本申请公开了一种依折麦布中间体3‑[(2R,5S)‑5‑(4‑氟苯基)‑2‑[(S)‑[(4‑氟苯基(氨基)]][4‑R1氧基]苯基]甲基]‑1‑氧代‑5‑[(三甲基硅)氧]苯基]‑4‑苯基‑(4S)‑2‑噁唑烷酮的合成方法，通过采用固体H‑ZSM‑5分子筛催化剂和/或Co‑ZSM‑5分子筛催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙醇钛催化剂，降低了环境污染和对生产设备的要求，解决了催化剂的分离和回收问题，为依折麦布的大规模连续生产奠定了基础。
1.一种依折麦布中间体的制备方法，其特征在于，将含有化合物A和化合物B的原料，与H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂接触反应，制备所述依折麦布中间体；
所述化合物A是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，结构式如式I所示：所述化合物B是4-(4-氟苯基亚胺)甲基苯酚，结构式如式II所示：所述依折麦布中间体是3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[R1氧基]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮，结构式如式III所示：其中，R1选自具有式IV所示结构式的基团中的至少一种：
其中，R11，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式IV中的R11，R12，R13中至少有一个是甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式IV中的R11，R12，R13均是甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂中，H-ZSM-5分子筛和/或Co-ZSM-5分子筛的重量百分含量不低于30％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂中，H-ZSM-5分子筛和/或Co-ZSM-5分子筛的重量百分含量为50％～100％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述H-ZSM-5分子筛和/或Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al不超过50；
所述Co-ZSM-5分子筛中钴元素在Co-ZSM-5分子筛中的重量百分含量为0.1～5wt％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述H-ZSM-5分子筛和/或Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al为25～50；
所述Co-ZSM-5分子筛中钴元素在Co-ZSM-5分子筛中的重量百分含量为0.5～2wt％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料中含有有机胺、羟基保护剂和有机溶剂；所述有机胺选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、吗啉中的至少一种；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的至少一种；
所述羟基保护剂选自具有式V所示结构式的化合物中的至少一种：其中，R11，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基；X选自卤族元素中的至少一种。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料与H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂接触反应的反应温度为-30℃～-20℃。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料与H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂接触反应的反应温度为-30℃～-25℃。
13.根据权利要求1或10所述的方法，其特征在于，至少包含以下步骤：a)将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中，体系温度降至-20℃以下，加入有机胺和羟基保护剂，得到原料；
b)-30℃～-20℃下，将步骤a)所得原料与H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂接触反应后，加入酸溶液终止反应；
c)加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，经提取浓缩后，加入析晶溶剂，析出晶体经干燥，即得所述依折麦布中间体。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤b)中酸溶液选自甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、高氯酸中的至少一种；步骤c)所述析晶溶剂由正庚烷和乙酸乙酯组成，正庚烷与乙酸乙酯的体积比为2～3:1。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤c)中30～40℃加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，回流1～3小时后，于40～50℃加入析晶溶剂，搅拌不少于1小时后降温至10～20℃析晶，所得晶体经40～50℃鼓风干燥，即可得到所述依折麦布中间体。
一种依折麦布中间体的分子筛催化合成方法
技术领域
[0001] 本申请涉及一种依折麦布中间体3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
[0002] 依折麦布片是一类新型降胆固醇药物，是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。并且，依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间的相互作用少，安全性和耐受性良好。
[0003] 依折麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、依替米贝，最早由先灵葆雅(Schering—Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制开发成功。2002年10月25日美国FDA批准上市，商品名为艾泽庭 后在加拿大，日本，欧盟，中国等均已上市。在中国上市的商品名为益适纯 剂型为片剂，规格：10mg/片，用于原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症的治疗。
[0004] 依折麦布及其中间体的合成主要是以四氯化钛和异丙醇钛为催化剂的均相催化有机合成方法，其存在成本高、环境污染、对生产设备和原料含水量的要求高、难以连续反应、催化剂难以回收等问题。
发明内容
[0005] 根据本申请的一个方面，提供一种依折麦布中间体3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮的制备方法，通过采用固体H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙醇钛催化剂，降低了环境污染和对生产设备的要求，解决了催化剂的分离和回收问题，使依折麦布的大规模连续生产成为可能。
[0006] 本申请所述的依折麦布中间体，是通过以下步骤生产依折麦布工艺的中间体：
[0007] 第一步：缩合反应
[0008]
[0009] 第二步：环合反应
[0010]
[0011] 第三步：水解反应
[0012]
[0013] 第四步：重结晶提纯
[0014] 用有机溶解对水解反应后的粗品，进行重结晶提纯，得到高纯度的依折麦布。
[0015] 本申请所述依折麦布中间体的制备方法，即为上述步骤中的第一步，其特征在于，将含有化合物A和化合物B的原料，与H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂接触反应，制备所述依折麦布中间体；
[0016] 所述化合物A是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，结构式如式I所示：
[0017]
[0018] 所述化合物B是4-(4-氟苯基亚胺)甲基苯酚，结构式如式II所示：
[0019]
[0020] 所述依折麦布中间体是3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮，结构式如式III所示：
[0021]
[0022] 其中，R1选自具有式IV所示结构式的基团中的至少一种：
[0023]
[0024] 其中，R11，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基。
[0025] 优选地，式IV中的R11，R12，R13中至少有一个是甲基。进一步优选地，式IV中的R11，R12，R13均是甲基。
[0026] 优选地，所述H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂中，H-ZSM-5分子筛和/或Co-ZSM-5分子筛的重量百分含量不低于30％。进一步优选地，所述H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂中，H-ZSM-5分子筛和/或Co-ZSM-5分子筛的重量百分含量为50％～100％。
[0027] 优选地，所述H-ZSM-5分子筛和/或Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al不超过50。
[0028] 进一步优选地，所述H-ZSM-5分子筛和/或Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al为25～50。
[0029] 所述Co-ZSM-5分子筛由离子交换法或浸渍法得到。
[0030] 优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中钴元素在Co-ZSM-5分子筛中的重量百分含量为0.1～5wt％。进一步优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中钴元素在Co-ZSM-5分子筛中的重量百分含量为0.5～2wt％。
[0031] 优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al不超过50。进一步优选地，所述Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al为25～50。
[0032] 本领域的技术人员，可以根据实际生产的需要以及具体工艺的需要，选择H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂与原料的比例。优选地，H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂与原料中化合物A的重量比1:1～100。进一步优选的，H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂与原料中化合物A的重量比1:3～30。
[0033] 优选地，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为1:1～3。进一步优选地，所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为1:2～3。
[0034] 所述原料中还含有有机胺、羟基保护剂和有机溶剂。本领域的技术人员，可以根据实际生产的需要以及具体工艺的需要，选择合适的有机胺、羟基保护剂和有机溶剂的加入量。优选地，原料中有机胺与化合物A的重量比例为0.2～1:1；羟基保护剂：(化合物A+化合物B)的摩尔比例为1～2:1；有机溶剂与化合物A的重量比例为4～10：1。进一步优选地，原料中有机胺与化合物A的重量比例为0.5～0.8:1；羟基保护剂：(化合物A+化合物B)的摩尔比例为1.2～1.6:1；有机溶剂与化合物A的质量比例为5～8：1。
[0035] 优选地，所述有机胺选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、吗啉中的至少一种。
[0036] 优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
[0037] 优选地，所述羟基保护剂选自具有式V所示结构式的化合物中的至少一种：
[0038]
[0039] 其中，R11，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基；X选自卤族元素中的至少一种。进一步优选地，所述羟基保护剂为三甲基氯硅烷。
[0040] 优选地，所述原料与H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂接触反应的反应温度为-30℃～-20℃。进一步优选地，所述原料与H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂接触反应的反应温度为-30℃～-25℃。
[0041] 作为一种优选的实施方式，所述依折麦布中间体的制备方法，至少包含以下步骤：
[0042] a)将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中，体系温度降至-20℃以下，加入有机胺和羟基保护剂，得到原料；
[0043] b)-30℃～-20℃下，将步骤a)所得原料与H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂接触反应后，加入酸溶液终止反应；
[0044] c)加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，经提取浓缩后，加入析晶溶剂，析出晶体经干燥，即得所述依折麦布中间体。
[0045] 优选地，步骤b)中酸溶液选自甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、高氯酸中的至少一种。
[0046] 优选地，步骤c)所述析晶溶剂由正庚烷和乙酸乙酯组成，正庚烷与乙酸乙酯的体积比为2～3:1。
[0047] 优选地，步骤c)中30～40℃加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，回流1～3小时后，于40～50℃加入析晶溶剂，搅拌不少于1小时后降温至10～20℃析晶，所得晶体经40～50℃鼓风干燥，即可得到所述依折麦布中间体。
[0048] 本申请的有益效果包括但不限于：
[0049] (1)本申请所提供的方法，通过采用固体H-ZSM-5分子筛催化剂和/或Co-ZSM-5分子筛催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙醇钛催化剂，降低了环境污染和对生产设备的要求。
[0050] (2)本申请所提供的方法，催化剂便于分离，并可以回收使用。
[0051] (3)本申请所提供的方法，采用固体催化剂，使依折麦布的大规模连续生产成为可能。
具体实施方式
[0052] 下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
[0053] 实施例1 H-ZSM-5催化剂的制备
[0054] CAT-1的制备：
[0055] 称取10g的ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝25)加入500mL浓度为2mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，进行离子交换。反复交换三次后，离心分离得到的固体样品，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，于550℃下焙烧4小时，所得H-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-1。
[0056] CAT-2的制备：
[0057] 称取10g的ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝30)加入500mL浓度为2mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，进行离子交换。反复交换三次后，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，于550℃下焙烧4小时，所得H-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-2。
[0058] CAT-3的制备：
[0059] 称取10g的ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝50)加入500mL浓度为2mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，进行离子交换。反复交换三次后，离心分离得到的固体样品，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，于550℃下焙烧4小时，所得H-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-3。
[0060] 实施例2 Co-ZSM-5催化剂的制备
[0061] CAT-4的制备(离子交换法)：
[0062] 称取10g的钠型ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝25)加入500mL浓度为1mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，反复交换三次。离心分离得到的固体样品，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，将所得固体样品加入500mL浓度为1mol/L的硝酸钴溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，进行离子交换，反复交换三次。离心分离得到的固体样品，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，于550℃下焙烧4小时，所得Co-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-4。
[0063] CAT-5的制备(浸渍法)：
[0064] 称取10g的钠型ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝30)加入500mL浓度为1mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，反复交换三次，离心分离得到的固体样品，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，将所得固体样品采用等体积浸渍法，于醋酸钴溶液中浸渍4h，经110℃烘干16h，于550℃下焙烧4小时，制备得到钴元素的重量百分含量为0.1wt％的Co-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-5。
[0065] CAT-6的制备：
[0066] 称取10g的钠型ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝50)加入500mL浓度为1mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，反复交换三次，离心分离得到的固体样品，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，将所得固体样品采用等体积浸渍法，于醋酸钴溶液中浸渍4h，经110℃烘干16h，于550℃下焙烧4小时，制备得到钴元素的重量百分含量为0.5wt％的Co-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-6。
[0067] CAT-7的制备：
[0068] 称取10g的钠型ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝30)加入500mL浓度为1mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，反复交换三次，离心分离得到的固体样品，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，将所得固体样品采用等体积浸渍法，于醋酸钴溶液中浸渍4h，经110℃烘干16h，于550℃下焙烧4小时，制备得到钴元素的重量百分含量为2wt％的Co-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-7。
[0069] CAT-8的制备：
[0070] 称取10g的钠型ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al＝30)加入500mL浓度为1mol/L的硝酸铵溶液中，80℃水浴中搅拌2小时，反复交换三次，离心分离得到的固体样品，经去离子水洗涤3遍、100℃下干燥后，将所得固体样品采用等体积浸渍法，于醋酸钴溶液中浸渍4h，经110℃烘干16h，于550℃下焙烧4小时，制备得到钴元素的重量百分含量为5wt％的Co-ZSM-5分子筛样品，记为CAT-8。
[0071] 实施例3 反应
[0072] 反应原料
[0073] 按照表1的配比，分别将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中，体系温度降至-20℃，加入有机胺和羟基保护剂，得到的反应原料如表1所示。
[0074] 表1反应原料
[0075]
[0076] 注*：A为化合物A；B为化合物B。
[0077] 釜式反应器
[0078] 将300g反应原料加入1L釜式反应器中，再按照表2，将催化剂加入到釜式反应器中。釜式反应器中含有冷却管，冷却管中通入冷却液，将釜式反应器内的温度控制在表2所示的温度，反应器内各处均无温度梯度。
[0079] 反应1#～反应8#的反应条件见表2所示。
[0080] 表2
[0081]
[0082]
[0083] 注*：质量空速WHSV
[0084] 反应
[0085] 反应1#～反应8#在表2对应的反应条件下，将原料通入反应器中，与催化剂接触反应，反应结束后，收集反应器内物料，过滤分离回收催化剂后，滤液加入表3中的酸溶液以终止反应。再加入N,O-双三甲硅基乙酰胺，经提取浓缩后，加入表3中的析晶溶剂，析出晶体经45℃鼓风干燥，即得所述依折麦布中间体。
[0086] 回收催化剂再次重复反应，直到失活，得到催化剂寿命见表3所示。
[0087] 表3
[0088]
[0089] 注*：质量空速WHSV
[0090] 以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
