一种泊沙康唑中间体的制备方法

摘要

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。该方法包括酯化，亚甲基化，水解，酰化，羟甲基化五个步骤得到目标化合物1，本发明所述的合成方法，与文献报道的方法相比有操作简单，该中间体易于纯化，收率高等特点。

权利要求

1.一种泊沙康唑中间体化合物I的制备方法，其特征包含以下五个步骤：(1) 以化合物A为起始原料，在酸的催化下和乙醇或丙醇酯化得化合物B，其中R代表C2H5，C3H8；

(2) 将化合物B中溶于溶剂中，加入三苯基甲基溴化磷，然后分次加入强碱，发生wittig反应，用酸将反应液的pH值调到中性，水洗反应液除去盐，将溶剂蒸干，残余物中加入正己烷：甲醇：水（体积比）=2:1:1的溶剂，进行分层，浓缩正己烷得到化合物C；

(3) 用碱将化合物C中的酯水解成羧酸得到化合物D；

(4) 将化合物D和特戊酰氯反应活化羧基，然后和R-苄基噁 唑烷酮反应生成化合物E；

(5) 化合物E进行羟甲基化反应得到化合物1。

2.如权利要求1所述方法，特征在于步骤(2)中，wittig反应中所用溶剂是苯，甲苯，正己烷，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，所用碱是叔丁醇钾。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中向反应液中通入无水甲醛气体，高收率地得到化合物1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中无水甲醛的制备及通入方法：将多聚甲醛和五氧化二磷混合然后再150～200℃加热分解，将管路保温，通入反应液的液面上方；典型的多聚甲醛和五氧化二磷混合比例为1:1。

说明书

一种泊沙康唑中间体的制备方法

技术领域

[0001] 一种泊沙康唑中间体的制备方法，该方法的产物可用于制备第二代抗真菌类药物泊沙康唑，属医药化学领域。

背景技术

[0002] 泊沙康唑（cas登记号171228-49-2：cas名称：2,5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-（2,4-二氟苯基）-4-[[4-[4-[1-[(1-[（1S,2S）-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-D-苏-戊糖醇，结构如下。

[0003] 泊沙康唑用于免疫力低下患者或患有其他抗真菌剂如两性霉素B（amphothericin B），氟康唑，伊曲康唑无效的患者，和对这些抗菌剂不耐受的患者。抗真菌谱包括：念珠均属（Candida），毛霉菌素(Mucor)，曲霉菌素（Aspergillus），镰刀菌属，球孢菌属引起的侵入型真菌感染，为深部真菌感染的预防和治疗提供了一种新的治疗选择。泊沙康唑2006年9月15日由美国FDA批准上市，化合物1是制备泊沙康唑的关键中间体，经过进一步的转化可以得到泊沙康唑，如下路线。

[0004]

[0005] 文献报道化合物1的合成方法，美国专利USP5403937中描述到以4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸（化合物A）为起始原料制备化合物1，制备过程描述如下。

[0006]

[0007] 专利WO2009/141837对该方法进行了少量改进，用特戊酰氯活化羧基和Evans辅基反应取代了USP5403937中用易燃的正丁基锂活化Evans辅基和酰氯反应的方法。

[0008] 改进后的方法WO2009/141837仍然很多问题，不能适用于放大生产：1.将化合物A使用钠氢成盐，非常危险，不宜工业化。2.化合物A成钠盐后的溶解度很差，和磷叶立德反应时为固液两相反应，原料反应不彻底，在放大过程中更为明显。3. wittig反应所用的强碱是六甲基二硅氮烷，该试剂相对比较贵，并且为溶液，使用不便。 4  .wittig反应结束后的副产物三苯基氧磷非常难除去，在碱性环境下，产物4-(2,4-二氟苯基)-4烯戊丁酸（化合物C）盐表现出很强的表面活性剂性质，无法用提取分层的方法除去三苯基氧磷。 5不对称羟甲基化制备（-）（2R）-（4R）-4-苄基-3-[4-(2,4-二氟苯基)]-2-羟甲基-4烯戊酰恶唑烷酮（化合物D）这步反应的收率很低，查阅不同的文献都显示收率很低。

[0009]

[0010] 由于存在以上的诸多缺点，非常有必要开发适合工业化，简单，安全，高收率的制备对化合物B方法，解决制备泊沙康唑商业化的瓶颈问题。

发明内容

[0011] 在本发明的目的在于提供一条高收率，中间体易于纯化的，且简便的制备泊沙康唑中间体化合物的合成路线，合成路线如下：

[0012]

[0013] 在对化合物1的制备方法进行研究探索的过程中有一些惊奇发现。将化合物A转化成4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸酯（化合物B）而非制备成盐，可以很好地解决化合物A中盐溶解度不好的问题，并且化合物B很容易发生wittig反应，进行得非常彻底，化合物B中的酯键不会影响反应。

[0014] 化合物C的酯溶性非常好，可以用极性非常小的正己烷提取，将化合物C和其他杂质，副产物很方便地分离。

[0015] 化合物E制备化合物1的文献收率比较低，通过实验发现其原因是需要先用路易斯酸将三恶烷分解成甲醛，然后再参与反应，解聚过程比较慢。

[0016] 通过一系列实验发现，将解聚好的甲醛气体通入到反应体系会极大地提高收率。

[0017] 本法发明涉及一种制备化合物1的方法所述方法具体包括以下步骤：

[0018] 第一步，以化合物A为起始原料，在酸的催化下和醇发生费舍尔酯化反应制得化合物B，所用醇可以是甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，及其类似物，所用酸催化剂可以是硫酸，盐酸等矿物酸，也可以是对甲苯磺酸，甲磺酸，等有机酸。该酯化反应也可以使用其他的脱水剂，例如氯化亚砜，DCC，等其他类似的脱水剂。

[0019] 第二步将化合物B溶于溶剂中，加入三苯基甲基溴化磷，然后分次加入强碱，发生wittig反应，将羰基转化为亚甲基生成化合物B，所用溶剂包括甲苯类芳烃，正己烷等烷烃，二氯甲烷等烷烃，四氢呋喃，乙醚等醚类，其中优选甲苯。所用碱可以是叔丁醇钾，叔丁醇钠，六甲基二硅氨基钠，六甲基二硅氨基锂，二异丙基氨基锂，等强碱，其中优选叔丁醇钾，典型的三苯基甲基溴化磷用量是化合物B的1.05 1.2倍，典型碱的用量是化合物B的1.1~ ~1.3倍。

[0020] 化合物C的纯化：当化合物B完全转化为化合物C后，用酸将反应液的PH值调到中性，水洗反应液除去盐，将溶剂蒸干，残余物中加入正己烷：甲醇：水（体积比）=2:1:1的溶剂，进行分层，浓缩正己烷得化合物C纯品，该方法可以将化合物C中的杂质除去。

[0021] 第三步将化合物C在醇水混合溶剂中用碱水解，得化合物D，所用碱可以是氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂等碱。

[0022] 第四步化合物D和特戊酰氯反应活化羧基，然后和R-苄基恶唑烷酮反应生成化合物E。

[0023] 第五步是在四异丙氧基钛和四氯化钛两个路易斯酸的共同作用下，二异丙基乙胺做碱，向反应液中通入无水甲醛气体，高收率地得到化合物1。无水甲醛的制备及通入方法：将多聚甲醛和五氧化二磷混合然后再150 200℃加热分解，将管路保温，通入反应液的液面~
上方。典型的多聚甲醛和五氧化二磷混合比例为1:1。

[0024] 具体实施例

[0025] 实施例1

[0026] (1)化合物B的制备

[0027] 化合物A（M=214） 200g

[0028] 乙醇 400ml 2倍

[0029] 氯化亚砜 （M=119 ρ=1.638） 68ml 1倍

[0030] 向1000ml三口瓶装上磁力搅拌和温度计，依次投入泊沙康唑d-1 200g，乙醇400ml搅拌混匀，室温缓慢滴加氯化亚砜68ml。滴加完毕后，加热套升温至60-70℃回流反应2小时，薄层板监控反应终点。（TLC：氯仿：甲醇=30：1）。反应完成后，将反应液减压蒸干，蒸干之后投入150ml甲苯，150ml清水搅拌分层。分出有机层和水层。有机层用清水(200ml×3)洗涤，合并水层，用100ml甲苯提取一次，合并有机层。用饱和碳酸氢钠水200ml洗涤一次，洗水用50ml甲苯提取一次，合并有机层。干燥，抽滤，减压蒸馏至干备用。

[0031] (2)化合物C的制备

[0032]  三苯基甲基溴化磷 （M=357） 400g 1.2倍

[0033] 叔丁醇钾 （M=112） 125g 1.2倍

[0034] 将上步所得化合物B加入2000ml的三口瓶中，三苯基甲基溴化磷400g，加入1200ml甲苯，控温30℃以下。分次投入叔丁醇钾125g，投入完毕，室温搅拌反应1小时，薄层板监控反应终点。（TLC：正己烷：乙酸乙酯=9:1）反应完全，用浓盐酸调反应液PH=6-7。有固体析出，搅拌10min。进行抽滤，滤饼用甲苯洗涤两次。将滤液减压蒸干，蒸干之后投入100ml甲醇，100ml水，200ml正己烷搅拌溶解分层。分出有机层。水层用正己烷（100ml×5）提取，合并有机层，用（甲醇：水=1:1）200ml洗涤一次，提取有机层，减压蒸馏至干备用。

[0035] (3)化合物D的制备

[0036] NaOH （M=40 ） 39g 1.04倍

[0037] 水 80ml

[0038] 乙醇 160ml

[0039] 将上步所得化合物C加入1000ml的三口瓶中，投入160ml乙醇搅拌混匀，冰水冷却下，缓慢滴氢氧化钠溶液（39g NaoH溶于80ml清水）混合液。滴加完毕室温搅拌反应5小时，薄层板监控反应终点。（TLC：正己烷：乙酸乙酯=9:1）水解完成，将反应液转入分液漏斗，投入400ml 清水，200ml二氯甲烷搅拌分层。分出有机层和水层，水层用二氯甲烷（100ml×2）洗涤，合并有机层，用5%NaoH水100ml提取一次，合并水层，用浓盐酸调PH=1，搅拌析出固体，搅拌5小时，进行抽滤得到固体150g。

[0040] (4)化合物E的制备

[0041] 化合物D (M=212) 100g

[0042] 二氯甲烷 500ml 5倍

[0043] 三乙胺 (M=101 ρ=0.726) 187ml 特戊酰氯的2.2倍

[0044] 特戊酰氯(M=120.58ρ=0.97) 70.4ml 1.2倍

[0045] R-辅基 (M=177) 75g 0.9倍

[0046] DMAP (M=122) 15g 0.26倍

[0047] 向1000ml的三口瓶装上机械搅拌和温度计，依次投入化合物D 100g，二氯甲烷500ml搅拌溶清。控温0℃- -5℃以下，投入70.4ml特戊酰氯。缓慢滴加三乙胺187ml，滴加完毕 液相监控反应终点。反应完全，向反应液投入R-辅基75g，DMAP 15g。室温搅拌反应20h 。
液相监控反应终点。将反应液转入分液漏斗，配制5% 盐酸水洗涤两次，有机层用饱和碳酸钠水洗涤一次，提取有机层。干燥0.5小时，抽滤，将滤液减压蒸干蒸至反应液剩余500ml左右，待下步投料使用。

[0048]  (5)化合物1的制备

[0049] 泊沙康唑d-3 (M=371) 425g 1.15mol

[0050] 二氯甲烷 1275ml 3倍

[0051] 四异丙氧基钛 (M=284 ρ=0.95) 111.3ml (1/4)1.3倍

[0052] 四氯化钛 (M=189.7 ρ=1.73) 122.5ml (3/4)1.3倍

[0053] N,N-二异丙基乙胺(M=129.25ρ=0.74) 260ml 1.3倍

[0054] 多聚甲醛 (M=30) 80g

[0055] 五氧化二磷 (M=141.94) 30g

[0056] 向2000ml三口瓶装上机械搅拌和温度计。0℃，依次投入二氯甲烷500ml，四异丙氧基钛111.3ml，缓慢滴加四氯化钛122.5ml，待四氯化钛滴加完毕，搅拌20min.此时体系为浑浊乳白色活性试剂。滴加化合物E二氯甲烷溶，滴加完毕，此时体系为棕褐色活性试剂。滴加N,N-二异丙基乙胺，滴加完毕，搅拌10min。通入甲醛气体（TLC：正己烷：乙酸乙酯=3:1）。反应完毕后，向反应液加入水300ml终止反应，搅拌5min。将反应液转入分液漏斗进行分层，分出有机层，。用清水（200ml×2）洗有机层。有机层再用饱和碳酸钠水200ml洗一次，提取有机层，干燥,抽滤。将滤液减压蒸干，称重，加入异丙醚600ml，抛入晶种搅拌5小时析晶。抽滤，异丙醚洗涤，干燥，得到化合物1固体208g，总收率为40%。

[0057] 制备甲醛气体：将多聚甲醛80g，，五氧化二磷30g称于500ml三口瓶中，混匀。加热升温至150℃。使用氮气吹无水甲醛气体进入反应液。

[0058] 实施例2

[0059] (1)化合物B的制备

[0060] 化合物A （M=214） 200g

[0061] 甲醇 400ml 2倍

[0062] 氯化亚砜 （M=119 ρ=1.638） 70ml 1倍

[0063] 向1000ml三口瓶装上磁力搅拌和温度计，依次投入泊沙康唑d-1 200g，甲醇400ml搅拌混匀，室温缓慢滴加氯化亚砜70ml。滴加完毕后，加热套升温至60-70℃回流反应2小时，薄层板监控反应终点。（TLC：氯仿：甲醇=30：1）。反应完成后，将反应液减压蒸干，蒸干之后投入150ml甲苯，150ml清水搅拌分层。分出有机层和水层。有机层用清水(200ml×3)洗涤，合并水层，用100ml甲苯提取一次，合并有机层。用饱和碳酸氢钠水200ml洗涤一次，洗水用50ml甲苯提取一次，合并有机层。干燥，抽滤，减压蒸馏至干备用。

[0064] (2)化合物C的制备

[0065] 三苯基甲基溴化磷 （M=357） 400g 1.2倍

[0066] 叔丁醇钠 （M=96） 107g 1.2倍

[0067] 将上步所得化合物B加入2000ml的三口瓶中，三苯基甲基溴化磷400g，加入1200ml四氢呋喃，控温30℃以下。分次投入叔丁醇钠107g，投入完毕，室温搅拌反应1小时，薄层板监控反应终点。（TLC：正己烷：乙酸乙酯=9:1）反应完全，用浓盐酸调反应液PH=6-7。有固体析出，搅拌10min。进行抽滤，滤饼用甲苯洗涤两次。将滤液减压蒸干，蒸干之后投入100ml甲醇，100ml水，200ml正己烷搅拌溶解分层。分出有机层。水层用正己烷（100ml×5）提取，合并有机层，用（甲醇：水=1:1）200ml洗涤一次，提取有机层，减压蒸馏至干备用。

[0068] (3)化合物D的制备

[0069] KOH （M=56） 54g 1.03倍

[0070] 水 80ml

[0071] 乙醇 160ml

[0072] 将上步所得化合物C加入1000ml的三口瓶中，投入160ml乙醇搅拌混匀，冰水冷却下，缓慢滴氢氧化钾溶液（54g KOH溶于80ml清水）混合液。滴加完毕室温搅拌反应5小时，薄层板监控反应终点。（TLC：正己烷：乙酸乙酯=9:1）水解完成，将反应液转入分液漏斗，投入400ml 清水，200ml二氯甲烷搅拌分层。分出有机层和水层，水层用二氯甲烷（100ml×2）洗涤，合并有机层，用5%KOH水100ml提取一次，合并水层，用浓盐酸调PH=1，搅拌析出固体，搅拌5小时，进行抽滤得到固体148g。

[0073] 化合物E和化合物1的制备方法同实施例1。

[0074] 其他实例

[0075]

[0076] 制备方法均参考实施例1。