无催化剂合成吩噻嗪类药物中间体的工艺

摘要

本发明提供一种无催化剂、区域选择性优异、弱碱促进的吩噻嗪类中间体的合成工艺。在惰性气氛下，在弱碱存在下，S‑硫代乙酸2‑乙酰氨基苯酯和邻二卤代芳烃直接反应得到吩噻嗪类药物中间体。该工艺绿色环保，大多数吩噻嗪类中间体反应产率较高，具有工业化应用前景。

权利要求

1.一种无催化剂合成吩噻嗪类药物中间体的方法，其特征在于在惰性气氛下，在弱碱碳酸铯、碳酸钾或者磷酸钾存在下，S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯和邻二卤代苯在加热下偶联生成吩噻嗪类中间体。

2.根据权利要求1所述的一种无催化剂合成吩噻嗪类药物中间体的方法，其特征在于溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜；S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯：邻二卤代苯：碱的摩尔比为1:1.2:4；反应加热温度为150℃，反应时间为10小时。

说明书

无催化剂合成吩噻嗪类药物中间体的工艺

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成领域，更详细地讲就是不需要催化剂、在加热和弱碱存在下S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯和邻二卤代芳烃直接发生反应得到吩噻嗪类药物中间体。

背景技术

[0002] 吩噻嗪类药物，可作为治疗精神障碍药，用于精神分裂症或其他精神病性障碍，常见的有：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、甲硫哒嗪、丙氯拉嗪等。因此，开发吩噻嗪类药物中间体的合成具有实际价值。

[0003] 合成吩噻嗪类中间体的方法还比较少。无取代基的吩噻嗪可以在碘催化下在高温下用硫磺硫化二苯胺来合成，但产生大量恶臭、剧毒的硫化氢。但其衍生物有的可以通过对吩噻嗪的衍生化反应来合成，但合成路线经常比较长。吩噻嗪衍生物也可以通过二苯胺衍生物的硫化来实现，但是一般存在难以控制的区域选择性反应带来的位置异构体副产物，既影响产率，也难以分离。吩噻嗪类化合物也可以由邻溴苯硫酚和邻氯硝基苯进行芳香亲核取代，接着还原硝基成胺，然后再发生分子内的C-N偶联得到。吩噻嗪类化合物还有一种比较通用的合成方法，即通过Smiles重排来合成，具有较好的区域选择性，但是合成路线很长。

[0004] 2008年Tornoe及其合作者报道了在Pd2(dba)3和双(二苯基膦)二茂铁组成的催化剂存在下，邻溴碘苯类化合物、脂肪或芳香胺和2－溴苯硫酚三种组分在一个反应釜中完成一次C-S偶联和两次C-N偶联的反应过程，得到吩噻嗪类化合物（Angew. Chem., Int. Ed., 2008, 47 (9), 1726-1728）。Tornoe的方法所使用的钯试剂和膦配体都很昂贵，生产成本高。

[0005] 2010年马大为等人报道了用廉价的CuI和脯氨酸催化邻碘芳胺和邻溴芳硫酚串联C-S偶联和C-N偶联反应合成吩噻嗪类化合物(Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49 (7), 1291-1294)。马大为的方法所使用的原料邻碘芳胺和邻溴芳硫酚在CuI催化下可能发生自身偶联生成副产物；反应分两步进行，累计反应时间普遍超过100小时，反应速率缓慢。

[0006] 2012年曾庆乐及其合作者报道了改进的吩噻嗪类化合物的合成方法，用CuI催化邻氨基苯硫酚和邻二卤代芳烃的交叉偶联反应合成吩噻嗪类化合物，避免了原料的自身偶联（Chem. Commun., 2012, 48, 5367–5369）。

[0007] 2015年Zhang报道了邻FeSO4.7H2O催化的乙酰氨基苯硫酚和邻二卤代芳烃的交叉偶联反应合成吩噻嗪类化合物（J. Org. Chem. 2015, 80, 6128−6132）。

[0008] 2011年Tao等人用无配体CuI催化2-溴-N-(2-碘苯基)苯胺与硫代乙酰胺在一个反应釜内进行连续两次C-S偶联得到吩噻嗪（Synlett, 2011, (1), 134-138）；但是，它的原料2-溴-N-(2-碘苯基)苯胺结构复杂、需要经过多步合成才能得到。

[0009] 以上这几种合成方法都需要过渡金属催化剂。Deng及其合作者报道了不需要过渡金属催化剂、从环己酮类化合物和邻氨基苯硫酚合成吩噻嗪类中间体的方法，用添加剂碘化钾促进反应过程中的加成和脱氢。

[0010] 本发明报道的是不需要催化剂、在弱碱存在下S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯和邻二卤代芳烃反应得到吩噻嗪类药物中间体。

发明内容

[0011] 本发明的目的是提供一种吩噻嗪类药物中间体的合成新方法。

[0012] 本发明公开了不需要催化剂、在弱碱存在下S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯和邻二卤代芳烃反应得到吩噻嗪类药物中间体。该方法操作简便，反应条件温和，时间较短，原料廉价易得，产率普遍较高，适用于工业生产。

[0013] 该合成方法的实验步骤：在反应器中，加入一定量的无机弱碱、硫代乙酸-S-邻乙酰氨基苯酯、邻二卤代芳烃和溶剂。接着，反应器用惰性气体置换三次，把反应器置于预热到一定温度的油浴中搅拌反应一定时间。然后，冷却到室温后淬灭反应，用有机溶剂萃取，进而分离纯化得到目标产物吩噻嗪类化合物。

具体实施方式

[0014] 下面通过实施例进一步阐述本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

[0015] 实施例1

[0016] 取一支干燥、带磁力搅拌棒的磨口试管，加入2 mmol 碳酸铯、0.5 mmol S-硫代乙酸2-乙酰氨基苯酯、邻溴碘苯、2 mL的N,N-二甲基甲酰胺，用橡皮反口塞扣紧密封，在Schlenk真空线上用油泵抽真空、再充入氩气置换（重复三次），然后，把试管放入磁力搅拌器上、预热150℃的油浴锅中搅拌反应10小时。冷却到室温后，加20 mL水淬灭反应，用石油醚和乙酸乙酯的等体积比的混合溶剂15 mL萃取3次反应混合物，有机相再用10 mL水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得到粗产物，粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂（从1﹕0到10﹕1）洗脱，浓缩含目标物的洗脱液，得到纯化的产物吩噻嗪，产率81%。10H-吩噻嗪，Mp: 184-185 ℃；1H NMR (300 MHz, CD3Cl), δ (ppm): 6.97-7.01 (m, 4H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.74 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3COCD3), δ (ppm): 143.3 (2C), 128.2 (2C), 127.1 (2C), 122.8 (2C), 118.3 (2C), 115.3 (2C)。

[0017] 实施例2

[0018] 采用类似的合成方法，邻二碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到吩噻嗪产率分别为91%。

[0019] 实施例3

[0020] 采用类似的合成方法，邻氯碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到吩噻嗪产率分别为54%。

[0021] 实施例4

[0022] 采用类似的合成方法，4-硝基-1,2-二溴苯代替实施例1中的邻氯溴苯，得到2-硝基吩噻嗪，产率63%。

[0023] 实施例5

[0024] 采用类似的合成方法，4-三氟甲基-2-碘氯苯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到3-三氟甲基吩噻嗪，产率65%。3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪，Mp: 215-216 oC；1H NMR (300 MHz, CD3COCD3), δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 7.69-7.13 (m, 3H), 6.94 (d, J  = 5.20 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.98 Hz, 1H).

[0025] 实施例6

[0026] 采用类似的合成方法，2-溴-4 -氟-1-碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到4-氟吩噻嗪，产率82%。

[0027] 实施例7

[0028] 采用类似的合成方法，3-溴-4-碘苯甲酸甲酯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到吩噻嗪甲酸甲酯，产率42%。

[0029] 实施例8

[0030] 采用类似的合成方法，2,3,3-三碘苯甲酸代替实施例1中的邻溴碘苯，得到3-碘吩1
噻嗪甲酸，产率73%。3-碘吩噻嗪甲酸，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96, 7.17 (d, J = 
8.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.86 (dt, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 
6.72 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H).

[0031] 实施例9

[0032] 采用类似的合成方法，1,2-二氯-3-碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到2-氯吩噻嗪，产率64%。2-氯-10H-吩噻嗪，Mp: 197-198℃；1H NMR (300MHz, CD3Cl), δ (ppm): 7.33-7.38 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H), 6.63-6.80 (m, 3H), 4.33 (s, 1H)；13C NMR (75 MHz, CD3COCD3), δ (ppm): 144.6, 144.2, 133.3, 128.5, 128.1, 127.2, 123.4, 
122.4, 117.9, 117.3, 115.6, 114.9.

[0033] 实施例10

[0034] 采用类似的合成方法，1,3-二溴-5-氟-2-碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到2-溴-4-氟吩噻嗪，产率65%。

[0035] 实施例11

[0036] 采用类似的合成方法，4-溴-2-氯-1-碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到4-溴吩噻嗪，产率70%。

[0037] 实施例12

[0038] 采用类似的合成方法，4-氯-2-溴-1-碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到4-氯吩噻嗪，产率88%。

[0039] 实施例13

[0040] 采用类似的合成方法，用二甲亚砜代替实施例1中的溶剂N,N-二甲基甲酰胺，得到吩噻嗪，产率67%。

[0041] 实施例14

[0042] 采用类似的合成方法，用碳酸钾代替实施例1中的弱碱碳酸铯，得到吩噻嗪，产率72%。

[0043] 实施例15

[0044] 采用类似的合成方法，用无水磷酸钾代替实施例1中的弱碱碳酸铯，得到吩噻嗪，产率74%。