] 实施例2

[0327] 通过在甲基异丁基酮(MIBK)中再沉淀制备NaHDC多晶型形式FII

[0328] 向2升加套反应器中装入900ml甲基异丁基酮(MIBK)(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物6个体积)，启动机械搅拌器，设定速率至200rpm，然后缓慢地加入150g(0.362mol)NaHDC混合物。将其加热至回流温度110℃，保持搅拌4小时。

[0329] 3小时的冷却斜坡用于使物质的温度从110℃达到25℃。

[0330] 用布氏漏斗过滤，用150ml MIBK(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物1个体积)洗涤得到的白色固体。

[0331] 得到的湿重等于188.2g，在烘箱中在50℃干燥15小时(在这种情况下，固体在干燥过程中不会如得到NaHDC混合物的情况中一样软化)。

[0332] 得到的干重等于140.3g，相当于％收率w/w等于93.5％w/w和以mol计为93.4％。

[0333] 得到的固体为多晶型形式FII且其具有等于0.5％w/w的含水量。通过本专利申请正文和附图中所述的方法，该固体的特征为多晶型形式FII。

[0334] 实施例3

[0335] 通过在异丙基醇(2-丙醇)中再沉淀制备NaHDC多晶型形式FII

[0336] 向2升加套反应器中装入900ml异丙基醇(2-丙醇-IPA)(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物6个体积)，启动机械搅拌器，设定速率至200rpm，然后缓慢地加入150g(0.362mol)NaHDC混合物。将其加热至回流温度80℃，保持搅拌4小时。

[0337] 3小时的冷却斜坡用于使物质的温度从80℃达到25℃。

[0338] 用布氏漏斗过滤，用IPA/H2O混合物80-20v/v(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物1个体积)洗涤得到的白色固体。洗涤液中包含的水倾向于溶解过滤的固体(在这种情况下，固体在干燥过程中不会如得到NaHDC混合物的情况中一样软化)。

[0339] 得到的湿重等于128.0g，在烘箱中在50℃干燥15小时。

[0340] 得到的干重等于94.1g，相当于％收率w/w等于62.7％w/w和以mol计为62.7％。

[0341] 得到的固体为多晶型形式FII且其具有等于0.27％w/w的含水量。通过本专利申请正文和附图中所述的方法，该固体的特征为多晶型形式FII。

[0342] 实施例4

[0343] 通过在乙酸乙酯(EtOAc)中再沉淀制备NaHDC多晶型形式FII

[0344] 向2升加套反应器中装入900ml乙酸乙酯(EtOAc)(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物6个体积)，启动机械搅拌器，设定速率至200rpm，然后缓慢地加入150g(0.362mol)NaHDC混合物。将其加热至回流温度74℃，保持搅拌4小时。

[0345] 3小时的冷却斜坡用于使物质的温度从74℃达到25℃。

[0346] 用布氏漏斗过滤，用150ml EtOAc(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物1个体积)洗涤得到的白色固体。

[0347] 得到的湿重等于218.4g，在烘箱中在50℃干燥15小时(在这种情况下，固体在干燥过程中不会如得到NaHDC混合物的情况中一样软化)。

[0348] 得到的干重等于145.7g，相当于％收率w/w等于97.1％w/w和以mol计为97.0％。

[0349] 得到的固体为多晶型形式FII且其具有等于0.24％w/w的含水量。通过本专利申请正文和附图中所述的方法，该固体的特征为多晶型形式FII。

[0350] 实施例5

[0351] 通过在乙腈(ACN)中再沉淀制备NaHDC多晶型形式FII

[0352] 向2升加套反应器中装入900ml乙腈(ACN)(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物6个体积)，启动机械搅拌器，设定速率至200rpm，然后缓慢地加入150g(0.362mol)NaHDC混合物。将其加热至回流温度80℃，保持搅拌4小时。

[0353] 3小时的冷却斜坡用于使物质的温度从80℃达到25℃。

[0354] 用布氏漏斗过滤，用150ml ACN(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物1个体积)洗涤得到的白色固体。

[0355] 得到的湿重等于226.2g，在烘箱中在50℃干燥15小时(在这种情况下，固体在干燥过程中不会如得到NaHDC混合物的情况中一样软化)。

[0356] 得到的干重等于146.2g，相当于％收率w/w等于97.5％w/w和以mol计为97.5％。

[0357] 得到的固体为多晶型形式FII且其具有等于0.47％w/w的含水量。通过本专利申请正文和附图中所述的方法，该固体的特征为多晶型形式FII。

[0358] 实施例6

[0359] 通过在室温(20-25℃)将多晶型形式FI和多晶型形式FII 1:1(重量/重量)的混合物在乙酸乙酯(EtOAc)中再沉淀48小时制备NaHDC多晶型形式FII

[0360] 向2升加套反应器中装入1000ml乙酸乙酯(EtOAc)，启动机械搅拌器，设定速率至200rpm，然后缓慢地加入25g多晶型形式FI和25g多晶型形式FII。在25℃温度下保持搅拌48小时。

[0361] 用布氏漏斗过滤，用50ml EtOAc(相对于加载的总干燥固体NaHDC多晶型形式FI和NaHDC多晶型形式FII 1个体积)洗涤得到的白色固体。

[0362] 得到的湿重等于75.1g，在烘箱中在50℃干燥15小时(在这种情况下，固体在干燥过程中不会如得到NaHDC混合物的情况中一样软化)。

[0363] 得到的干重等于48.5g，相当于％收率w/w等于97.0％w/w和以mol计为96.7％。

[0364] 该固体具有等于0.26％w/w的含水量。

[0365] 分析的粉末显示无水形式FII的XPRD图案(参见图61、62)。

[0366] 由此证实，按照这种方式，多晶型形式FI互变为多晶型形式FII，即在室温下热力学最稳定形式。

[0367] 实施例7

[0368] 通过在无水丙酮中再沉淀制备NaHDC混合物(3小时回流和3小时冷却)

[0369] 向2升加套反应器中装入300ml去离子水(相对于干燥固体加载的NaHDC混合物2个体积)，启动机械搅拌器，设定速率至180rpm，然后缓慢地加入150g(0.362mol)NaHDC混合物。将其加热至60℃温度，保持搅拌至固体完全溶解。真空蒸馏由此得到的淡黄色粘性溶液，直到反应器中的反应停止，存在高度粘性油状残余物，其中含水量等于135ml且总重为285g。

[0370] 蒸馏温度不超过60℃。一旦蒸馏完成，则将温度降至45°-50℃，在3小时时间内滴入900ml丙酮(相对于干燥固体加载的NaHDC 6个体积)。将其加热至等于56℃的回流温度，在搅拌下保持3小时时间。3小时的冷却斜坡用于使物质的温度从56℃达到25℃。用布氏漏斗过滤，用150ml丙酮/水80-20v/v混合物(相对于干燥固体加载的NaHDC1个体积)洗涤得到的白色固体。

[0371] 得到的湿重等于232.6g，在烘箱中在25℃温度下真空干燥15小时，增加至30℃4小时，然后达到50℃15小时。

[0372] 得到的干重等于135.7g，相当于％收率w/w等于90.5％w/w和以mol计为90.3％。该固体具有等于2.17％w/w的含水量。该固体是不同多晶型的混合物，如图53-54-55-56-57-58-59-60中所示。

[0373] 实施例8

[0374] 通过在无水丙酮中再沉淀制备NaHDC混合物(30分钟回流和6小时冷却)

[0375] 向2升加套反应器中装入300ml去离子水(相对于干燥固体加载的NaHDC 2个体积)，启动机械搅拌器，设定速率至180rpm，然后缓慢地加入150g(0.362mol)NaHDC混合物。将其加热至60℃温度，保持搅拌至固体完全溶解。真空蒸馏由此得到的淡黄色粘性溶液，直到反应器中的反应停止，存在高度粘性油状残余物，其中含水量等于135ml且总重为285g。

[0376] 蒸馏温度不超过60℃。

[0377] 一旦蒸馏完成，则将温度降至45°-50℃，在3小时时间内滴入900ml丙酮(相对于干燥固体加载的NaHDC 6个体积)。将其加热至等于56℃的回流温度，在搅拌下保持30分钟时间。

[0378] 6小时的冷却斜坡用于使物质的温度从56℃达到25℃。

[0379] 用布氏漏斗过滤，用150ml丙酮/水80-20v/v混合物(相对于干燥固体加载的NaHDC 1个体积)洗涤得到的白色固体。

[0380] 得到的湿重等于191.3g，在烘箱中在25℃温度下真空干燥15小时，增加至30℃4小时，然后达到50℃15小时。

[0381] 得到的干重等于136.1g，相当于％收率w/w等于90.7％w/w和以mol计为90.6％。

[0382] 具有等于2.13％w/w的含水量的该固体是不同多晶型的混合物，如图53-54-55-56-57-58-59-60中所示。

[0383] 实施例9

[0384] 多晶型形式FII与多晶型形式FI之间在25℃±0.1的等温线上的动态蒸汽吸附(DVS)分析的对比实施例

[0385] 为了验证样品的稳定性，使用DVS Intrinsic SMS仪器进行DVS(动态蒸汽吸附)测定。测定恒温下室内与湿度改变相关的样品的重量改变。将每一样品置于仪器上且在25℃±0.1和0％-90％RH的相对湿度范围以10％RH的递增量分析，RH精确度等于±1％RH。使样品在0％RH稳定4小时。单一阶段的期限为重量稳定的函数：如果重量改变保持低于0.002dm(％)/dt(min)10min，则继续进行下一阶段。稳定不能持续6小时以上，在这种情况下，使其继续至下一阶段。最后阶段关注样品在0％RH 4小时的稳定作用。

[0386] 精确称重4g NaHDC多晶型形式FII，质量改变等于±150mg且质量分辨率等于±0.1μg，将其置于25℃±0.1恒温下的室内，此后，将重量改变记录为％相对湿度(RH)改变。
正如从图10和27以及图11中以％表示的数值中可以观察到的，样品令人惊奇地在高至70％RH时是稳定的。实际上，在25℃±0.1下的吸附中，多晶型形式FII在高至70％RH时是稳定的(在70％RH，显示重量增加低于2％)。在70％RH后，它吸收湿度并且在90％RH下存在约35％的重量改变。

[0387] 不同于在25℃吸附中的多晶型形式FI，已经在30％RH，样品显示约2％的重量改变，且在70％RH显示为15％的重量改变。在90％RH，存在约35％的重量改变。

[0388] 在25℃±0.1下的解吸中，多晶型形式FII在高至50％RH时是稳定的，从而保留了约34％的重量改变(其相当于约8个水分子)。在约40％RH，能够观察到拐点，并且在这一点上样品似乎仍然包含约18％的水(相当于约4个水分子)。在0％RH，重量改变为0。

[0389] 在25℃±0.1下的解吸中，多晶型形式FI在高至50％RH时是稳定的，从而保留了约34％的重量改变(其相当于约8个水分子)。在约40％RH，能够观察到拐点，并且在这一点上样品似乎仍然包含约18％的水(相当于约4个水分子)。

[0390] 在0％RH，重量改变为0。

[0391] 根据在25℃±0.1的DVS分析，多晶型形式FI的稳定性低于多晶型形式FII：多晶型形式FII在25℃的吸附中在高至70％RH时是稳定的，而多晶型形式FI在20％RH已经显示约2％的重量改变，而在70％RH具有巨大幅度的增加，为约15％的水(参见图23、24、27)。

[0392] 实施例10

[0393] 多晶型形式FII与多晶型形式FI之间在40℃±0.1的等温线上的动态蒸汽吸附(DVS)分析的对比实施例

[0394] 为了检验样品的稳定性，使用DVS Intrinsic SMS仪器进行DVS(动态蒸汽吸附)测定。测定恒温下室内与湿度改变相关的样品的重量改变。将每一样品置于仪器上且在40℃±0.1和0％-90％RH的相对湿度范围以10％RH的递增量分析，RH精确度等于±1％RH。使样品在0％RH稳定4小时。单一阶段的期限为重量稳定的函数，如果重量改变保持低于0.002dm(％)/dt(min)10min，则继续进行下一阶段。稳定不能持续6小时以上，在这种情况下，使其继续至下一阶段。最后阶段关注样品在0％RH 4小时的稳定作用。

[0395] 精确称重4g NaHDC多晶型形式FII，质量改变等于±150mg且质量分辨率等于±0.1μg，将其置于40℃±0.1恒温下的室内，此后，将重量改变记录为％相对湿度改变(RH)。
正如从图12、28以及图13中以％表示的数值中可以观察到的，样品令人惊奇地在高至70％RH时是稳定的。在40℃±0.1下的吸附中，样品在高至60％RH时是稳定的(在70％RH，显示重量增加低于2％)。在90％RH，重量改变为约45％(可能是样品变成潮解)。不同于在40℃±
0.1下的吸附，多晶型形式FI已经在30％RH，该样品显示约2％的重量改变且在70％RH显示为8％的重量改变。

[0396] 在90％RH，存在约43％的重量改变。

[0397] 多晶型形式FII在50-40％RH在40℃±0.1下的解吸中，曲线显示可能是样品在固化时的坪值。在0％RH，重量改变为约6％。多晶型形式FI在50-40％RH在40℃的解吸中，曲线显示坪值且样品显示约17％的重量改变。

[0398] 在0％RH，重量改变为0。

[0399] 根据在40℃±0.1的DVS分析，形式FI的稳定性低于形式FII：形式FII在吸附中在高至约70％RH时是稳定的，而已经在30％RH的形式FI已经显示约2％的重量改变。

[0400] 实施例11

[0401] 多晶型形式FII与NaHDC混合物之间在25℃±0.1的等温线上的动态蒸汽吸附(DVS)分析的对比实施例

[0402] 为了检验样品的稳定性，使用DVS Intrinsic SMS仪器进行DVS(动态蒸汽吸附)测定。测定恒温下室内与湿度改变相关的样品的重量改变。将每一样品置于仪器上且在25℃±0.1和0％RH-90％RH的相对湿度范围以10％RH的递增量分析，精确度等于±1％RH。使样品在0％RH稳定4小时。单一阶段的期限为重量稳定的函数：如果重量改变保持低于0.002dm(％)/dt(min)10min，则继续进行下一阶段。稳定不能持续6小时以上，在这种情况下，使其继续至下一阶段。最后阶段关注样品在0％RH 4小时的稳定作用。

[0403] 精确称重4g/mg的NaHDC多晶型形式FII，质量改变等于±150mg且质量分辨率等于±0.1μg，将其置于40℃±0.1恒温下的室内并且置于25℃±0.1恒温下的室内，此后，将重量改变记录为％相对湿度改变(RH)。正如从图10、58以及图11中以％表示的数值中可以观察到的，样品令人惊奇地在高至70％RH时是稳定的。

[0404] 实际上，在25℃±0.1下的吸附中，多晶型形式FII在高至70％RH时是稳定的(在70％RH，显示重量增加低于2％)。在70％RH后，他吸收湿度并且在90％RH存在约35％的重量改变。不同于已经在20％RH在25℃±0.1下的吸附中的NaHDC混合物，该样品显示约3％的重量改变且在70％RH显示为15％的重量改变。在90％RH存在约35％的重量改变。

[0405] 在25℃±0.1下的解吸中，多晶型形式FII在高至50％RH时是稳定的，从而保留了约34％的重量改变(其相当于约8个水分子)。在约40％RH，能够观察到拐点，并且在这一点上样品似乎仍然包含约18％的水(相当于约4个水分子)。在0％RH，重量改变为0。

[0406] 在解吸中，NaHDC混合物在高至50％RH时是稳定的，存在约34％的重量增加(相当于约8个水分子)，在约40％RH后，能够观察到拐点，并且在这一点上样品似乎仍然包含约18％的水(相当于约4个水分子)。

[0407] 根据在25℃±0.1的DVS分析，NaHDC混合物的稳定性低于多晶型形式FII：多晶型形式FII在25℃±0.1的吸附中在高至70％RH时是稳定的，而已经在20％RH的NaHDC混合物显示约3％的重量改变，而在70％RH具有巨大幅度的增加，为约15％的水(参见图56、57、58)。

[0408] 实施例12

[0409] 得到多晶型形式FI

[0410] 通过冻干法得到形式FI。

[0411] 使用5Pascal LIO100P型号冻干器。

[0412] 在30-40℃温度下将5g NaHDC混合物溶于95ml去离子H2O，在25℃温度下在24小时时间后得到照此保留的澄清溶液。

[0413] 在-20℃的恒温下和72小时时间内冻干该溶液，在冻干结束时施加压力5.10-2mbar。得到极为精细的结晶白色固体，通过本专利申请正文和附图中所述的方法，将其表征为多晶型形式FI。

[0414] 实施例13

[0415] 得到多晶型形式FIII

[0416] 在50℃温度下通过将1.5g NaHDC混合物溶于3.5ml去离子H2O得到多晶型形式FIII。将得到的澄清溶液缓慢地冷却至25℃的温度。得到白色沉淀，过滤，在230℃在烘箱中干燥15小时。

[0417] 通过本专利申请正文和附图中所述的方法，将所述沉淀表征为多晶型形式FIII。

[0418] 实施例14

[0419] 得到水合的多晶型形式SI

[0420] 在50℃温度下通过将1.5g NaHDC混合物溶于3.5ml去离子H2O得到水合的多晶型形式SI。将澄清溶液缓慢地冷却至25℃的温度。得到白色沉淀，过滤，保持风干24小时。

[0421] 通过本专利申请正文和附图中所述的方法，将所述沉淀表征为水合的多晶型形式SI。

[0422] 实施例15

[0423] 得到水合的多晶型形式SII

[0424] 通过在25℃的室温和90％相对湿度(RH)下使1g NaHDC混合物保持在等温线上2天得到水合的多晶型形式SII。

[0425] 实施例16

[0426] 得到NaHDC的无定形形式

[0427] 在室温下通过将2g NaHDC混合物溶于500ml去离子H2O得到无定形形式。通过使用喷雾干燥器Buchi小型喷雾干燥器B-290喷雾和干燥该溶液得到粉末。在140℃的进入温度下，施加60℃的出口温度、473L/h的气流和9ml/min的泵速。