一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途，所述去氢中美菊素C衍生物是具有式I结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：该类衍生物是通过对去氢中美菊素C进行化学修饰制得；实验表明：本发明所述的去氢中美菊素C衍生物具有显著的抗炎作用，尤其对急性腹膜炎具有显著的抗炎作用，可望开发为抗炎药物，尤其可望开发为治疗急性腹膜炎的抗炎药物，具有药用价值。

权利要求

1.一种去氢中美菊素C衍生物，其特征在于：是具有式Ⅱ或式Ⅲ结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或立体异构体：其中：

R4和R5各自独立选自二甲胺基(-N(CH3)2)、吡咯烷基 2-羧基-吡咯烷基哌啶基 4-三氟甲基-哌啶基 5-硝基-吲唑基咪唑基 4-硝基-咪唑基 1,2,4-三唑基

中的任意一种；

R6选自CORc，所述Rc选自C1～C10烷基、C1～C6卤代烷基、苯基、卤代苯基或硝基取代的苯基中的任意一种。

2.一种权利要求1所述的去氢中美菊素C衍生物的制备方法，其特征在于：以去氢中美菊素C为原料，通过对去氢中美菊素C进行化学修饰。

3.根据权利要求2所述的去氢中美菊素C衍生物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ所示去氢中美菊素C衍生物的制备包括如下步骤：即：以去氢中美菊素C为原料，在碱性条件下，使去氢中美菊素C与R4取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应。

4.根据权利要求2所述的去氢中美菊素C衍生物的制备方法，其特征在于，式Ⅲ所示去氢中美菊素C衍生物的制备包括如下步骤：即：

①以去氢中美菊素C为原料，使去氢中美菊素C在醇溶剂中与NaBH4发生选择性还原反应，得到中间体Ⅲ-A；

②使中间体Ⅲ-A溶于有机溶剂，然后在缩合剂、催化剂和缚酸剂的作用下与R6取代基所代表的酰化试剂发生缩合反应，得到中间体Ⅲ-B；

③使中间体Ⅲ-B在碱性条件下，与R5取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应，制得式Ⅲ所示化合物。

5.一种权利要求1所述的去氢中美菊素C衍生物的用途，其特征在于：以所述的去氢中美菊素C衍生物作为活性成分用于制备抗炎药物。

6.根据权利要求5所述的去氢中美菊素C衍生物的用途，其特征在于：所述抗炎药物为治疗急性腹膜炎的药物。

7.一种去氢中美菊素C衍生物的用途，其特征在于，以如下化合物或如下所述化合物药学上可接受的盐或立体异构体中的任意一种作为活性成分用于制备治疗急性腹膜炎的药物：

说明书

一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 天然产物对于新药的发现与设计、合成具有非常重要的意义，也是生物活性物质和创新药物的重要来源。根据文献报道：自从1940年以来，在全球上市销售的抗癌化疗药物中，42％是直接源自天然产物，如：紫杉醇(Taxol)、西他赛(Docetaxel)、长春瑞滨(Vinorelbine)、羟喜树碱(camptothecin)、青蒿素(Artemisinin)等，30％是天然产物的衍生物或其类似物。天然产物作为药物来源开发的优越性在于：生源合成的天然产物小分子SMNPs具有更好的与酶和受体相结合的生物相容性(biocompatibility)，更容易或适合成为治疗药物的先导化合物。我国的中医药学源远流长，博大精深，是中国传统文化的代表与传统文化的瑰宝。因此，从中药中筛选出高效低毒的新型抗炎药物，进而减轻患者痛苦和改善生活质量具有非常重要的意义。

[0003] 白玉兰，又名玉兰、玉堂春、望春花、白兰花等，为木兰科木兰属植物，主产于我国四川、河南、湖南等省。白玉兰不但是一种名贵的观赏植物，而且是一味良药，具有治疗泌尿系统感染、支气管炎、前列腺炎、妇女白带、虚劳久咳等作用。

[0004] 去氢中美菊素C是一种新型的倍半萜类化合物，具有如下化学结构式：

[0005]关于其报道比较少，因此目前还没有关于去氢中美菊素C衍生物的相关报道。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途，以拓宽去氢中美菊素C衍生物的应用范围。

[0007] 本发明所述的去氢中美菊素C衍生物为具有式I结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：

[0008]其中：R1选自羰基、ORa、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO2Ra、OSO3Ra中的任意一种，所述Ra和Rb各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种；R2和R3各自独立选自亚甲基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种；并且，当R1为羰基时，R2和R3不能同时为亚甲基。

[0009] 作为优选方案，所述的去氢中美菊素C衍生物为具有式Ⅱ或式Ⅲ结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：

[0010]其中：R4和R5各自独立选自烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种；R6选自Rc、COORc、CORc、CONRcRd、SO2Rc、SO3Rc中的任意一种，所述Rc和Rd各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种。

[0011] 作为进一步优选方案，R4和R5各自独立选自二甲胺基(-N(CH3)2)、吡咯烷基2-羧基-吡咯烷基 哌啶基 4-三氟甲基-哌啶基
5-硝基-吲唑基 咪唑基 4-硝基-咪唑基
1,2,4-三唑基 中的任意一种。

[0012] 作为进一步优选方案，R6选自CORc，所述Rc选自C1～C10烷基(例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、正辛基、正壬基等)、C1～C6卤代烷基(例如：氯甲基、溴甲基、氯乙基、溴乙基、氟乙基、氯丁基等)、苯基、卤代或硝基取代的苯基(例如：4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-硝基-苯基等)中的任意一种。

[0013] 本发明所述的去氢中美菊素C衍生物的制备，是以去氢中美菊素C为原料，通过对去氢中美菊素C进行化学修饰得到。

[0014] 具体说，式Ⅱ所示去氢中美菊素C衍生物的制备，包括如下步骤：

[0015]即：以去氢中美菊素C为原料，在碱性条件下，使去氢中美菊素C与R4取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应。

[0016] 作为优选方案，反应所用碱选自哌啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾。

[0017] 具体说，式Ⅲ所示去氢中美菊素C衍生物的制备，包括如下步骤：

[0018]即：

[0019] ①以去氢中美菊素C为原料，使去氢中美菊素C在醇溶剂(例如：甲醇、乙醇)中与NaBH4发生选择性还原反应，得到中间体Ⅲ-A；

[0020] ②使中间体Ⅲ-A溶于有机溶剂，然后在缩合剂、催化剂和缚酸剂的作用下与R6取代基所代表的酰化试剂发生缩合反应，得到中间体Ⅲ-B；

[0021] ③使中间体Ⅲ-B在碱性条件下，与R5取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应，制得式Ⅲ所示化合物。

[0022] 作为优选方案，步骤②中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、苯、二氯甲烷或氯仿；所述缩合剂为N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。

[0023] 作为优选方案，步骤③中反应所用碱选自哌啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾。

[0024] 作为优选方案，步骤③中反应以四氢呋喃、乙腈或甲苯为反应溶剂。

[0025] 实验表明：本发明所述的去氢中美菊素C衍生物可作为活性成分用于制备抗炎药物，尤其可用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物。

[0026] 作为优选方案，所述的去氢中美菊素C衍生物选自如下化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：

[0027]

[0028]

[0029]

[0030]

[0031] 本发明所述抗炎药物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都可以，例如可选自：片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。

[0032] 本发明所述抗炎药物中，除了含有主要活性成分之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或药学上可接受的载体，例如：可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及各种制剂所必要的辅料等。

[0033] 本发明中所述术语的定义如下：

[0034] 术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1,5-萘二磺酸、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸；所述“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。

[0035] 术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如：烯醇与相应的酮。

[0036] 术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。

[0037] 术语“前体化合物”是指在体外无活性，但能够在生物体内进行代谢或化学反应转化为本发明的活性成分，从而发挥其药理作用的化合物。

[0038] 与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：

[0039] 本发明的研究结果显示：本发明所述的具有通式Ⅰ结构的去氢中美菊素C衍生物能明显抑制巨噬细胞RAW264.7产生IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1等炎性相关细胞因子的产生，这表明所述的去氢中美菊素C衍生物具有显著的抗炎作用；同时，将所述的去氢中美菊素C衍生物用于急性腹膜炎小鼠模型时，发现其能够明显抑制实验动物血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1的生成作用，这表明所述的去氢中美菊素C衍生物对急性腹膜炎具有显著的抗炎作用；说明以所述的去氢中美菊素C衍生物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分可望用于制备抗炎药物，尤其是可望用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物。

附图说明

[0040] 图1显示了化合物Ⅱ-5在Raw264.7细胞培养体系中，对细胞因子的合成和分泌的影响；

[0041] 图2显示了化合物Ⅲ-6在Raw264.7细胞培养体系中，对细胞因子的合成和分泌的影响；

[0042] 图3显示了化合物Ⅱ-5在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响；

[0043] 图4显示了化合物Ⅲ-6在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响。

具体实施方式

[0044] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

[0045] 实施例1：化合物Ⅱ-5的制备

[0046] 在25mL的双颈瓶中加入去氢中美菊素C(24.4mg,0.1mmol/Lol)、4-(三氟甲基)哌啶(16.9mg,0.11mmol/Lol)，然后加入2mL乙腈，在搅拌条件下，向反应体系中加入三乙胺(0.11mmol/Lol，16.0μL)，氩气保护下回流反应12h，结束反应，反应液冷却到室温，减压除去溶剂，向残余物中加入二氯甲烷10mL，搅拌得到混合溶液，然后对混合溶液依次用0.5mol/L的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水各5mL进行洗涤，分离出有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产物，粗产物用DCM：甲醇＝7:1(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化，得到32.8mg白色固体化合物，即为化合物Ⅱ-5(摩尔收率82.7％)；

[0047] 经测试：EI-MS m/z(％)＝398(M++1)；

[0048] 从稳定性和便于保存角度考虑，使制得的化合物Ⅱ-5成盐，即：

[0049] 在25mL双颈瓶中加入制得的游离状态的化合物Ⅱ-5(30.0mg,0.075mmol/Lol)和5mL乙醚溶液，然后在搅拌条件下向反应体系中加入0.1mol/L的盐酸(0.9mL,0.09mmol/Lol)，氩气保护下于室温搅拌12h，结束反应，向反应体系中加入1mL水，然后用DCM(3×3mL)进行洗涤，分离出的水相冻干，得到29mg白色粉末状固体，即化合物Ⅱ-5盐酸盐(简称：化合物Ⅱ-5-HCL，摩尔收率89.2％)。

[0050] 实施例2：化合物Ⅲ-6的制备

[0051]

[0052] a)在25mL双颈瓶中加入去氢中美菊素C(24.4mg,0.1mmol/Lol)和5mL甲醇溶剂，在搅拌条件下向反应体系中加入NaBH4(6mg,0.15mmol/L)，氩气保护下于室温搅拌2h，结束反应，向反应体系中加入1mL、1.0mol/L的NaHSO4溶液淬灭反应，搅拌10min之后，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(4×5mL)进行萃取，合并有机相，用5mL饱和食盐水进行洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产物，粗产物用石油醚：乙酸乙酯＝3:2(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化，得到22.7mg白色固体化合物，即中间体Ⅲ-A(摩尔收率为92.3％)；

[0053] b)在25mL双颈瓶中加入上述反应获得的中间体Ⅲ-A(20.0mg,0.08mmol/Lol)和1mL吡啶，将该反应体系用氩气保护并置于0℃冰浴中，在搅拌条件下向反应体系中加入溴乙酰氯(7.5μL,0.09mmol/Lol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌2h，结束反应，向反应体系中加入5mL冰水淬灭反应，搅拌5min之后，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(4×5mL)进行萃取，合并有机相，用5mL饱和食盐水进行洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产物，粗产物用石油醚：乙酸乙酯＝4:1(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化，得到26.3mg白色固体化合物，即中间体Ⅲ-6-B(摩尔收率为89.5％)；

[0054] c)在25mL双颈瓶中加入上述反应制备得到的中间体Ⅲ-6-B(36.7mg,0.1mmol/Lol)、5-硝基吲唑(18.0mg,0.11mmol/Lol),然后加入2mL四氢呋喃，在搅拌条件下，向反应体系中加入1.0mol/L的t-BuOK(0.11mmol/Lol，110μL)，在氩气保护下回流反应12h，结束反应，使反应液冷却到室温，减压除去溶剂，向残余物中加入二氯甲烷10mL，搅拌得到混合溶液，对混合溶液依次用0.5mol/L的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水各5mL进行洗涤，分离出有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产物，粗产物用DCM:甲醇＝5:1(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化，得到46.9mg白色固体化合物，即为化合物Ⅲ-6(摩尔收率为88.4％)；

[0055] 经测试：EI-MS m/z(％)＝530(M)、532(M+2)；

[0056] 从稳定性和便于保存角度考虑，使制得的化合物Ⅲ-6成盐，即：

[0057] 在25mL双颈瓶中加入制得的游离状态的化合物Ⅲ-6(40.0mg,0.075mmol/Lol)和5mL DCM溶液，然后在搅拌条件下向反应体系中加入反式马来酸(9.6mg,0.083mmol/Lol)，氩气保护下于室温搅拌15h，结束反应，向反应体系中加入1mL水，然后用DCM(3×3mL)进行洗涤，分离出的水相冻干，得到37.2mg白色粉末状固体，即化合物Ⅲ-6马来酸盐(简称：化合物Ⅲ-6-MA，摩尔收率为76.7％)。

[0058] 实施例3：化合物Ⅱ-5和化合物Ⅲ-6片剂的制备

[0059] 将去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA各10g分别与87.5g(白湖精∶乳糖＝7∶3，质量比)混合之后，加入95％的乙醇制粒，干燥，整粒(过筛)，加入硬脂酸钠2.5g混合均匀之后压片，得到每片重200mg，化合物Ⅱ-5-HCl或化合物Ⅲ-6-MA的含量均为10mg的片剂。

[0060] 实施例4：化合物Ⅱ-5和化合物Ⅲ-6粉针剂的制备

[0061] 将去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA各1g分别与5g甘露醇溶解于170mL的注射用水中，初次混匀之后，定容到200mL，过滤所得到的溶液，装入西林瓶中，每瓶1mL，冻干，密封、灭菌，得到每支含有5mg化合物Ⅱ-5-HCl或化合物Ⅲ-6-MA的冻干粉针剂。

[0062] 实施例5：化合物Ⅱ-5和化合物Ⅲ-6胶囊剂的制备

[0063] 将去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA各15g分别与135g(白湖精∶乳糖＝7∶3，质量比)混合之后，加入95％的乙醇制粒，干燥，整粒(过筛)，装入胶囊中，每粒重150mg，化合物Ⅱ-5-HCl或化合物Ⅲ-6-MA的含量均为15mg。

[0064] 实施例6：对LPS诱导RAW264.7的促炎性细胞因子和趋化因子生成的抑制作用试验[0065] 1、样品的配制

[0066] 将实施例1和2制得的去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA分别用DMSO(二甲基亚砜)溶解成20mmol/L的储存溶液，进一步用无血清的DMEM细胞培养基将化合物Ⅱ-5-HCl稀释为0、2、5、10μmol/L梯度浓度的样品溶液，将化合物Ⅲ-6-MA稀释为0、5、10、20μmol/L梯度浓度的样品溶液；以100ng/mL的LPS(脂多糖)作为细胞水平实验的诱导剂。

[0067] 2、实验方法

[0068] 将小鼠巨噬细胞RAW264.7(购于ATCC)在37℃，5％CO2培养箱中常规培养于DMEM培养液中。

[0069] 3、测定及统计方法

[0070] 用ELISA方法检测各孔细胞培养上清中细胞因子的分泌情况，各组实验结果以方差分析方法(ANOVA)进行统计学分析。

[0071] 4、实验结果

[0072] 实验结果如图1和图2所示：

[0073] 图1显示了化合物Ⅱ-5在Raw264.7细胞培养体系中，对细胞因子的合成和分泌的影响，由图1可见：化合物Ⅱ-5对小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成具有明显抑制作用，IC50值约为7.2μmol/L；

[0074] 图2显示了化合物Ⅲ-6在Raw264.7细胞培养体系中，对细胞因子的合成和分泌的影响；由图2可见：化合物Ⅲ-6对小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成具有明显抑制作用，IC50值约为5.3μmol/L；

[0075] 由此说明：所述的去氢中美菊素C衍生物对LPS诱导RAW264.7的促炎性细胞因子和趋化因子生成具有明显抑制作用，抗炎作用显著。

[0076] 实施例7：对小鼠急性腹膜炎模型的抗炎活性的测试试验

[0077] 1、样品的配制

[0078] 将实施例1和2制得的去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA分别用DMSO(二甲基亚砜)溶解成40mg/mL的储存溶液，进一步用PBS(磷酸盐缓冲溶液)稀释成1mg/mL工作溶液。去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA体内实验治疗浓度分别为5或者10μg/g。以10μg/g小鼠体重的LPS诱导急性腹膜炎模型。阳性对照药物地塞米松(简称DXM)用PBS稀释成工作溶液(7μg/g)。

[0079] 2、实验方法

[0080] 按照分组情况，将相应的刺激剂、药物等注射入小鼠的腹腔。2h以后，摘取小鼠眼球取血。

[0081] 3、测定及统计方法

[0082] 用ELISA的方法检测血清中的细胞因子表达量情况，各组实验结果以方差分析方法(ANOVA)进行统计分析。

[0083] 4、实验结果

[0084] 实验结果如图3和图4所示：

[0085] 图3显示了化合物Ⅱ-5在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响；图中DHZCⅡ代表化合物Ⅱ-5，DHZC是去氢中美菊素C的缩写，由图3可见：化合物Ⅱ-5能显著抑制实验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1的生成，IC50值约为2.5μmol/L；

[0086] 图4显示了化合物Ⅲ-6在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响；图中DHZCⅢ代表化合物Ⅲ-6，DHZC是去氢中美菊素C的缩写，由图4可见：化合物Ⅲ-6能显著抑制实验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1的生成，IC50值约为1.9μmol/L；

[0087] 由此说明：所述的去氢中美菊素C衍生物对急性腹膜炎具有显著的抗炎作用。

[0088] 综上实验可见：由于本发明所述的去氢中美菊素C衍生物能明显抑制小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成，尤其能抑制急性腹膜炎模型中的试验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1的生成；因此，本发明所述的去氢中美菊素C衍生物可望作为活性成分用于制备抗炎药物，尤其可望用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物，具有明显的临床应用价值。

[0089] 最后有必要在此说明的是：本领域的技术人员可以在上述实施例基础上，进行具有通式Ⅰ的去氢中美菊素C衍生物的上述活性论证实验，在此不再一一列举。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但所做的等价形式同样落于本申请权利要求书所要求的保护范围。