3‑氯‑2,4,5‑三氟苯甲酸的制备工艺

摘要

本发明公开了一种3‑氯‑2,4,5‑三氟苯甲酸的制备工艺，从原料2,4,5‑三氟苯胺出发，经一系列反应得到成品2‑3‑氯‑2,4,5‑三氟苯甲酸，本发明原料简单易得，成本低，反应条件温和，无异构体，纯度高，收率高，更易于工业化生产。

权利要求

1.一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：于反应容器中，加入2,4,5-三氟苯胺和溶剂冰醋酸，于35-40℃下搅拌，滴加醋酐，反应完毕后将反应液倒入冰水中，趁冷过滤，水洗得2,4,5-三氟乙酰苯胺粗品；

步骤2：于反应容器中，加入浓硫酸及冰醋酸或醋酐，再加入2,4,5-三氟乙酰苯胺粗品，搅拌下，滴加由发烟硝酸和浓硫酸制成的硝硫混酸，温度控制在45～55℃，反应完毕后倒入冰水中，趁冷过滤，水洗得2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺粗品；

步骤3：于反应容器中，加入乙醇和浓盐酸，再加入2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺粗品，搅拌下升温回流85～95℃，反应完毕后将反应液倒入冰水中，趁冷过滤，水洗得2-硝基-3,

4,6-三氟苯胺粗品；

步骤4：于反应容器中，加入2-硝基-3,4,6-三氟苯胺粗品和溶剂冰醋酸，搅拌下，冷却至25～30℃，滴加由浓硫酸和亚硝酸钠制成的亚硝酰硫酸溶液，得到重氮化溶液，然后将该溶液滴加到由氢溴酸和溴化亚铜制成的溶液中，温度不超过40℃，滴加完毕后再升温至80±5℃下反应后得2-溴-3,5,6-三氟硝基苯粗品；或者于反应容器中，加入氢溴酸、水、铜粉及2-硝基-3,4,6-三氟苯胺粗品，搅拌下，升温至40～45℃，滴加由亚硝酸钠和水制成的水溶液反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得2-溴-3,5,6-三氟硝基苯粗品；

步骤5：于反应容器中，加入水、冰醋酸、还原铁粉和溶剂无水乙醇或甲醇，搅拌下升温至85～95℃下回流反应后，分批加入2-溴-3,5,6-三氟硝基苯粗品，加完后继续回流反应1小时以上，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得2-溴-3,5,6-三氟苯胺粗品；

步骤6：于反应容器中，加入2 -溴-3,5,6-三氟苯胺粗品和溶剂DMF，搅拌下降温至20～

35℃，分批加入N-氯代丁二酰亚胺，加完后升温至50～60℃下保温反应2小时以上，反应完毕后将反应液倒入冰水中，趁冷过滤，水洗烘干得2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺粗品；

步骤7：于反应容器中，加入2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺粗品和冰醋酸，搅拌下，冷却至

10～15℃，滴加由浓硫酸及亚硝酸钠配制好的亚硝酰硫酸溶液，得到重氮化溶液，然后将该溶液滴加到由磷酸/次亚磷酸钠、水和氧化铜配成的混合液中，温度控制在30～35℃，滴加完毕后再升温至60～70℃反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯粗品，精馏得纯品；

步骤8：于反应容器中，氮气保护下，加入溶剂无水四氢呋喃、碘和镁条，搅拌下升温至

60～65℃，滴加由无水四氢呋喃和异丙基氯制成的溶液，温度控制在55～70℃下反应，反应完毕后降温至10～15℃，滴加由无水四氢呋喃和1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯制成的溶液，降温至-5～(-10)℃，分批加入干冰，半小时加完，自然升至室温反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得成品3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸。

2.如权利要求1所述的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于，步骤1中，所述的2,4,5-三氟苯胺与醋酐的摩尔比为1:(1.05～1.15)；反应时间为1-3h。

3.如权利要求1所述的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于，步骤2中，所述的2,4,5-三氟乙酰苯胺与浓硝酸摩尔比为1:(2.0～3.0)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与浓硫酸总量的摩尔比为1:(8～10)，硝硫混酸中，浓硝酸与浓硫酸的比为1:1g/ml；2-硝基-3,

4,6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1:(15～20)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与醋酐的摩尔比为1:(15～20)，反应时间为3～5h。

4.如权利要求1所述的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于，步骤3中，所述2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺与浓盐酸的摩尔比为1:(5～8)，所述的溶剂为乙醇，2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺与乙醇的摩尔比为1:(5～10)，反应时间为2～5h。

5.如权利要求1所述的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于，步骤4中，所述2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:(1.05～1.15)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与氢溴酸的摩尔比为1:(4～6)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与溴化亚铜的摩尔比为1:(0.5～1.0)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与铜粉的摩尔比为1:(0.8～1.2)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与浓硫酸的摩尔比为1:(8～10)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1:(15～

20)；反应时间为1.5～2.5h。

6.如权利要求1所述的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于，步骤5中，所述2-溴-3,5,6-三氟硝基苯与还原铁粉的摩尔比为1:(1.2～1.6)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1:(0.3～1.0)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与水的摩尔比为1:(90～

110)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与无水乙醇或甲醇的摩尔比为1:(4～6)；反应时间为2～4h。

7.如权利要求1所述的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于，步骤6中，所述2-溴-3,5,6-三氟苯胺与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1.1～1.2)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与DMF的摩尔比为1:(10～15)；反应时间为4～6h。

8.如权利要求1所述的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于，步骤7中，所述2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:(1.05～1.15)，2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺与磷酸的摩尔比为1:(10～15)，2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺与次亚磷酸钠的摩尔比为1:(1.2～1.6)；2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺与氧化铜的摩尔比为1:(0.2～0.3)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与水的摩尔比为1:(10～15)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与浓硫酸的摩尔比为1:(8～10)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1:(15～20)；反应时间为3～

5h。

9.如权利要求1所述的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于，步骤8中，所述1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯与镁的摩尔比为1:(1.2～1.3)，1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯与异丙基氯的摩尔比为1:(2.0～2.5)，1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯与干冰的摩尔比为1:(3.0～

4.0)；1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯与碘的摩尔比为1:(0.005～0.015)；反应时间为5～8h。

说明书

3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及到一种制备3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的方法。

背景技术

[0002] 3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸是合成西他沙星(sitafloxacin)等新氟喹诺酮类抗菌药的关键中间体。3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸作为新型抗菌药物的重要合成中间体，具有广阔的市场发展前景。

[0003] 目前市场上有很多种制备3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的，反应步骤较长，收率较低，实现工业化生产有较大的难度。目前最先进，反应较温和的制备路线如下：

[0004]

[0005] 该工艺最后一步反应易生成异构体4-氯-2,3,5-三氟苯甲酸，因而，在工业生产过程中，该工艺纯化难，产品收率低。

发明内容

[0006] 本发明提供了一种制备3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的方法，原料简单易得，成本低，反应条件温和，无异构体，纯度高，收率高，更易于工业化生产。

[0007] 本发明采用的技术方案如下：一种3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的制备工艺，包括如下步骤：

[0008] 步骤1：于反应容器中，加入2,4,5-三氟苯胺和溶剂冰醋酸，于35-40℃下搅拌，滴加醋酐，反应完毕后将反应液倒入冰水中，趁冷过滤，水洗得2,4,5-三氟乙酰苯胺粗品；

[0009] 步骤2：于反应容器中，加入浓硫酸及冰醋酸或醋酐，再加入2,4,5-三氟乙酰苯胺粗品，搅拌下，滴加由发烟硝酸和浓硫酸制成的硝硫混酸，温度控制在45～55℃，反应完毕后倒入冰水中，趁冷过滤，水洗得2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺粗品；

[0010] 步骤3：于反应容器中，加入乙醇和浓盐酸，再加入2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺粗品，搅拌下升温回流85～95℃，反应完毕后将反应液倒入冰水中，趁冷过滤，水洗得2-硝基-3,4,6-三氟苯胺粗品；

[0011] 步骤4：于反应容器中，加入2-硝基-3,4,6-三氟苯胺粗品和溶剂冰醋酸，搅拌下，冷却至25～30℃，滴加由浓硫酸和亚硝酸钠制成的亚硝酰硫酸溶液，得到重氮化溶液，然后将该溶液滴加到由氢溴酸和溴化亚铜制成的溶液中，温度不超过40℃，滴加完毕后再升温至80±5℃下反应后得2-溴-3,5,6-三氟硝基苯粗品；或者于反应容器中，加入氢溴酸、水、铜粉及2-硝基-3,4,6-三氟苯胺粗品，搅拌下，升温至40～45℃，滴加由亚硝酸钠和水制成的水溶液反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得2-溴-3,5,6-三氟硝基苯粗品；

[0012] 步骤5：于反应容器中，加入水、冰醋酸、还原铁粉和溶剂无水乙醇或甲醇，搅拌下升温至85～95℃下回流反应后，分批加入2-溴-3,5,6-三氟硝基苯粗品，加完后继续回流反应1小时以上，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得2-溴-3,5,6-三氟苯胺粗品；

[0013] 步骤6：于反应容器中，加入-溴-3,5,6-三氟苯胺粗品和溶剂DMF，搅拌下降温至20～35℃，分批加入NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，加完后升温至50～60℃下保温反应2小时以上，反应完毕后将反应液倒入冰水中，趁冷过滤，水洗烘干得2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺粗品；

[0014] 步骤7：于反应容器中，加入2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺粗品和冰醋酸，搅拌下，冷却至10～15℃，滴加由浓硫酸及亚硝酸钠配制好的亚硝酰硫酸溶液，得到重氮化溶液，然后将该溶液滴加到由磷酸/次亚磷酸钠、水和氧化铜配成的混合液中，温度控制在30～35℃，滴加完毕后再升温至60～70℃反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯粗品，精馏得纯品；

[0015] 步骤8：于反应容器中，氮气保护下，加入溶剂无水四氢呋喃、碘和镁条，搅拌下升温至60～65℃，滴加由无水四氢呋喃和异丙基氯制成的溶液，温度控制在55～70℃下反应，反应完毕后降温至10～15℃，滴加由无水四氢呋喃和1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯制成的溶液，降温至-5～(-10)℃，分批加入干冰，半小时加完，自然升至室温反应，反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得成品2-3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸。

[0016] 步骤1中，所述的2,4,5-三氟苯胺与醋酐的摩尔比为1:(1.05～1.15)；反应时间为1-3h。

[0017] 步骤2中，所述的2,4,5-三氟乙酰苯胺与浓硝酸摩尔比为1:(2.0～3.0)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与浓硫酸总量的摩尔比为1:(8～10)，硝硫混酸中，浓硝酸与浓硫酸的比为
1:1g/ml；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1:(15～20)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与醋酐的摩尔比为1:(15～20)，反应时间为3～5h。

[0018] 步骤3中，所述2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺与浓盐酸的摩尔比为1:(5～8)，所述的溶剂为乙醇，2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺与乙醇的摩尔比为1:(5～10)，反应时间为2～5h。

[0019] 步骤4中，所述2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:(1.05～1.15)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与氢溴酸的摩尔比为1:(4～6)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与溴化亚铜的摩尔比为1:(0.5～1.0)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与铜粉的摩尔比为1:(0.8～1.2)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与浓硫酸的摩尔比为1:(8～10)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1:(15～20)；反应时间为1.5～2.5h。

[0020] 步骤5中，所述2-溴-3,5,6-三氟硝基苯与还原铁粉的摩尔比为1:(1.2～1.6)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1:(0.3～1.0)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与水的摩尔比为1:(90～110)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与无水乙醇或甲醇的摩尔比为1:(4～6)；反应时间为2～4h。

[0021] 步骤6中，所述2-溴-3,5,6-三氟苯胺与NCS的摩尔比为1:(1.1～1.2)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与DMF的摩尔比为1:(10～15)；反应时间为4～6h。

[0022] 步骤7中，所述2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:(1.05～1.15)，2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺与磷酸的摩尔比为1:(10～15)，2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺与次亚磷酸钠的摩尔比为1:(1.2～1.6)；2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺与氧化铜的摩尔比为1:(0.2～0.3)；2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与水的摩尔比为1:(10～15)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与浓硫酸的摩尔比为1:(8～10)，2-硝基-3,4,6-三氟苯胺与冰醋酸的摩尔比为1:
(15～20)；反应时间为3～5h。

[0023] 步骤8中，所述1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯与镁的摩尔比为1:(1.2～1.3)，1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯与异丙基氯的摩尔比为1:(2.0～2.5)，1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯与干冰的摩尔比为1:(3.0～4.0)；1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯与碘的摩尔比为1:(0.005～0.015)；反应时间为5～8h。

[0024] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0025] 原料简单易得，成本低，反应条件温和，无异构体，纯度高，收率高，更易于工业化生产。

具体实施方式

[0026] 本发明所述的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸的合成路线如下：

[0027]

[0028] 实施例1 原料比：2,4,5-三氟苯胺：醋酐＝1：1.1(摩尔比)

[0029] 装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的2.5L反应烧瓶中，加入1L冰醋酸及294.2g[2.0mol]2,4,5-三氟苯胺，搅拌下滴加醋酐234.6g[2.3mol]，控制滴加速度使得反应温度保持在35-40℃，滴加完毕后继续反应30分钟，取样GC跟踪反应完毕。将反应液倒入5L冰水中，搅拌15分钟后趁冷过滤，水洗3次，每次300ml，烘干得351g 2,4,5-三氟乙酰苯胺，淡黄色固体,收率93％，含量98.7％。

[0030] 实施例2 原料比：2,4,5-三氟乙酰苯胺：硝酸＝1：2.4(摩尔比)[0031] 装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的5.0L反应烧瓶中，加入600ml浓硫酸及300ml冰醋酸，搅拌下分批加入340g[1.8mol]2,4,5-三氟乙酰苯胺，升温至45-50度，滴加300g发烟硝酸+300ml浓硫酸配成的硝硫混酸溶液，控制滴加速度使得反应温度保持在45-50℃，1小时左右滴加完毕，继续在该温度反应下1-2小时，取样GC跟踪至反应完毕。将反应液倒入10L冰水中，搅拌15分钟后趁冷过滤，水洗3次，每次300ml，烘干得358g黄色固体2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺，收率85％，含量97.6％。(过滤得硝化产物400g，可用乙醇-氯仿重结晶得无色固体，熔点：142-143℃。)

[0032] 实施例4 原料比：2,4,5-三氟苯胺：醋酐:硝酸＝1：1.1:2.4(摩尔比)[0033] 装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的2.5L反应烧瓶中，加入1L冰醋酸，搅拌下加入294.2g[2.0mol]2,3,4-三氟苯胺，滴加234.6g[2.3mol]醋酐，温度控制在35-40℃，半小时滴加完毕，在次温度继续反应30分钟，GC跟踪反应完全后滴加300g发烟硝酸+300ml浓硫酸配的混酸溶液，控制反应温度45-50℃，1小时内滴加完毕，该温度下继续保温反应1-2小时，GC跟踪反应完毕。将反应液倒入2L冰水中，搅拌15分钟后趁冷过滤，水洗3次，每次500ml，烘干得350g 2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺，黄色固体,收率84％，含量97.2％。

[0034] 实施例5 原料比：2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺：浓盐酸＝1：7.2(摩尔比)[0035] 装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的2.5L反应烧瓶中，加入358g[1.53mol]2-硝基-3,4,6-三氟乙酰苯胺，1.3kg浓盐酸，200g乙醇，搅拌下升温至回流反应2小时，GC跟踪分析反应完毕。将反应液倒入2L冰水中，搅拌15分钟后趁冷过滤，水洗3次，每次250ml，烘干得
220g 2-硝基-3,4,6-三氟苯胺，黄色固体,收率74.9％，含量97.0％。

[0036] 实施例6 原料比：2-硝基-3,4,6-三氟苯胺：亚硝酸钠＝1：1.1(摩尔比)[0037] 装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的2.5L反应烧瓶中，加入200g[1.04mol]2-硝基-3,4,6-三氟苯胺及500ml冰醋酸，搅拌下滴加由80g[1.15mol]亚硝酸钠+500ml浓硫酸配成的溶液，温度控制在30℃以内，滴加完毕后继续保温反应1小时。同时在另外一个5L反应瓶中加入600ml 48％的氢溴酸溶液及115g溴化亚铜，搅拌下滴加上面制备好的重氮化溶液，，温度不超过40℃，半小时内加完并在此温度下保温反应1小时后再升温至80℃下反应1.5小时，GC跟踪反应完毕后。将反应液倒入5L冰水中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取3次，每次用量
1L，合并有机层，水洗3次，每次300ml，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得195g浅棕色固体2-溴-
3,5,6-三氟硝基苯，收率84.5％，含量92％。

[0038] 实施例7 原料比：2-硝基-3,4,6-三氟苯胺：亚硝酸钠＝1：1.2(摩尔比)[0039] 装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的2.5L反应烧瓶中，分别加入800g 48％的氢溴酸溶液，400g水，60g铜粉及200g[1.04mol]2-硝基-3,4,6-三氟苯胺，搅拌下升温至40-45℃，滴加由86g亚硝酸钠+340g水配成的溶液，1小时内加完后继续保温反应0.5小时，GC跟踪反应完毕后。将反应液倒入5L冰水中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取3次，每次用量1L，合并有机层，水洗3次，每次300ml，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得190g浅棕色固体2-溴-3,5,6-三氟硝基苯，收率71.5％，含量95％。

[0040] 实施例8 原料比：2-溴-3,5,6-三氟硝基苯：还原铁粉＝1：1.5(摩尔比)[0041] 装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的2.5L反应烧瓶中，分别加入1.5L水，200ml无水乙醇，20ml冰醋酸及65g[2.0mol]还原铁粉，搅拌下升温至回流后，分批加入200g[0.78mol]2-溴-3,5,6-三氟硝基苯，1小时内全部加完并继续回流反应1小时。GC跟踪反应完毕后。将反应液倒入2L冰水中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取3次，每次用量350L，合并有机层，水洗3次，每次200ml，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得145g浅棕色固体2-溴-3,5,6-三氟苯胺，收率
82.2％，含量90％。

[0042] 实施例9 原料比：2-溴-3,5,6-三氟苯胺：NCS＝1：1.13(摩尔比)[0043] 装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的2L反应烧瓶中，分别加入800ml DMF及200g[0.885mol]2-溴-3,5,6-三氟苯胺，搅拌下降温至20-30℃分批加入133.5g[1.0mol]NCS，半小时加完，继续保温反应1小时后再升温至50-55℃，保温反应2小时，GC跟踪反应完毕。将反应液倒入2L冰水中，搅拌30分钟，，搅拌15分钟后趁冷过滤，水洗3次，每次200ml，烘干得219g 2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺，收率95.1％，含量92％。

[0044] 实施例10 原料比：2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺：亚硝酸钠＝1：1.1(摩尔比)[0045] 装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的5L反应烧瓶中，加入700ml冰醋酸及200g[0.768mol]2-溴-4-氯-3,5,6-三氟苯胺，搅拌下降温至10-15℃，滴加由59g[0.85mol]亚硝酸钠+600ml浓硫酸配成的溶液，温度控制在15℃以内，滴加完毕后继续保温反应1小时。继续滴加由600ml磷酸，200g次亚磷酸钠，140g水及15g氧化铜配成的混合液，控制反应温度在30-35℃，1小时内滴加完毕。缓慢升温至60-70℃反应2小时，GC跟踪反应完毕。用乙酸乙酯萃取3次，每次用量500L，合并有机层，水洗3次，每次300ml，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得
135g浅棕色液体1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯，收率71.6％，含量92.5％。精馏得110g纯品，含量98.8％。

[0046] 实施例11 原料比：1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯：镁条＝1：1.26(摩尔比)[0047] 装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的2.5L反应烧瓶中，氮气保护下加入150ml无水四氢呋喃，24.4g[1.0mol]镁条及2g碘，搅拌下升温至60-65度，滴加由350ml无水四氢呋喃+130g异丙基氯配成的溶液，温度控制55-65℃，1小时加完，继续保温反应1小时后降温至10-
15℃，滴加由350ml无水四氢呋喃+200g[0.815mol]1-溴-3-氯-2,4,5-三氟苯配成的溶液，加完后在此温度下继续保温反应1.5小时，GC跟踪反应完毕。降温至-5～(-10)℃，分批加入
120g干冰，半小时加完，自然升至室温反应2-3小时。加入1L冰水，用盐酸调节溶液至PH＝1-
2，减压蒸去反应液中的四氢呋喃，降至室温，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量500L，合并有机层，水洗3次，每次300ml，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得118g灰白色固体3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸，收率68.8％，含量98.2％。