一种减少过敏反应的头孢替安盐酸盐及其制剂

摘要

本发明涉及一种抗生素药物，具体涉及一种减少过敏反应的头孢替安盐酸盐，该化合物具有产率高、纯度高等优点，适合工业化生产，在产品的稳定性、制剂的减少过敏反应方面以及临床应用方面都有明显的改善。

权利要求

1.一种头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于：(1)将7-ACMT溶于有机溶剂，加入叔丁基二甲基氯硅烷和有机碱进行反应，制备得到式

1化合物；

(2)将2-甲酰氨基噻唑-4-乙酰氯溶于有机溶液中，加入步骤(1)制备得到的式1化合物进行反应，制备得到式2化合物；

(3)将式2化合物的有机溶液与HCl反应，反应完全后析出晶体，过滤，洗涤，干燥得到头孢替安盐酸盐；

反应式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)的7-ACMT、叔丁基二甲基氯硅烷和有机碱的摩尔比为1：2-2.1：2-2.1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮或甲基异丁酮的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮或甲基异丁酮的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮或甲基异丁酮的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)的有机碱为吡啶或三乙胺。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)的HCl是盐酸水溶液。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)的反应温度是35-45℃，反应时间是2-3小时。

说明书

一种减少过敏反应的头孢替安盐酸盐及其制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种抗生素，具体涉及一种减少过敏反应的头孢替安盐酸盐。

背景技术

[0002] 头孢替安为第二代杀菌性头孢菌素类广谱抗生素，对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较强，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。

[0003] 头孢替安盐酸盐，化学名为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，为临床上应用较广泛的头孢菌素，其结构式为：

[0004]

[0005] 头孢替安盐酸盐的合成路线均以7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)为原料，其3位与1-(2-二甲胺乙基)-1、2、3、4——四氨唑-5-硫醇的硫醇反应一般在碳酸氢钠或二氯磷酸，三氯醋酸，三氟化硼等催化下即可合成7-ACMT。

[0006]

[0007] 其7位氨基引入2-氨基4-噻唑乙酰基的酰化反应一般有两种方法：

[0008] JP52083871公开了7-ACA与4-氯-3-氧代丁酰氯进行酰胺化反应，后再与硫脲反应闭环，这二步反应总的总收率为50-60％，反应产物还需与DMMT再反应方法最终合成头孢替安。

[0009] 用氨基保护的ATA制备得ATC，再酰化7-ACMT制得带保护基的头孢替安，最后用酸或酶脱去保护基得到头孢替安。US441874公开了用ATA-2制得的ATC-2酰化7-ACMT，所得产物用青霉素酰化酶脱保护基得到头孢替安的方法，用ATC-2合成头孢替安二步反应的总收率为48-52％。US6787649公开了用ATA-1制备ATC-1，然后酰化7-ACMT，所得产物用盐酸水解脱保护基制得头孢替安盐酸盐的方法，二步反应的总收率为74％。

[0010]

[0011] 第一种方法使用的4-氯-3-氧代丁酰氯具有反应活性较强，不易运输，因此该方法不适用于工业生产。第二种方法需要上保护基和脱保护基的操作步骤，导致成本高，收率低。因此，需要提供新的合成工艺对其进行改进。

[0012] 2001年12月“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”获得国家科学进步奖证，获奖单位：中国药品生物制品研究所(现更名：中国食品药品检验研究院)。我公司于2015年与中国食品药品检验研究院化学室达成合作协议应用“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”中的技术改进生成工艺，降低头孢类抗生素杂质，达到提高产品质量降低头孢类抗生素过敏反应的目的，对头孢替安盐酸盐的合成工艺进行了改进，从而实现了本发明。

发明内容

[0013] 本发明的目的是提供一种减少过敏反应的头孢替安盐酸盐。

[0014] 本发明的另一个目的是提供一种减少过敏反应的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于，(1)将7-ACMT溶于有机溶剂，加入叔丁基二甲基氯硅烷和有机碱进行反应，制备得到式1化合物；(2)将2-甲酰氨基噻唑-4乙酰氯溶于有机溶液中，加入步骤(1)制备得到的式1化合物进行反应，制备得到式2化合物；(3)将式2化合物的有机溶液与HCl反应，反应完全后析出晶体，过滤，洗涤，干燥得到头孢替安盐酸盐；

[0015] 反应式如下：

[0016]

[0017] 步骤(1)的7-ACMT、叔丁基二甲基氯硅烷和有机碱的摩尔比为1：2-2.1：2-2.1。

[0018] 步骤(1)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮或甲基异丁酮的一种或多种。

[0019] 步骤(2)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮或甲基异丁酮的一种或多种。

[0020] 步骤(3)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮或甲基异丁酮的一种或多种。

[0021] 步骤(1)的有机碱为吡啶或三乙胺。

[0022] 步骤(3)的HCl是盐酸水溶液。

[0023] 步骤(3)的反应温度是35-45℃，反应时间是2-3小时。

[0024] 本发明的另一个目的是提供一种含有减少过敏反应的头孢替安盐酸盐的药物制剂，通过上述方法制备减少过敏反应的头孢替安盐酸盐，然后和药学上可接受的载体混合制备药物制剂。

[0025] 本发明的反应原料的用量没有特别的限制，一般根据化学反应计量进行。

[0026] 在本发明的技术方案中，采用叔丁基二甲基氯硅烷对7-ACMT的氨基和羧基同时进行保护，然后再和酰氯进行反应，之后在步骤(3)中使用盐酸水溶液同时进行水解和成盐反应，在35-45℃下反应能够选择性地水解甲酰胺基。本发明的反应工艺简单，产品收率高、杂质含量低，反应结束后无需进一步的纯化步骤就能得到高纯度的头孢替安盐酸盐，非常适合于工业化的生产。

具体实施方式

[0027] 下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

[0028] 实施例1：

[0029] (1)将7-ACMT 385g溶于2L丙酮，加入300g叔丁基二甲基氯硅烷和202g三乙胺，在室温下搅拌反应，TLC检测反应至完全，冷却至0℃，除去溶剂得到式1化合物。

[0030] (2)将2-甲酰氨基噻唑-4乙酰氯204g溶于2L二氯甲烷中，再加入步骤(1)得到的式1化合物598g，在室温下搅拌反应3小时，TLC检测反应至完全，减压除去溶剂得到式1化合物。

[0031] (3)将步骤(2)制备得到的式2化合物溶于2L丙酮，然后加入过量的盐酸水溶液，加热至35℃反应3小时，反应完全后析出晶体，洗涤，真空干燥得到头孢替安盐酸盐550kg，收率为92％。

[0032] 含量测定：按照分子排阻色谱法(中国药典2010年版二部附录VH)测定。

[0033] 色谱条件与系统适用性试验：用葡聚糖凝胶G-10(40-120μm)为填充剂，玻璃柱内径1.0-1.6cm，柱高度30-45cm。以pH10.0的0.04mol/L磷酸氢二钠溶液为流动相A，以水为流动相B，流速为每分钟0.5ml，检测波长为254nm。量取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液50μl，注入液相色谱仪，分别以流动相A，B进行测定，记录色谱图、按蓝色葡聚糖2000峰计算理论板数均不低于400，拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间比值应在0.93-1.07之间，对照溶液主峰与供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93-1.07之间。精密称定本品约0.25g置10ml量瓶中，加入0.1mg/ml的蓝色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。量取50μl注入液相色谱仪，用流动相A进行测定，记录色谱图。高聚体的峰高与单体与高聚体之间的谷高比应大于2.0。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液50μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0％。

[0034] 对实施例1的头孢替安盐酸盐按照上述条件进行含量测定，其中头孢替安的含量为97.8％，杂质1的含量是1.3％，杂质2的含量是0.9％。

[0035] 杂质1和杂质2的结构如下：

[0036]

[0037] 实施例2：

[0038] (1)将7-ACMT 385g溶于2L乙酸乙酯，加入315g叔丁基二甲基氯硅烷和212g三乙胺，在室温下搅拌反应，TLC检测反应至完全，冷却至-5℃，除去溶剂得到式1化合物。

[0039] (2)将2-甲酰氨基噻唑-4乙酰氯204g溶于2L氯仿中，再加入步骤(1)得到的式1化合物592g，在室温下搅拌反应2.5小时，TLC检测反应至完全，减压除去溶剂得到式1化合物。

[0040] (3)将步骤(2)制备得到的式2化合物溶于2L甲基异丁酮，然后加入过量的盐酸水溶液，加热至40℃反应2.5小时，反应完全后析出晶体，洗涤，真空干燥得到头孢替安盐酸盐545g，收率为91％。

[0041] 对实施例2的头孢替安盐酸盐按照上述条件进行含量测定，其中头孢替安的含量为98.0％，杂质1的含量是1.2％，杂质2的含量是0.8％。

[0042] 实施例3：

[0043] (1)将7-ACMT 385g溶于2L四氢呋喃，加入308g叔丁基二甲基氯硅烷和207g三乙胺，在室温下搅拌反应，TLC检测反应至完全，冷却至5℃，除去溶剂得到式1化合物。

[0044] (2)将2-甲酰氨基噻唑-4乙酰氯204g溶于2L丙酮中，再加入步骤(1)得到的式1化合物596g，在室温下搅拌反应2.5小时，TLC检测反应至完全，减压除去溶剂得到式1化合物。

[0045] (3)将步骤(2)制备得到的式2化合物溶于2L丙酮，然后加入过量的盐酸水溶液，加热至45℃反应2小时，反应完全后析出晶体，洗涤，真空干燥得到头孢替安盐酸盐538g，收率为90％。

[0046] 对实施例3的头孢替安盐酸盐按照上述条件进行含量测定，其中头孢替安的含量为97.6％，杂质1的含量是0.8％，杂质2的含量是1.6％。

[0047] 实施例4：注射用头孢替安盐酸盐粉针剂的制备

[0048] 将100g头孢替安盐酸盐和30g无水碳酸钠均匀混合，按照每瓶1g有效成分进行分装，制备得到头孢替安盐酸盐粉针剂。

[0049] 通过实施例1-3可以看出，本发明的方法制备得到的头孢替安收率和纯度都很高，经过分析其中只有含有杂质1和2，和现有技术的其他方法相比，杂质的种类和含量都大大降低，在产品的稳定性、制剂的减少过敏反应方面以及临床应用方面都具有重大的进步。