一种基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯的合成方法

摘要

本发明提供一种基于离子液体的咪唑‑4‑甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入离子液体和乙酰甲酸甲酯，恒温搅拌，在冷凝回流条件下缓慢滴加乙醇钠，恒温搅拌，再加入甲酰胺和硫酸，加热搅拌至反应完成，冷却至室温，得到中间产物；(2)将步骤(1)制备的中间产物中加入乙醇溶液，混合均匀，滴加过氧化氢溶液，搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑‑4‑甲酸甲酯。本发明合成的咪唑‑4‑甲酸甲酯的工艺简单，一步合成，反应时间短，收率高，对环境无污染，后处理和纯化简单方便，有利于工业化生产。

权利要求

1.一种基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入离子液体和乙酰甲酸甲酯，恒温搅拌，在冷凝回流条件下缓慢滴加乙醇钠，恒温搅拌，再加入甲酰胺和硫酸，加热搅拌至反应完成，冷却至室温，得到中间产物；

(2)将步骤(1)制备的中间产物中加入乙醇溶液，混合均匀，滴加过氧化氢溶液，搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯；

其中，所述步骤(1)中，离子液体为疏水型烷基季铵阳离子液体或者疏水型N-烷基取代的吡啶阳离子液体，恒温搅拌的温度为6-10℃，时间为30-90min，加热搅拌的温度为100-

110℃，时间为2-4h，离子液体、乙酰甲酸甲酯、乙醇钠、甲酰胺和硫酸的体积比为5-8:2-4:

1-2:2-3:1-3；

其中，所述步骤(2)中，中间产物、乙醇、过氧化氢溶液的体积比为1:3-6:2-4，过氧化氢溶液的浓度为30-50％，搅拌反应的温度为45-50℃。

说明书

一种基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯的合成方法

技术领域：

[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯的合成方法。背景技术：

[0002] 随着杂环化学的发展，咪唑及其衍生物的合成及应用研究越来越受到化学研究者的关注。咪唑是分子结构中含有两个间位氮原子的五元芳杂化合物，氮原子上有未成键的sp2孤对电子和五元还的结构，因此它具有芳香性、酸碱两性、络合配位性。含咪唑环的化合物在医药合成上起着举足轻重的作用，可用于生产治疗心脏病、贫血、风湿、关节炎和消化道溃疡等药物，因而一直备受重视。而且咪唑还是重要的精细化工原料，咪唑及其衍生物在分化试剂、表面活性剂、合成材料领域都有广泛的应用。

[0003] 近年来，对咪唑衍生物的合成和应用的研究十分活跃，如取代的咪唑甲酸甲酯可以肌氨酸和甘氨酸联合作为原料通过酯化、N-甲酰化、关环、选择性去硫得到N-甲基咪唑甲酸甲酯，或者以溴乙酸甲酯作为原料合成N-取代的咪唑甲酸甲酯。咪唑羧酸酯是合成组氨酸的前体，在有机合成中有很重要的实用价值，但是基于该方面的报道却十分少见。

[0004] 中国文献“4-咪唑甲酸乙酯的制备，马济美等，苏州大学学报(自然科学版)，第21卷第1期，第58-61页，公开日2005年1月”公开的4-咪唑甲酸甲酯的制备方法为：采用甘氨酸为原料，通过酰化、酯化，在NaH作用下与甲酸乙酯缩合，再与KSCN关环，氧化脱去疏基，得到产物。该设计路线较为简单，原料经济易得，操作方便，但是产率比较低，难以用于实际生产。

[0005] 离子液体是在室温或室温附近呈液态的、完全由离子构成的物质，离子液体并不等同于电解质溶液，在这种溶液中没有电中性的分子，完全由阴离子和阳离子构成，大大的扩展了经典熔盐的应用范围。离子液体不仅绿色环保，而且在功能材料、能源、资源环境、生命科学等新领域都有很大的应用价值。

[0006] 本发明是在现有技术的基础上，在咪唑羧酸酯制备工艺中添加离子液体，利用离子液体的特殊性能，优化制备工艺，采用一步法合成咪唑-4-甲酸甲酯，并提高产率。发明内容：

[0007] 本发明要解本的技术问题是提供一种基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯的合成方法，选用疏水离子液体作为反应体系，一步法合成咪唑-4-甲酸甲酯，工艺简单，收率高，且绿色无污染，离子液体可回收利用，降低生产成本，有利于工业化生产。

[0008] 为解本上述技术问题，本发明的技术方案是：

[0009] 一种基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

[0010] (1)

[0011] 在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入离子液体和乙酰甲酸甲酯，恒温搅拌，在冷凝回流条件下缓慢滴加乙醇钠，恒温搅拌，再加入甲酰胺和硫酸，加热搅拌至反应完成，冷却至室温，得到中间产物；

[0012] (2)将步骤(1)制备的中间产物中加入乙醇溶液，混合均匀，滴加过氧化氢溶液，搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。

[0013] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，离子液体为疏水型离子液体。

[0014] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，离子液体为烷基季铵阳离子或者N-烷基取代的吡啶阳离子。

[0015] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，恒温搅拌的温度为6-10℃，时间为30-90min。

[0016] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，加热搅拌的温度为100-110℃，时间为2-4h。

[0017] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，离子液体、乙酰甲酸甲酯、乙醇钠、甲酰胺和硫酸的体积比为5-8:2-4:1-2:2-3:1-3。

[0018] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，中间产物、乙醇、过氧化氢溶液的体积比为1:3-6:2-4。

[0019] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，过氧化氢溶液的浓度为30-50％。

[0020] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，搅拌反应的温度为45-50℃。

[0021] 与现有技术与比，本发明具有以下有益效果：

[0022] 本发明公开的合成方法与传统的合成方法与比，选用疏水离子液体作为反应体系，离子液体与寻常的溶剂与比，性能稳定，与传统的溶剂与比更加温和，更加促进反应，而且反应效率更高，可回收利用，绿色环保，低能高效，基于离子液体，可以一步合成咪唑-4-甲酸甲酯，工艺简单，降低了工艺难度，收率高，降低生产成本，有利于工业化生产。具体实施方式：

[0023] 下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。

[0024] 实施例1：

[0025] (1)

[0026] 按体积份计，在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入5份的疏水型烷基季铵阳离子液体和2份的乙酰甲酸甲酯，6℃恒温搅拌30min，在冷凝回流条件下缓慢滴加1份的乙醇钠，6℃恒温搅拌30min，再加入2份的甲酰胺和1份的硫酸，100℃加热搅拌2h，至反应完成，冷却至室温，得到中间产物。

[0027] (2)按体积份计，将步骤(1)制备的1份的中间产物中加入3份的乙醇溶液，混合均匀，滴加2份的30-％的过氧化氢溶液，45℃搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。

[0028] 实施例2：

[0029] (1)

[0030] 按体积份计，在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入8份的疏水型N-烷基取代的吡啶阳离子液体和4份的乙酰甲酸甲酯，10℃恒温搅拌90min，在冷凝回流条件下缓慢滴加2份的乙醇钠，10℃恒温搅拌90min，再加入3份的甲酰胺和3份的硫酸，110℃加热搅拌4h，至反应完成，冷却至室温，得到中间产物。

[0031] (2)按体积份计，将步骤(1)制备的1份的中间产物中加入6份的乙醇溶液，混合均匀，滴加4份的50％的过氧化氢溶液，50℃搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。

[0032] 实施例3：

[0033] (1)

[0034] 按体积份计，在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入6份的疏水型烷基季铵阳离子液体和2-4份的乙酰甲酸甲酯，7℃恒温搅拌60min，在冷凝回流条件下缓慢滴加1.5份的乙醇钠，8℃恒温搅拌60min，再加入2.5份的甲酰胺和2份的硫酸，105℃加热搅拌3h，至反应完成，冷却至室温，得到中间产物。

[0035] (2)按体积份计，将步骤(1)制备的1份的中间产物中加入4份的乙醇溶液，混合均匀，滴加3份的40％的过氧化氢溶液，47℃搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。

[0036] 实施例4：

[0037] (1)

[0038] 按体积份计，在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入7份的N-烷基取代的吡啶阳离子液体和2.5份的乙酰甲酸甲酯，8℃恒温搅拌50min，在冷凝回流条件下缓慢滴加1.6份的乙醇钠，8℃恒温搅拌50min，再加入2.1份的甲酰胺和1.8份的硫酸，100℃加热搅拌2.5h，至反应完成，冷却至室温，得到中间产物。

[0039] (2)按体积份计，将步骤(1)制备的1份的中间产物中加入4份的乙醇溶液，混合均匀，滴加2.5份的35％的过氧化氢溶液，42℃搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。

[0040] 实施例5：

[0041] (1)

[0042] 按体积份计，在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入8份的疏水型N-烷基取代的吡啶阳离子液体和2.5份的乙酰甲酸甲酯，10℃恒温搅拌30min，在冷凝回流条件下缓慢滴加1份的乙醇钠，10℃恒温搅拌30min，再加入3份的甲酰胺和1份的硫酸，110℃加热搅拌2h，至反应完成，冷却至室温，得到中间产物。

[0043] (2)按体积份计，将步骤(1)制备的1份的中间产物中加入6份的乙醇溶液，混合均匀，滴加2份的50％的过氧化氢溶液，50℃搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。

[0044] 实施例6：

[0045] (1)

[0046] 按体积份计，在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入5份的N-烷基取代的吡啶阳离子液体和4份的乙酰甲酸甲酯，6℃恒温搅拌90min，在冷凝回流条件下缓慢滴加2份的乙醇钠，6℃恒温搅拌90min，再加入2份的甲酰胺和3份的硫酸，100℃加热搅拌4h，至反应完成，冷却至室温，得到中间产物。

[0047] (2)按体积份计，将步骤(1)制备的1份的中间产物中加入3份的乙醇溶液，混合均匀，滴加4份的30％的过氧化氢溶液，45℃搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。

[0048] 实施例7：

[0049] (1)

[0050] 按体积份计，在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入6份的疏水型烷基季铵阳离子液体和3份的乙酰甲酸甲酯，6℃恒温搅拌60min，在冷凝回流条件下缓慢滴加1.2份的乙醇钠，6℃恒温搅拌60min，再加入2.4份的甲酰胺和1.2份的硫酸，100℃加热搅拌3h，至反应完成，冷却至室温，得到中间产物。

[0051] (2)按体积份计，将步骤(1)制备的1份的中间产物中加入6份的乙醇溶液，混合均匀，滴加3份的40％的过氧化氢溶液，45℃搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。

[0052] 经检测，实施例1-7制备的基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯与现有技术的咪唑-4-甲酸甲酯的收率和熔点的结果如下所示：

[0053]  实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 对比例
收率(％) 81.4 86.5 83.2 84.1 82.9 83.5 84.6 73.1
熔点(℃) 155-158 156-158 159-161 158-162 158-160 156-159 159-161 156-160[0054] 由上表可见，本发明制备的基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯与传统方法制备的咪唑-4-甲酸甲酯的收率高，熔点稳定，但是工艺简单，成本低，因此经济价值好，更有利于市场推广。

[0055] 上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。