头孢地尼分散片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种头孢地尼分散片,每一片的配方组成如下：头孢地尼50.00‑100mg，甘氨酸10‑30mg交联聚维酮30‑40mg，微晶纤维素50‑60mg，阿斯巴甜0.2‑0.5mg，微粉硅胶2‑4mg，硬脂酸镁1‑2mg。本发明所述的头孢地尼分散片，具有口感好，吸收快等特点，在血药曲线方面优于现有技术，同时掩盖了头孢地尼特有的苦味，对于长期服用的患者，对肝脏和肾脏的损伤大大降低。

权利要求

1.一种头孢地尼分散片，每一片的配方组成如下：头孢地尼50.00mg，甘氨酸20mg

交联聚维酮35mg，微晶纤维素55mg，阿斯巴甜0.3mg，微粉硅胶3mg，

硬脂酸镁1.5mg，其制备方法，步骤如下：将甘氨酸和头孢地尼用乙醇润湿混合均匀，再与交联聚维酮，微晶纤维素，阿斯巴甜，微粉硅胶混合，用水作粘合剂，制软材，进一步制成颗粒，干燥后加入硬脂酸镁，压片，即得。

说明书

头孢地尼分散片及其制备方法

技术领域：

[0001] 本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种抗菌药物头孢地尼分散片的配方及其制备方法：背景技术：

[0002] 头孢地尼为口服第三代头孢菌素，具有抗菌谱广、毒性低等优点，现有多种种类型制剂在临床上广泛使用，头孢地尼，其化学名称为：(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4噻唑基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其结构式为：

[0003]

[0004] 分子式：C14H13N5O5S2

[0005] 分子量：395.42

[0006] 现有头孢地尼制剂中，头孢地尼分散片引起了广泛的关注，而且市场应用情况良好。

[0007] 现有技术中有关头孢地尼分散片的报道很多，如中国专利201510731625.X公开了一种头孢地尼分散片，包括以下重量份的组 分：头孢地尼50重量份，微晶纤维素15-75重量份，甘露醇15-75重量份，交联聚维酮1.5-12重量份，阿司帕坦1.5-15重量份，二氧化硅0.375-7.5重量份，硬脂酸镁0.375-7.5重量份。

[0008] 制备方法如下：

[0009] 1)预混合：按处方将头孢地尼、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、阿司帕坦以及二氧化硅混合；

[0010] 2)过筛：将步骤1)所得物料过筛，筛网规格为φ1mm；

[0011] 3)总混合：向步骤2)得到的混合物中加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；

[0012] 4)压片。

[0013] 其溶出速率，30min溶出度为97.2-100.9％；降解杂质A含量均低于0.26％，E-异构体含量均低于0.12％，总杂质含量均低于0.82％，最大未知单杂均低于0.05％。

[0014] 中国专利201210583506.0公开了一种头孢地尼分散片，各组份重量比为：头孢地尼50～200重量份、微粉化乳糖或淀粉30～100份，微晶纤维素80～200份，阿司帕坦5～15份，交联聚维酮10-30重量份，硬脂酸镁2-6重量份。

[0015] 制备方法如下：

[0016] 第一步，将头孢地尼原料微粉化为粒径为60～150μm的粉末，其余辅料过100目筛，备用。

[0017] 第二步，头孢地尼、淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦及处方量30％的硬脂酸镁混合均匀，用干法挤压成块状物，击碎，18目筛制粒，16 目筛整粒；

[0018] 第三步，再加入处方量70％的硬脂酸镁及交联聚维酮，混合均匀。

[0019] 第四步，中间体含量测定合格后直接用冲模压制成片，即得。

[0020] 其产品的生物利用度有所提高，且能保证药品在有效贮存期内不会发生有关物质和含量等质量指标的明显变化质量稳定。

[0021] 中国专利201310470821.7公开了一种头孢地尼化合物的分散片。所述的头孢地尼为晶体，配方为头孢地尼化合物50～100重量份，乳糖80～180重量份，二氧化硅2～8重量份，羧甲淀粉钠6～14重量份，交联聚维酮12～28重量份，硬脂酸镁0.5～2重量份；优选头孢地尼50～100重量份，乳糖80～162重量份，二氧化硅3.1～6.2重量份，羧甲淀粉钠6.2～12.4重量份，交联聚维酮12～28重量份，硬脂酸镁0.9～1.9重量份。

[0022] 文中还涉及该头孢地尼分散片的制备方法，具体的步骤为：

[0023] (1)按比例称取原辅料；

[0024] (2)先将头孢地尼化合物和二氧化硅混合10～30分钟，过150目不锈钢筛网，加入混合机中，继续混合10～30分钟，依次加入乳糖、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀；

[0025] (3)中间体检验合格后，压片、包装，即得；

[0026] 其中，压片的温度条件为18～26℃，相对湿度为45～55％；压片机转速为5～10rpm。

[0027] 中国专利201310194902.9公开了一种头孢地尼分散片

[0028] 头孢地尼100份，甘露醇80份，微晶纤维素50份，交联聚维酮10份，阿斯巴甜5份，硬脂酸镁2份

[0029] 制备方法包括以下步骤：

[0030] 1)微粉化：将头孢地尼粉碎，控制粒径在d50≤30μm，d90≤60μm，d100≤75μm；

[0031] 2)混合：加入崩解剂和甘露醇，混合均匀后，经湿法制粒制成适合压片的颗粒，再添加适量的甜味剂或矫味剂、润滑剂混合均匀；

[0032] 3)压片：制得头孢地尼分散片。

[0033] 中国专利200810151324.X公开了一种头孢地尼分散片及其制备方法头孢地尼50.00mg，交联聚维酮31.25mg，微晶纤维素62.50mg，阿斯巴甜0.25mg，微粉硅胶3.00mg，硬脂酸镁1.50mg

[0034] 制备方法：按处方量称取促崩解剂与其他辅料递加混合，混合后过60目筛一遍；然后再将处方量的填充剂、头孢地尼、崩解剂混合均匀，依次加入到V型混合机中混合40-60分钟，出料，同时过60目筛，采用干法制粒压片，压力控制在保持片剂硬度为5公斤即得。

[0035] 甘氨酸，(Glycine)又名氨基乙酸，为人体非必需氨基酸。名称缩写:Gly甘氨酸是氨基酸系列中结构最为简单，人体非必需的一种氨基酸，在分子中同时具有酸性和碱性官能团，在水中可电离，具有很强的亲水性，属于极性氨基酸，溶于极性溶剂，而难溶于非极性溶剂，而且具有较高的沸点和熔点，通过水溶液酸碱性的调节可以使甘氨酸呈现不同的分子形态，主要用于医药、饲料和食品添加剂。

[0036] 本发明人在研究头孢地尼分散片的过程中发现，现有的头孢地尼分散 片口服吸收快，达峰时间为2小时，半衰期为1.8-1.9小时，上述特点使服用头孢地尼分散片过程中患者血药浓度波动严重，加重了肝脏负担，产生副作用，不利于药物使用。

[0037] 本发明经过研究，筛选出一种新的分散片配方，通过加入甘氨酸并使用为本发明配方专门设计的制备方法，制成了一种新的头孢地尼分散片组合物，该组合物可使药物吸收峰达到平稳，增加疗效，降低了副作用，同时还意外的发现和现有技术相比，所得分散片苦味大大降低。适合老年和儿童服用。发明内容：

[0038] 本发明提供一种头孢地尼分散片，每一片的配方组成如下：

[0039] 头孢地尼50.00-100mg，

[0040] 甘氨酸10-30mg

[0041] 交联聚维酮30-40mg，

[0042] 微晶纤维素50-60mg，

[0043] 阿斯巴甜0.2-0.5mg，

[0044] 微粉硅胶2-4mg，

[0045] 硬脂酸镁1-2mg。

[0046] 优选的本发明的头孢地尼分散片，每一片的配方组成如下：

[0047] 头孢地尼50.00mg，

[0048] 甘氨酸20mg

[0049] 交联聚维酮35mg，

[0050] 微晶纤维素55mg，

[0051] 阿斯巴甜0.3mg，

[0052] 微粉硅胶3mg，

[0053] 硬脂酸镁1.5mg。

[0054] 本发明进一步提供头孢地尼分散片的制备方法，所述制备方法，步骤如下：

[0055] 将甘氨酸和头孢地尼用乙醇润湿混合均匀，再与交联聚维酮，微晶纤维素，阿斯巴甜，微粉硅胶混合，用水作粘合剂，制软材，进一步制成颗粒，干燥后加入硬脂酸镁，压片，即得。

[0056] 以下通过实验数据说明本发明的有益效果。

[0057] 1、药代动力学实验

[0058] 药物：

[0059] 本发明样品：本发明实施例1方法制备的头孢地尼分散片

[0060] 对比例1样品：中国专利201510731625.X实施例1得到的头孢地尼分散片[0061] 对比例2样品：中国专利200810151324.X实施例1得到的头孢地尼分散片[0062] 市售对照品：市售头孢地尼分散片

[0063] 实验方法

[0064] 给狗口服上述头孢地尼分散片4片(含量均为100mg/片)，0小时，0.5小时，1小时，2小时，3小时取血，以后每2小时取血样一次至10小时；血浆处理后流动相溶解，用高效液相色谱法检测血中头孢地尼的浓度。

[0065] 检测结果见下表：

[0066]

[0067] 从上表可知，本发明头孢地尼分散片血药浓度达峰后走势平稳，而对比例和市售组血药浓度达峰后波动较大。

[0068] 2、口感实验

[0069] 实验目的：

[0070] 为了改善头孢地尼分散片的口感，消除苦味，我们将不同配方的头孢地尼制成分散片，得到相应样品后，请有关人员品尝。

[0071] 实验药物：

[0072] 本发明药物：

[0073] 本发明实施例1方法制备的药物：

[0074] 对比药物：

[0075] 对比例1样品：中国专利201510731625.X实施例1得到的头孢地尼分散片[0076] 对比例2样品：中国专利200810151324.X实施例1得到的头孢地尼分散片[0077] 市售对照品：市售头孢地尼分散片

[0078] 实验方法：

[0079] 将四种药物(均为100mg规格)各一片，用100ml温水冲泡1分钟，分别由不同人员进行品尝，品尝按照以下指标进行评判：“+”表示可以接受  “++”表示有点苦  “+++”表示苦根据多数人的评判得到以下结果：

[0080] 实验结果：

[0081]样品 本发明药物 对比例1样品 对比例2样品 市售对照品
口感 + ++ ++ +++

[0082] “+”表示可以接受  “++”表示有点苦  “+++”表示苦本发明通过对配方的改进，通过筛选发现，加入适量的甘氨酸可以得到一种口感好，吸收好的新的头孢地尼分散片，在血药曲线方面优于现有技术，同时掩盖了头孢地尼特有的苦味，对于长期服用的患者，对肝脏和肾脏的损伤大大降低。附图说明：

[0083] 图1本发明组与对比例1组的血中浓度和时间曲线

[0084] 图2本发明组与对比例2组的血中浓度和时间曲线

[0085] 图3本发明组与市售组的血中浓度和时间曲线具体实施方式：

[0086] 以下为本专利的实施例，但不作为对本专利的限制，

[0087] 实施例1

[0088] 头孢地尼50.00mg，

[0089] 甘氨酸20mg

[0090] 交联聚维酮35mg，

[0091] 微晶纤维素55mg，

[0092] 阿斯巴甜0.3mg，

[0093] 微粉硅胶3mg，

[0094] 硬脂酸镁1.5mg

[0095] 制备方法，步骤如下：

[0096] 将甘氨酸和头孢地尼用乙醇润湿混合均匀，再与交联聚维酮，微晶纤维素，阿斯巴甜，微粉硅胶混合，用水作粘合剂，制软材，进一步制成颗粒，干燥后加入硬脂酸镁，压片，即得。

[0097] 实施例2

[0098] 头孢地尼50.00mg，

[0099] 甘氨酸10mg

[0100] 交联聚维酮30mg，

[0101] 微晶纤维素50mg，

[0102] 阿斯巴甜0.2mg，

[0103] 微粉硅胶2mg，

[0104] 硬脂酸镁1mg

[0105] 将甘氨酸和头孢地尼用乙醇润湿混合均匀，再与交联聚维酮，微晶纤维素，阿斯巴甜，微粉硅胶混合，用水作粘合剂，制软材，进一步制成颗粒，干燥后加入硬脂酸镁，压片，即得。

[0106] 实施例3

[0107] 头孢地尼100mg，

[0108] 甘氨酸30mg

[0109] 交联聚维酮40mg，

[0110] 微晶纤维素60mg，

[0111] 阿斯巴甜0.5mg，

[0112] 微粉硅胶4mg，

[0113] 硬脂酸镁2mg

[0114] 将甘氨酸和头孢地尼用乙醇润湿混合均匀，再与交联聚维酮，微晶纤维素，阿斯巴甜，微粉硅胶混合，用水作粘合剂，制软材，进一步制成颗粒，干燥后加入硬脂酸镁，压片，即得。