3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用

摘要

本发明总体涉及治疗性化合物领域。更具体地,本发明涉及尤其抑制PARP(例如,PARP1、TNKS1、TNKS2等)和/或Wnt信号传递的某些3‑芳基‑5‑取代的‑2/‑/‑异喹啉‑1‑酮化合物。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物,以及这类化合物和组合物在体外和体内用于抑制PARP(例如,PARP1、TNKS1、TNKS2等);抑制Wnt信号传递;治疗通过抑制PARP(例如,PARP1、TNKS1、TNKS2等)得以改善的紊乱;治疗通过抑制Wnt信号传递得以改善的紊乱;治疗增殖性病症如癌症等。式(I)

权利要求

1.一种化合物，选自以下式的化合物和它们的药用盐：其中：

W是CRW，X是CRX，Y是CRY，并且Z是CRZ；或W是CRW，X是N，Y是CRY，并且Z是CRZ；或W是CRW，X是N，Y是N，并且Z是CRZ；

其中：

-RW是-H；

-RX是-H；

-RY是-H；并且

-RZ是-H；

并且其中：

-L3P-独立地是共价单键或-L3PL-；

其中：

-L3PL-独立地是-L3PR1-、-C(＝O)-、-L3PR2-C(＝O)-、或-O-L3PR4-；

其中：

-L3PR1-是-CH2-、-CH(Me)-或-C(Me)2-；

-L3PR2-是-CH2-；

-L3PR4-是-CH2CH2-；

并且其中：

-R3N独立地是-NH2、-NHRA、-NRARB、或-NRCRD；

其中：

A

每个-R独立地是：

-RA1或-RA3；

每个-RA1是直链或支链的饱和C1-4烷基，并且可选地被选自-OH和-ORTT的一个或多个基团取代；

A3

每个-R 是哌啶基，

并且可选地在仲氮上被基团-RSN取代；

并且其中：

每个-RSN独立地是：-RTT；

其中：

每个-RTT独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基；

并且其中：

-RB独立地是-RB1；

-RB1是直链或支链的饱和C1-6烷基，并且可选地被-OH或-ORBB取代，其中-RBB是直链或支链的饱和C1-4烷基；

并且其中：

-NRCRD独立地是-NRC1RD1、-NRC3RD3、或-NRC5RD5；

其中：

C1 D1

-NR R 独立地是：并且：

可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代；

-NRC3RD3是：

其中：

NC

每个-R 独立地是：

-RQQ，

-OH、-ORQQ，

-NH2、-NHRQQ、或-NRQQ2；

NN

每个-R 独立地是：

-RQQ，

-LQ-OH、-LQ-ORQQ，-C(＝O)RQQ，或QQ

-C(＝O)OR ，

其中：

每个-LQ-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

每个-RQQ独立地是-RQQ1、-RQQ2、或-RQQ3；

每个-RQQ1独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基；

每个-RQQ2独立地是苯基或苄基；并且可选地被-RQQQ取代；

每个-RQQ3独立地是[1,3,4]噁二唑-2-基；并且可选地被-RQQQ取代；

每个-RQQQ是直链或支链的饱和C1-4烷基；

并且其中：

-NRC5RD5独立地是：1H-吡唑-1-基；1H-咪唑-1-基；1H-[1,2,3]三唑-1-基；或2H-[1,2,3]三唑-2-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代；

其中每个-RH独立地是：-RHH，

-OH、-ORHH，

-LH-OH、-LH-ORHH，-NH2、-NHRHH、-NRHH2，H H HH H HH-L-NH2、-L-NHR 、或-L-NR 2；

其中：

每个-LH-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

每个-RHH独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；

并且其中：

-R5独立地是-R5A、-R5B、-R5C、或-R5D；

-R5A是-CN；

-R5B独立地是-CH2NH2、-CH2NHR5B1、或-CH2NR5B1R5B2；

5C 5C1

-R 是-CH2NHC(＝O)R ；

-R5D是-CH2NHS(＝O)2R5D1；

其中：

每个-R5B1是-Me；

-R5B2是-Me；

-R5C1是-Me；

-R5D1是-Me；

并且其中：

-R4是-H；

-R6是-H；

-R7独立地是-H或-F；并且-R8是-H。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：W是CRW，X是CRX，Y是CRY，并且Z是CRZ。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中：-RW，如果存在的话，是-H；

-RX，如果存在的话，是-H；

Y

-R，如果存在的话，是-H；以及-RZ，如果存在的话，是-H。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中-L3P-是共价单键。

5.根据权利要求3所述的化合物，其中-L3P-是共价单键。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中：-L3P-是-L3PL-；

-L3PL-是-L3PR1-；以及-L3PR1-独立地是-CH2-、-CH(Me)-或-C(Me)2-。

7.根据权利要求3所述的化合物，其中：-L3P-是-L3PL-；

-L3PL-是-L3PR1-；以及-L3PR1-独立地是-CH2-、-CH(Me)-或-C(Me)2-。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中：-L3P-是-L3PL-；

3PL

-L -是-C(＝O)-。

9.根据权利要求3所述的化合物，其中：-L3P-是-L3PL-；

-L3PL-是-C(＝O)-。

3N A A B

10.根据权利要求1所述的化合物，其中-R 是-NHR或-NRR。

11.根据权利要求3所述的化合物，其中-R3N是-NHRA或-NRARB。

12.根据权利要求5所述的化合物，其中-R3N是-NHRA或-NRARB。

13.根据权利要求7所述的化合物，其中-R3N是-NHRA或-NRARB。

3N A A B

14.根据权利要求9所述的化合物，其中-R 是-NHR或-NRR。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中-R3N是-NRCRD。

16.根据权利要求3所述的化合物，其中-R3N是-NRCRD。

17.根据权利要求5所述的化合物，其中-R3N是-NRCRD。

18.根据权利要求7所述的化合物，其中-R3N是-NRCRD。

19.根据权利要求9所述的化合物，其中-R3N是-NRCRD。

20.根据权利要求1所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；以及-NRCRD是-NRC1RD1。

21.根据权利要求3所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；以及-NRCRD是-NRC1RD1。

22.根据权利要求5所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；以及-NRCRD是-NRC1RD1。

23.根据权利要求7所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；以及C D C1 D1

-NRR是-NR R 。

24.根据权利要求9所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；以及-NRCRD是-NRC1RD1。

25.根据权利要求1所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；

-NRCRD是-NRC1RD1；以及-NRC1RD1是以下基团，并且：可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

26.根据权利要求3所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；

-NRCRD是-NRC1RD1；以及-NRC1RD1是以下基团，并且：可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

27.根据权利要求5所述的化合物，其中：

3N C D

-R 是-NRR；

-NRCRD是-NRC1RD1；以及-NRC1RD1是以下基团，并且：可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

28.根据权利要求7所述的化合物，其中：

3N C D

-R 是-NRR；

-NRCRD是-NRC1RD1；以及-NRC1RD1是以下基团，并且：可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且NN

可选地在仲氮上被基团-R 取代：

29.根据权利要求9所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；

-NRCRD是-NRC1RD1；以及-NRC1RD1是以下基团，并且：可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

30.根据权利要求1所述的化合物，其中，-R3N是-NRCRD；以及-NRCRD是-NRC5RD5。

31.根据权利要求3所述的化合物，其中，-R3N是-NRCRD；以及-NRCRD是-NRC5RD5。

32.根据权利要求5所述的化合物，其中，-R3N是-NRCRD；以及-NRCRD是-NRC5RD5。

33.根据权利要求7所述的化合物，其中，-R3N是-NRCRD；以及C D C5 D5

-NRR是-NR R 。

34.根据权利要求9所述的化合物，其中，-R3N是-NRCRD；以及-NRCRD是-NRC5RD5。

35.根据权利要求1所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；

-NRCRD是-NRC5RD5；以及-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

36.根据权利要求3所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；

-NRCRD是-NRC5RD5；以及-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

37.根据权利要求5所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；

-NRCRD是-NRC5RD5；以及-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

38.根据权利要求7所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；

-NRCRD是-NRC5RD5；以及-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

39.根据权利要求9所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；

-NRCRD是-NRC5RD5；以及-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

40.根据权利要求1所述的化合物，其中：

3N C D

-R 是-NRR；

-NRCRD是-NRC5RD5；以及-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

41.根据权利要求3所述的化合物，其中：

3N C D

-R 是-NRR；

-NRCRD是-NRC5RD5；以及-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

42.根据权利要求5所述的化合物，其中：

3N C D

-R 是-NRR；

-NRCRD是-NRC5RD5；以及-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

43.根据权利要求7所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；

-NRCRD是-NRC5RD5；以及-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

44.根据权利要求9所述的化合物，其中：-R3N是-NRCRD；

-NRCRD是-NRC5RD5；以及-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

45.根据权利要求1所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

46.根据权利要求3所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

47.根据权利要求5所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

48.根据权利要求7所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

49.根据权利要求9所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

50.根据权利要求10所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

5 5A

51.根据权利要求11所述的化合物，其中，-R是-R 。

52.根据权利要求12所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

53.根据权利要求13所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

54.根据权利要求14所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

5 5A

55.根据权利要求15所述的化合物，其中，-R是-R 。

56.根据权利要求16所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

57.根据权利要求17所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

58.根据权利要求18所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

59.根据权利要求19所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

60.根据权利要求20所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

61.根据权利要求21所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

62.根据权利要求22所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

63.根据权利要求23所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

64.根据权利要求24所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

5 5A

65.根据权利要求25所述的化合物，其中，-R是-R 。

66.根据权利要求26所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

67.根据权利要求27所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

68.根据权利要求28所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

5 5A

69.根据权利要求29所述的化合物，其中，-R是-R 。

70.根据权利要求30所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

71.根据权利要求31所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

72.根据权利要求32所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

5 5A

73.根据权利要求33所述的化合物，其中，-R是-R 。

74.根据权利要求34所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

75.根据权利要求35所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

76.根据权利要求36所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

77.根据权利要求37所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

78.根据权利要求38所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

79.根据权利要求39所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

80.根据权利要求40所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

81.根据权利要求41所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

82.根据权利要求42所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

83.根据权利要求43所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

84.根据权利要求44所述的化合物，其中，-R5是-R5A。

85.根据权利要求1所述的化合物，选自以下式的化合物和它们的药用盐：

86.一种药物组合物，包含根据权利要求1至85中任一项所述的化合物和药用载体或稀释剂。

87.一种制备药物组合物的方法，包括将根据权利要求1至85中任一项所述的化合物和药用载体或稀释剂混合的步骤。

88.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物在制备用于治疗通过抑制TNKS1得以改善的人或动物体的紊乱的药物中的用途。

89.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物在制备用于治疗通过抑制Wnt信号传递得以改善的人或动物体的紊乱的药物中的用途。

90.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物在制备用于治疗增殖性病症的药物中的用途。

91.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

92.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下的药物中的用途：头颈癌；神经系统癌症；肺/纵隔癌；乳腺癌；食道癌；胃癌；肝癌；胆道癌；胰腺癌；小肠癌；大肠癌；妇科癌；泌尿生殖癌；甲状腺癌；肾上腺癌；皮肤癌；骨肉瘤；软组织肉瘤；儿科恶性肿瘤；霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤；骨髓瘤；白血病；或来自未知原发部位的转移瘤。

93.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下的药物中的用途：神经变性紊乱；心脏相关病变；传染性疾病；与爱泼斯坦-巴尔二氏病毒相关的病变；代谢疾病；或纤维化。

94.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下的药物中的用途：多发性硬化；与脱髓鞘有关的神经紊乱；新生儿缺氧缺血性脑病；新生儿脑室周围白质软化；心肌梗塞；心脏损坏；与单纯疱疹病毒相关的病变；糖尿病；或肺部纤维化。

95.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下的药物中的用途：阿尔茨海默病；杜普伊特伦皮肤病；牙齿发育不全；眼睛中的血管缺损；骨质疏松-假性神经胶质瘤综合症；渗出性玻璃体视网膜病变；家族性渗出性玻璃体视网膜病变；视网膜血管生成；精神分裂症；骨质疏松症；XX性反转；缪勒式管退化及男性化；SERKAL综合症；无甲症；甲床炎；硬化性骨化病；范布切姆病；2型糖尿病；肥胖；肾病；早期冠心病；骨密度缺陷；先天性四肢切断综合症；裂手/足畸形；尾侧重复；福尔曼综合症；牙-指甲-皮肤发育异常；骨骼发育异常；灶性皮肤发育不全；或神经管缺陷。

说明书

3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用

[0001] 相关申请

[0002] 本申请涉及在2013年9月11号提交的英国专利申请号1316173.2；在2014年2月27号提交的英国专利申请号1403496.1；以及在2014年6月11号提交的英国专利申请号
1410387.3；通过引证以它们的全部将其中的每一个的内容并入本文。

技术领域

[0003] 本发明总体涉及治疗性化合物领域。更具体地，本发明涉及尤其抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)和/或Wnt信号传递的某些3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮化合
物。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及涉及这类化合物和组合物在体外和
体内两者的应用，抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)；抑制Wnt信号传递；治疗通过抑
制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)得以改善的紊乱；治疗通过Wnt信号传递的抑制得以
改善的紊乱；治疗增殖性病症(proliferative condition)如癌症等。

背景技术

[0004] 本文引用了许多出版物，以便更充分地描述和公开本发明，以及本发明所涉及领域的状态。在本文中通过引证以它们的全部将这些参考的每个并入至本公开中，某种程度
上，如同将每个单独的参考具体地和单独地指出，以通过引证并入。

[0005] 贯穿本说明书，包括所附权利要求，除非上下文另外要求，否则将词“包括”及变体如“包含”和“含有”理解为暗示包含所述整体或步骤或者整体或步骤的组，但不排除任何其
他整体或步骤或者整体或步骤的组。

[0006] 必须指出，除非上下文另外清楚地规定，如本说明书以及在所附权利要求中使用的，单数形式“一种”、“一个”、以及“该”包括复数对象。因而，例如，提及“药物载体”包含两种或更多种这样的载体的混合物等。

[0007] 本文经常将范围描述为从“约”一个具体的值，和/或至“约”另一个具体的值。当表达这样的范围时，另一个实施方式包含从一个具体的值和/或至另一个具体的值。同样地，
当通过使用先行词“约”以近似值表达值时，应该理解，具体的值形成另一个实施方式。

[0008] 此公开内容包括对理解本发明可以有用的信息。不应承认，在本文中提供的任何信息是现有技术或与目前所请求保护的发明相关，或任何明确或暗示引用的出版物是现有
技术。

[0009] 癌症

[0010] 癌症是全世界第二大死亡原因。癌症占全球性死亡率的13％，在低等和中等收入国家中存在超过70％的癌症死亡人数，其中预计癌症的患病率随着来自其他疾病的死亡率
降低而增加。仅在UK，疾病如乳腺癌每年杀死12,000以上的女性。

[0011] 解决该问题的一种方法是确定用于癌症治疗的新目标以及根据它们的具体的疾病的分子组成而不是它们的明显的临床特征，利用这些调整每个病人的治疗。虽然这已经
部分地成功，但仍然存在大量肿瘤类型，对于这些类型，除了外科手术和细胞毒药物治疗之
外，没有靶向治疗并且存在很少的治疗选则。

[0012] PARP

[0013] 目前存在一堆显著的证据表示聚ADP核糖聚合酶(PARP)总科蛋白，如PARP1、PARP2、端锚聚合酶1(也称为TNKS1、PARP5a)和端锚聚合酶2(也称为TNKS2、PARP5B)的抑制
可以具有临床的效用。参见，例如，Krishnakumar等，2010PARP超家族成员使用β-NAD+作为
底物以在蛋白受体的氨基酸残基上产生ADP核糖聚合物。结果是突出的后翻译修饰可以显
著地改变蛋白受体的性质。参见，例如，Krishnakumar等，2010。

[0014] 尽管许多焦点在PARP1上，但是在过去的十年里的研究已经鉴定出多达17种蛋白质的家族，其与PARP1的催化结构域共享同源性。除了PARP类结构域之外，PARP家族成员是
用确定它们的整体生物活性的广泛种类的其他结构和功能结构域(例如，DBD、RNA-结合结
构域、亚细胞定位信号、巨大结构域、BRCT基序、锚蛋白重复序列、锌指)“功能化的”。最近，参照作为ADP-核糖基转移酶(ART)的这类蛋白家族，已经提出了统一名称以承认事实(1)
PARP催化转移酶反应，而不是模板依赖性的聚合反应；以及(2)并不是所有的家族成员具有
PARP活性；一些可能是作为单(ADP-核糖基)转移酶(mART)起作用。这种新的名称体现在最
新的PARP家族成员的基于结构的分类，基于它们的催化结构域分类成三个组群：(1)PARP 
1-5，其是定义PARP催化活性的包含保守的谷氨酸(在PARP1中的Glu 988)的真正的PARP；
(2)PARP 6-8、10-12、和14-16，其是已确认的或推断的mART；以及(3)PARP 9和13，其缺少关
键的NAD-结合残基和催化的谷氨酸，并且可能是无活性的。参见，例如，Krishnakumar等，
2010。

[0015] PARP家族成员位于多个细胞区室，包括细胞核、细胞质、线粒体、和穹状颗粒(vault particle)，尽管很多PARP的亚细胞定位和功能是未知的。PARP家族成员的已知功
能跨距多种细胞代谢过程，包括DNA修复、转录、细胞信号传递、细胞周期调控、和有丝分裂。
这种过程的不同排列在多种的生物学结果中发挥关键作用，包括分化、发育、胁迫响应、炎
症、和癌症。参见，例如，Krishnakumar等，2010。

[0016] 原核PARP是PARP1、PARP2(与PARP1最接近的旁系同源)、PARP3、和端锚聚合酶1和2。PARP1是经充分研究的蛋白质且在DNA修复中具有已经确定的作用。参见，例如，Lord等，
2008。端锚聚合酶1包含四个不同的结构域；N末端的HPS结构域(His、Pro和Ser的同聚物延
伸)；包含24个ANK重复的锚蛋白结构域；SAM(不育α模块)结构域；以及C末端的PARP催化结
构域。参见，例如，Hsiao等，2008。

[0017] 端锚聚合酶1的最佳表征功能是在端粒维护中。正常复制基因组DNA的细胞机制不能在端粒上合成DNA，端粒是包覆每个染色体的末端的结构。相反，通过端粒酶执行端粒上
的DNA合成。这种酶复合物由RNA模板和DNA聚合酶催化亚基组成。然而，大多数人体体细胞
中的端粒酶的活性是相对低的，并且同样地，逐渐地出现端粒上的DNA的消耗。端粒DNA的这
种消耗是可导致体细胞的复制衰老的一个因素并且端粒的这种缩短经常被称为“有丝分裂
时钟”，其预先确定大多数细胞的复制能力。然而，在癌细胞中的情况是非常地不同于体细
胞；高达90％的所有人体的癌细胞具有高水平的端粒酶活性。这种增加的端粒维持水平是
使肿瘤细胞能够避免衰老并且持久地复制的一个因素。参见，例如，Harley，2008。

[0018] 通过“蛋白质计数”机制确定端粒DNA的长度，其中一系列端粒-结合蛋白负面地调控端粒酶到端粒的进入。例如，较长的端粒结合更大数值的DNA双链-结合端粒重复结合因
子(TRF1)蛋白。连同TIN2-TPP1-POT1蛋白复合体，TRF1阻断端粒酶到染色体的末端上的3’
DNA突出物的进入，因而限制端粒的进一步延伸。通过端锚聚合酶1控制这个过程的调控，其
通过聚(ADP-核糖基)作用TRF1促进端粒延伸，造成它从端粒的释放和最终的蛋白酶体破
坏。TRF1的这种释放和降解允许增强水平的端粒酶接近染色体末端和端粒的延伸。参见，例
如，Harley，2008。

[0019] 也在细胞周期的S/G2期中的DNA复制之后，需要端锚聚合酶1，以便在有丝分裂接着发生之前分解姐妹染色单体的凝聚。HeLa细胞中的端锚聚合酶1的损耗导致有丝分裂阻
滞。端锚聚合酶1损耗的细胞中的持久稳定的姐妹染色单体凝聚导致姐妹染色单体融合。参
见，例如，Hsiao等，2009。在端锚聚合酶耗尽的细胞中可以部分地通过介导端锚聚合酶1的
蛋白NuMA的聚(ADP核糖基)作用决定有丝分裂的故障，其在组织形成纺锤微孔处的微管起
必不可少的作用。参见，例如，Chang等，2005。

[0020] 最近的研究也已经表明端锚聚合酶1在致癌Wnt信号传递的控制中的作用，最可能通过涉及Wnt信号传递组分Axin的稳定的机制。参见，例如，Huang等，2009。在这之后的研究
和随后的研究(参见，例如，James等，2012；Bao等，2012；Casás-Selves等，2012；Waaler等，
2012；Riffell等，2012)中，大量研究者已经表示端锚聚合酶的工具箱(toolbox)、非药物类
的小分子抑制因子可以抑制致癌Wnt信号传递并且可以抑制沉溺于Wnt信号传递的肿瘤细
胞。

[0021] Wnt信号传递

[0022] Wnt信号传递是将信号从细胞表面结合受体转换为一系列基因转录事件的细胞内蛋白质信号传递网络。在典型的Wnt信号传递中，Wnt配体结合至Frizzled家族的细胞表面
受体；Frizzled结合的受体激活Dishevelled家族蛋白。进而，激活的Dishevelled蛋白抑制
包含Axin1和2、GSK-3、和蛋白APC的蛋白复合体的功能。这种Axin/GSK-3/APC复合体通常促
进β-连环蛋白胞内的信号分子的蛋白质降解。在当刺激Wnt信号传递并且Dishevelled蛋白
是活跃时，“β-连环蛋白破坏复合体”被抑制，使β-连环蛋白降解降低并且β-连环蛋白能够
进入细胞核并且与TCF/LEF家族转录因子相互作用。这种后面的行为驱动一系列最终调节
Wnt信号传递的特定基因表达的事件。

[0023] 已经由文献充分证实了失调的Wnt/β-连环蛋白信号传递与癌症之间的联系。由APC缺乏或活化的β-连环蛋白突变体引起的组成性活化的β-连环蛋白的信号传递可以导致
肿瘤发生。此外，端锚聚合酶直接地涉及Wnt信号级联放大。端锚聚合酶核糖基化Axin 1和
Axin 2两者，并且导致它们降解，驱动β-连环蛋白稳定/核转运以及介导TCF/LEF转录。参
见，例如，Huang等，2009。在当遗传地或以小分子抑制端锚聚合酶时，使Axin 1和2水平稳定
并且增强了β-连环蛋白降解，最终地抑制Wnt信号传递，甚至在Wnt信号传递通常是组成性
升高的情况下，如APC缺乏以及去势难治性前列腺癌(castration resistant prostate 
cancer)。参见，例如，Huang等，2009。这些数据表明端锚聚合酶抑制可以用于在癌症以及在
其他其中Wnt信号传递是异常的非癌症的病变两者中调节Wnt信号传递。

[0024] 除了它对Wnt显著的影响之外，最近，也已经证明，通过RNA干扰的端锚聚合酶1的沉默是具有任一乳腺癌敏感性蛋白质，BRCA1和BRCA2缺少的肿瘤细胞中的致死因子，但是
不是野生型细胞中的致死因子。具有癌的BRCA突变载体在它们的正常细胞中仍然保留功能
性的BRCA蛋白质功能，然而在肿瘤细胞中缺少，这表明端锚聚合酶1抑制剂可用于选择性地
靶向BRCA病人的肿瘤细胞。参见，例如，McCabe等，2009b。结合肿瘤-特异性的遗传缺乏与药
物靶的抑制引起治疗窗口的这种方法是癌症治疗的设计的“合成致死”方法的实例。参见，
例如，Kaelin，2009。可通过端粒损耗(由端锚聚合酶1抑制剂引起)和合谋引起与细胞活性
不一致的DNA损伤阈值的失速的复制叉(由BRCA缺少引起)引起端锚聚合酶1抑制的这种
BRCA选择性影响。可替代地，细胞分裂和由BRCA缺少和端锚聚合酶1抑制引起的姐妹染色单
体分离的协同缺陷也可以是BRCA选择性影响的基础。参见，例如，Daniels，2004。在McCabe
等，2009a以及McCabe等，2009b中描述了在该方面端锚聚合酶1抑制的应用。

[0025] 已经显示，一定比例的没有BRCA突变的病人具有联想到与BRCA突变相关的癌症的临床特征、肿瘤形态学和肿瘤分子属性，命名为BRCAness的性质。参见，例如，Turner等，
2004。在大量具有三重阴性乳腺肿瘤的病人中充分描述了这种BRCAness表型。参见，例如，
Turner等，2004。已经显示，BRCA1缺少的，三-阴性乳腺癌细胞系如HCC1937对端锚聚合酶1
抑制特别敏感。参见，例如，McCabe等，2009a和McCabe等，2009b。因此，对于具有生殖系
(germ-line)BRCA突变的病人以及他们的肿瘤表现出BRCAness表型的病人，抑制端锚聚合
酶1可以是非常有效的。

[0026] 最近，已经证实端锚聚合酶调节蛋白酶体以及作为蛋白酶体抑制剂的端锚聚合酶抑制因子的活性(参见，例如，Cho-Park等，2013)，表明了端锚聚合酶抑制因子可以用作癌
症治疗中的治疗性的蛋白酶体抑制剂。

[0027] 由端锚聚合酶调节的非肿瘤形成机制

[0028] 除了具有潜在的作为癌症治疗的端锚聚合酶抑制因子之外，大量的其他研究表明端锚聚合酶抑制因子可以用于大量的其他与癌症无关的病变，大部分的病变是由异常的
Wnt信号传递驱动的，其中端锚聚合酶活性是速率限制步骤(参见，例如，Riffell等，2012)。

[0029] 例如：

[0030] 最近研究表明抑制端锚聚合酶可以稳定在未成熟的少突胶质前体细胞(OLP)中的Axin2水平(参见，例如，Fancy等，2011)。基于Axin2功能对于正常的动态的髓鞘再生是必需
的，在含氧量低的和脱髓鞘受伤之后，端锚聚合酶抑制已经显示出使OLP髓鞘形成加速(参
见，例如，Fancy等，2011)。这些数据表明小分子的端锚聚合酶抑制因子可以用作药理学的
试剂，可以帮助神经病变中的髓鞘再生如多发性硬化、新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)、和新
生儿脑室周围白质软化(PVL)(参见，例如，Fancy等，2011)。

[0031] 其他研究也表明，端锚聚合酶对单纯疱疹病毒复制(HSV)来说是重要的。高效的HSV-1复制需要端锚聚合酶PARP活性(参见，例如，Li等，2011)。对这种假设的进一步的支撑
来自观察，即，HSV在耗尽端锚聚合酶1的细胞中不能有效地复制。而且，端锚聚合酶和端锚
聚合酶底物TRF2(端粒的重复结合因子2)控制Ebstein-Barr病毒(EBV)DNA的降解(参见，例
如，Deng等，2002)，表明端锚聚合酶抑制因子可以具有作为抗病毒剂的效用。

[0032] 此外，已知端锚聚合酶抑制用于调节葡萄糖摄取(参见，例如，Yeh等，2007)，表明在治疗代谢疾病如2型糖尿病中小分子端锚聚合酶抑制剂可以具有效用。在这种情况下，认
为端锚聚合酶抑制是通过改变葡萄糖运输体类型4(GLUT4)和氨肽酶IRAP(响应胰岛素的氨
肽酶)的功能和细胞定位来调节葡萄糖摄取。

[0033] 此外，已知端锚聚合酶抑制用于诱导心肌细胞分化(参见，例如，Wang等，2011)，表明小分子端锚聚合酶抑制因子可以具有一些治疗心脏紊乱的能力，如在心肌梗塞之后的心
脏修复。此外，已知端锚聚合酶抑制用于最小化肺纤维化的病理作用并且端锚聚合酶抑制因
子可以改善具有博莱霉素诱导的肺纤维化的老鼠的存活(参见，例如，Distler等，2012)，表明
在治疗肺紊乱和纤维化紊乱中小分子端锚聚合酶抑制因子可以具有一些有效性，如肺纤维
化、囊肿性纤维化、硬化、心内膜纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化、肾原性的系统性纤维化、克罗恩氏病、瘢痕瘤、硬皮病/系统性硬化和关节纤维化。

[0034] 除了这些病理学之外，Wnt信号传递和它的调节也涉及许多其他致病的病况，这表明小分子端锚聚合酶抑制剂在这些其他Wnt相关的病中可具有效用，包括：

[0035] 阿尔茨海默病，其中Wnt介质B-连环蛋白活性是异常的(参见，例如，Caricasole等，2003；Moon等，2004；Mudher和Lovestone,2002)；

[0036] 杜普伊特伦皮肤病，其中Wnt介质B-连环蛋白活性也是异常的(参见，例如，Varallo等，2003)；

[0037] 牙齿发育不全，其中Wnt介质Axin2活性是异常的(参见，例如，Lammi等，2004)；

[0038] 骨关节炎，其中Wnt介质分泌的frizzled相关蛋白3(FRP3)活性是异常的(参见，例如，Loughlin等，2004)；

[0039] 渗出性玻璃体网膜症，其中Wnt介质frizzled家族受体4(FZD4)(参见，例如，Robitaille等，2002)和诺里病蛋白(参见，例如，Xu等，2004)活性是异常的；

[0040] 精神分裂症，其中Wnt介质糖原合成酶激酶3β(GSK3b)和无翼型(wingless-type)MMTV整合位点家族成员1(Wnt1)是异常的(参见，例如，Kozlovsky等，2002；Miyaoka等，
1999)；

[0041] 骨质疏松症，其中Wnt介质低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)活性是异常的(参见，例如，Gong等，2001)；

[0042] 皮肤发育不良，其中Wnt介质豪猪同系物(PORCN)活性是异常的(参见，例如，Grzeschik等，2007)；

[0043] XX性反转，其中Wnt介质R-脊椎蛋白1(RSPO1)活性是异常的(参见，例如，Parma等，2006)；

[0044] 无甲症和甲床炎(hyponychia)，其中Wnt介质R-脊椎蛋白4(RSPO4)是异常的(参见，例如，Bergmann等，2006；Blaydon等，2006)；

[0045] 硬化性骨化病和范布切姆病(van Buchem disease)，其中Wnt介质硬化蛋白(SOST)活性是异常的(参见，例如，Balemans等，2001；Balemans等，2002)；

[0046] 福尔曼综合症(Fuhrmann syndrome)，其中Wnt介质无翅-相关的MMTV整合位点7A(Wnt7a)活性是异常的(参见，例如，Woods等，2006)；

[0047] 牙-指甲-皮肤(odonto-onchyo-dermal)发育不良，其中Wnt介质无翅相关的MMTV整合位点10a(Wnt10a)活性是异常的(参见，例如，Adaimy等，2007)；和

[0048] 早发性肥胖症，其中Wnt介质无翅相关的MMTV整合蛋白位点10b(Wnt10b)活性是异常的(参见，例如，Christodoulides等，2006)。

[0049] 此外，异常的端粒酶蛋白组分TERT表达以及异常的Wnt信号传递是与肾病有关联的，包括HIV-相关的肾病(参见，例如，Shkreli等，2011)。考虑到端锚聚合酶抑制因子和Wnt
信号传递和TERT功能的调节之间的强烈的关联，可能的是，小分子端锚聚合酶抑制因子可
用于这些病理学的治疗。

[0050] 发明人鉴定了PARP超家族成员的小分子抑制剂的类别，包含PARP1和端锚聚合酶1，其对病症的治疗是有用的，包含增殖性病症如癌症。在一些情况下，这些抑制因子是能够
引起这些目标的生化抑制以及引起包括以下一种或多种或所有的细胞活性：(i)Wnt信号传
递的抑制；(ii)抑制细胞存活/增殖；(iii)Axin和端锚聚合酶水平的稳定；以及(iv)DNA损
伤标记如γH2AX病灶的形成。

[0051] 似乎是以下的3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮是已知的。

[0052]

[0053]

[0054]

[0055]

[0056]

[0057] 似乎是以下的3-芳基-5-未取代的-2H-异喹啉-1-酮是已知的。

[0058]

[0059]

[0060]

[0061]

[0062]

发明内容

[0063] 本发明的一个方面涉及如在本文中描述的某些3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮化合物(在本文中称为IQ化合物)。

[0064] 本发明的另一方面涉及如在本文中描述的包含IQ化合物的组合物(例如，药物组合物)，以及药用载体或稀释剂。

[0065] 本发明的另一个方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，包括将如在本文中描述的IQ化合物以及药用载体或稀释剂混合的步骤。

[0066] 本发明的另一个方面涉及在体外或体内抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)功能的方法，包括使细胞与有效量的在本文中描述的IQ化合物接触。

[0067] 本发明的另一个方面涉及在体外或体内抑制Wnt信号传递(例如，在细胞内)的方法，包括使细胞与有效量的在本文中描述的IQ化合物接触。

[0068] 本发明的另一个方面涉及如在本文中描述的IQ化合物在通过疗法的人或动物体的治疗的方法中应用，例如，用于在如在本文中描述的紊乱(例如，疾病)的治疗的方法中应
用。

[0069] 本发明的另一个方面涉及在药物的制备中使用如在本文中描述的IQ化合物，例如，在治疗的方法中应用，例如，在如在本文中描述的紊乱(例如，疾病)的治疗的方法中应
用。

[0070] 本发明的另一个方面涉及治疗的方法，例如，如在本文中描述的紊乱(例如，疾病)的治疗的方法，包括向需要治疗的受试者给予治疗有效量的如在本文中描述的IQ化合物，
优选药物组合物的形式。

[0071] 在一个实施方式中，治疗是通过抑制PARP得以改善的人或动物体的紊乱的治疗。

[0072] 在一个实施方式中，治疗是通过抑制TNKS1和/或TNKS2得以改善的人或动物体的紊乱的治疗。

[0073] 在一个实施方式中，治疗是通过抑制Wnt信号传递得以改善的人或动物体的紊乱的治疗。

[0074] 在一个实施方式中，该治疗是增殖性病症的治疗。

[0075] 在一个实施方式中，该治疗是癌症的治疗。

[0076] 在一个实施方式中，该治疗是以下的治疗：头部癌症；颈部癌症；神经系统癌；肺/纵隔癌；乳腺癌；食道癌；胃癌；肝癌；胆道癌；胰腺癌；小肠癌；大肠癌；妇科癌；泌尿生殖癌；
甲状腺癌；肾上腺癌；皮肤癌；骨肉瘤；软组织肉瘤；儿科恶性肿瘤；霍奇金病；非霍奇金淋巴
瘤；骨髓瘤；白血病；或来自未知原发部位的转移瘤。

[0077] 在一个实施方式中，该治疗是以下的治疗：神经变性紊乱，如多发性硬化(MS)；与脱髓鞘有关的神经紊乱；新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)；新生儿脑室周围白质软化(PVL)；心
脏相关病变，如心肌梗塞；心脏损坏(例如，用于修复心脏损坏)；传染性疾病，如与单纯疱疹
病毒(HSV)相关的病变；与爱泼斯坦-巴尔二氏病毒(EBV)相关的病变；代谢疾病，如葡萄糖
摄取不正常的代谢疾病，如糖尿病，如2型糖尿病；或纤维化(例如，肺部纤维化)。

[0078] 在一个实施方式中，该治疗是以下的治疗：阿尔茨海默病；晚发型阿尔茨海默病；杜普伊特伦皮肤病；牙齿发育不全；眼睛中的血管缺损；骨质疏松-假性神经胶质瘤综合症
(OPPG)；渗出性玻璃体视网膜病变；家族性渗出性玻璃体视网膜病变；视网膜血管生成；精
神分裂症；骨质疏松症；皮肤发育不良；XX性反转；缪勒式管退化及男性化；SERKAL综合征；
无甲症；甲床炎；硬化性骨化病；范布切姆病；福尔曼综合症；牙-指甲-皮肤发育不良；2型糖
尿病；肥胖；早发性肥胖；肾病，如HIV相关的肾病；早期冠心病；骨密度缺陷；先天性四肢切
断综合症；裂手/足畸形；尾侧重复；福尔曼综合症；牙-指甲-皮肤发育异常；骨骼发育异常；
灶性皮肤发育不良；常染色体隐性无甲症；或神经管缺陷。

[0079] 本发明的另一个方面涉及包括以下的试剂盒：(a)如在本文中描述的IQ化合物，优选地提供作为药物组合物并且在合适的容器中和/或具有合适的封装；以及(b)使用的说
明，例如，如何给予化合物的书面说明。

[0080] 本发明的另一个方面涉及通过在本文中描述的合成方法，或包括在本文中描述的合成方法的方法可获得的IQ化合物。

[0081] 本发明的另一个方面涉及通过本文描述的合成方法，或包括本文描述的合成方法的方法可获得的IQ化合物。

[0082] 本发明的另一个方面涉及本文描述的新的中间体，其适用于在本文中描述的合成方法中应用。

[0083] 本发明的另一个方面涉及在本文中描述的合成方法中使用如本文所述的这种新的中间体。

[0084] 本领域的技术人员应该明白，本发明的一个方面的特征和优选的实施方式还将涉及本发明的其他方面。

具体实施方式

[0085] 化合物

[0086] 本发明的一个方面涉及结构上与2H-异喹啉-1-酮相关的某些化合物。

[0087]

[0088] 更具体地，本发明涉及如在本文中定义的某些3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮化合物。

[0089] 又更加具体地，本发明涉及某些2H-异喹啉-1-酮化合物，其具有以下两者：

[0090] (a)在5-位置处的特定的取代基(在本文中以R5表示)；以及

[0091] (b)具有特定的对位取代基(在本文中以-L3P-R3N表示)的在3-位置处的特定的六元碳芳基或杂芳基取代基(在本文中以包含W、X、Y、和Z的环表示)。

[0092] 因此，本发明的一个方面涉及选自以下式的化合物和它们的药用盐(药学上可接受的盐，pharmaceutically acceptable salt)、N-氧化物、水合物、和溶剂化物的化合物，
其中，-R3N、-L3P-、W、X、Y、Z、-R4、-R5、-R6、-R7、和-R8是如在本文中定义的(为了方便，在本文中共同地称为“3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮化合物”或“IQ化合物”)：

[0093]

[0094] 本发明的一些实施方式包括以下：

[0095] (1)选自以下式的化合物和它们的药用盐、N-氧化物、水合物、和溶剂化物的化合物：

[0096]

[0097] 其中：

[0098] W是CRW，X是CRX，Y是CRY，以及Z是CRZ(“苯基”)；或者W是N，X是CRX，Y是CRY，以及Z是CRZ(“吡啶-2-基”)；或者

[0099] W是CRW，X是N，Y是CRY，以及Z是CRZ(“吡啶-3-基”)；或者

[0100] W是N，X是CRX，Y是CRY，以及Z是N(“嘧啶-2-基”)；或者

[0101] W是CRW，X是N，Y是N，以及Z是CRZ(“嘧啶-5-基”)；或者

[0102] W是N，X是CRX，Y是N，以及Z是CRZ(“吡嗪-2-基”)；或者

[0103] W是N，X是N，Y是CRY，以及Z是CRZ(“哒嗪-3-基”)；

[0104] 其中：

[0105] -RW独立地是-H或-F；

[0106] -RX独立地是-H或-F；

[0107] -RY独立地是-H或-F；以及

[0108] -RZ独立地是-H或-F；

[0109] 并且其中：

[0110] -L3P-独立地是共价单键(单个共价键，single covalent bond)或-L3PL-；

[0111] 其中：

[0112] -L3PL-独立地是-L3PR1-、-C(＝O)-、-L3PR2-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-L3PR3-S(＝O)2-、或-O-L3PR4-；

[0113] 其中：

[0114] 每个-L3PR1-是直链或直链的饱和C1-4亚烷基；

[0115] 每个-L3PR2-是直链或直链的饱和C1-4亚烷基；

[0116] 每个-L3PR3-是直链或直链的饱和C1-4亚烷基；

[0117] 每个-L3PR4-是直链或直链的饱和C1-4亚烷基；

[0118] 并且其中：

[0119] -R3N独立地是-NH2、-NHRA、-NRARB、或-NRCRD；

[0120] 其中：

[0121] 每个-RA独立地是：

[0122] -RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、或-LA-RA5；

[0123] 每个-RA1是直链或支链的饱和C1-6烷基；

[0124] 并且可选地被一个或多个基团-RS1取代；

[0125] 每个-RA2是饱和的C3-6环烷基；

[0126] 并且可选地被一个或多个基团-RS2C取代；

[0127] 每个-RA3是非芳香族C3-7杂环基，

[0128] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS2C取代，

[0129] 并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RSN取代；

[0130] 每个-RA4独立地是苯基或萘基，

[0131] 并且可选地被一个或多个基团-RS3C取代；

[0132] 每个-RA5是C5-10杂芳基，

[0133] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS3C取代，

[0134] 并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RSN取代；

[0135] 每个-LA-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

[0136] 并且其中：

[0137] 每个-RS1独立地是：

[0138] -F、-Cl、-Br、-I，

[0139] -OH、-ORTT，

[0140] -OCF3，

[0141] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0142] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0143] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0144] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0145] -NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT2、-NHC(＝O)RTM，

[0146] -NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT2、-NRTNC(＝O)RTM，

[0147] -NHC(＝O)ORTT、-NRTNC(＝O)ORTT，

[0148] -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT2、-OC(＝O)RTM，

[0149] -C(＝O)RTT，

[0150] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0151] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0152] -S(＝O)2RTT，

[0153] -CN、-NO2、-SRTT、或＝O；

[0154] 每个-RS2C独立地是：

[0155] -RTT，

[0156] -F、-Cl、-Br、-I，

[0157] -OH、-ORTT，

[0158] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0159] -CF3、-OCF3，

[0160] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0161] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0162] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0163] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0164] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0165] -NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT2、-NHC(＝O)RTM，

[0166] -NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT2、-NRTNC(＝O)RTM，

[0167] -NHC(＝O)ORTT、-NRTNC(＝O)ORTT，

[0168] -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT2、-OC(＝O)RTM，

[0169] -C(＝O)RTT，

[0170] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0171] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0172] -S(＝O)2RTT，

[0173] -CN、-NO2、-SRTT、或＝O；

[0174] 每个-RS3C独立地是：

[0175] -RTT，

[0176] -F、-Cl、-Br、-I，

[0177] -OH、-ORTT，

[0178] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0179] -CF3、-OCF3，

[0180] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0181] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0182] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0183] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0184] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0185] -NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT2、-NHC(＝O)RTM，

[0186] -NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT2、-NRTNC(＝O)RTM，

[0187] -NHC(＝O)ORTT、-NRTNC(＝O)ORTT，

[0188] -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT2、-OC(＝O)RTM，

[0189] -C(＝O)RTT，

[0190] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0191] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0192] -S(＝O)2RTT，

[0193] -CN、-NO2、或-SRTT；

[0194] 并且此外，如果存在的话，两个相邻的基团-RS3C，可以一起形成：-O-CH2-O-或-O-CH2CH2-O-；

[0195] 每个-RSN独立地是：

[0196] -RTT，

[0197] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0198] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0199] -C(＝O)RTT，

[0200] -C(＝O)ORTT，

[0201] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM、或

[0202] -S(＝O)2RTT；

[0203] 其中：

[0204] 每个-LT-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

[0205] 每个-RTT独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；其中所述直链或支链的饱和C1-4烷基可选地被-OH或-ORTTT取代，其中-RTTT
是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0206] 每个-RTN是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0207] 每个-RTM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基(吗啉代，morpholino)、氮杂环庚烷基(azepano)、或二氮杂环庚烷基，并且：

[0208] 可选地在碳上被选自以下中的一种或多种基团取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-S(＝O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM2、-OH、和-ORTMM；并且

[0209] 可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-C(＝O)ORTMM、和-S(＝O)2RTMM；

[0210] 其中每个-RTMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；

[0211] 并且其中：

[0212] -RB独立地是-RB1、-RB2、或-LB-RB2；

[0213] -RB1是直链或支链的饱和C1-6烷基，并且可选地被-OH或-ORBB取代，其中-RBB是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0214] -RB2是饱和的C3-6环烷基；并且

[0215] -LB-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

[0216] 并且其中：

[0217] -NRCRD独立地是-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、或-NRC5RD5；

[0218] 其中：

[0219] -NRC1RD1是具有4至8个环原子的单环非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者
所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子
并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式；

[0220] 并且其中所述单环非芳香族杂环基团：

[0221] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0222] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代；

[0223] -NRC2RD2是具有7至12个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，
或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂
原子并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式，或者所述环原子中的恰好3
个是环杂原子，其中一个是N并且其他两个中的每个独立地是N、O、或S，其中所述S可选地是
S(＝O)或S(＝O)2的形式；

[0224] 并且其中所述稠合双环非芳香族杂环基团：

[0225] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0226] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代；

[0227] -NRC3RD3是具有7至11个环原子的桥连非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者
所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子
并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式，或者所述环原子中的恰好3个是
环杂原子，其中一个是N并且其他两个中的每个独立地是N、O、或S，其中所述S可选地是S(＝
O)或S(＝O)2的形式；

[0228] 并且其中，所述桥连非芳香族杂环基团：

[0229] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0230] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代；

[0231] -NRC4RD4是具有6至12个环原子的螺环非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者
所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子
并且是N和S，或者所述环原子中的恰好3个是环杂原子，其中一个是N并且其他两个中的每
个独立地是N、O、或S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式；

[0232] 并且其中所述螺环非芳香族杂环基团：

[0233] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0234] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代；

[0235] 其中：

[0236] 每个-RNC独立地是：

[0237] -RQQ，

[0238] -F、-Cl、-Br、-I，

[0239] -OH、-ORQQ，

[0240] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0241] -CF3、-OCF3，

[0242] -NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、-RQM，

[0243] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，

[0244] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORQQ、-OC(＝O)RQQ，

[0245] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRQQ、-C(＝O)NRQQ2、-C(＝O)RQM，

[0246] -NHC(＝O)RQQ、-NRQNC(＝O)RQQ，

[0247] -NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRQQ、-NHC(＝O)NRQQ2、-NHC(＝O)RQM，

[0248] -NRQNC(＝O)NH2、-NRQNC(＝O)NHRQQ，

[0249] -NRQNC(＝O)NRQQ2、-NRQNC(＝O)RQM，

[0250] -NHC(＝O)ORQQ、-NRQNC(＝O)ORQQ，

[0251] -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRQQ、-OC(＝O)NRQQ2、-OC(＝O)RQM，

[0252] -C(＝O)RQQ，

[0253] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRQQ、-S(＝O)2NRQQ2、-S(＝O)2RQM，

[0254] -NHS(＝O)2RQQ、-NRQNS(＝O)2RQQ，

[0255] -S(＝O)2RQQ，

[0256] -CN、-NO2、-SRQQ、或＝O；

[0257] 每个-RNN独立地是：

[0258] -RQQ，

[0259] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0260] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，

[0261] -C(＝O)RQQ，

[0262] -C(＝O)ORQQ，

[0263] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRQQ、-C(＝O)NRQQ2、-C(＝O)RQM、或

[0264] -S(＝O)2RQQ；

[0265] 其中：

[0266] 每个-LQ-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

[0267] 每个-RQQ独立地是-RQQ1、-RQQ2、或-RQQ3；

[0268] 每个-RQQ1独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基；并且可选地被-OH或-ORQQQ取代；

[0269] 每个-RQQ2独立地是苯基或苄基；并且可选地被-RQQQ取代；

[0270] 每个-RQQ3独立地是C5-6杂芳基；并且可选地被-RQQQ取代；

[0271] 每个-RQQQ是直链或支链的饱和C1-4烷基或者饱和C3-6环烷基；

[0272] 每个-RQN是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0273] 每个-RQM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基，并且：

[0274] 可选地在碳上被选自以下的一个或多个基团取代：-RQMM、-C(＝O)RQMM、-S(＝O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM2、-OH、和-ORQMM；并且

[0275] 可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：-RQMM、-C(＝O)RQMM、-C(＝O)QMM QMM
OR 、和-S(＝O)2R ；

[0276] 其中每个-RQMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；

[0277] 并且其中：

[0278] -NRC5RD5独立地是：1H-吡咯-1-基；2H-异吲哚-2-基；1H-吲哚-1-基；1H-吡唑-1-基；1H-苯并咪唑-1-基；1H-咪唑-1-基；2H-吲唑-2-基；1H-吲唑-1-基；4H-[1,2,4]三唑-4-
基；1H-[1,2,3]三唑-1-基；2H-[1,2,3]三唑-2-基；1H-[1,2,4]三唑-1-基；1H-苯并三唑-1-
基；或者1H-四唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代；

[0279] 其中每个-RH独立地是：

[0280] -RHH，

[0281] -F、-Cl、-Br、-I，

[0282] -OH、-ORHH，

[0283] -LH-OH、-LH-ORHH，

[0284] -CF3、-OCF3，

[0285] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM，

[0286] -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、-LH-RHM，

[0287] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORHH、-OC(＝O)RHH，

[0288] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRHH、-C(＝O)NRHH2、-C(＝O)RHM，

[0289] -NHC(＝O)RHH、-NRHNC(＝O)RHH，

[0290] -NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRHH、-NHC(＝O)NRHH2、-NHC(＝O)RHM，

[0291] -NRHNC(＝O)NH2、-NRHNC(＝O)NHRHH、-NRHNC(＝O)NRHH2、-NRHNC(＝O)RHM，

[0292] -NHC(＝O)ORHH、-NRHNC(＝O)ORHH，

[0293] -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRHH、-OC(＝O)NRHH2、-OC(＝O)RHM，

[0294] -C(＝O)RHH，

[0295] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRHH、-S(＝O)2NRHH2、-S(＝O)2RHM，

[0296] -NHS(＝O)2RHH、-NRHNS(＝O)2RHH，

[0297] -S(＝O)2RHH，

[0298] -CN、-NO2、或-SRHH；

[0299] 其中：

[0300] 每个-LH-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

[0301] 每个-RHH独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；其中所述直链或支链的饱和C1-4烷基可选地被-OH或-ORHHH取代，其中-RHHH
是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0302] 每个-RHN是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0303] 每个-RHM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基，并且：

[0304] 可选地在碳上被选自以下中的一种或多种基团取代：-RHMM、-C(＝O)RHMM、-S(＝O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM2、-OH、和-ORHMM；并且

[0305] 可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：-RHMM、-C(＝O)RHMM、-C(＝O)HMM HMM
OR 、和-S(＝O)2R ；

[0306] 其中每个-RHMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；

[0307] 并且其中：

[0308] -R5独立地是-R5A、-R5B、-R5C、或-R5D；

[0309] -R5A是-CN；

[0310] -R5B独立地是-CH2NH2、-CH2NHR5B1、或-CH2NR5B1R5B2；

[0311] -R5C独立地是-CH2NHC(＝O)R5C1或-CH2NR5C2C(＝O)R5C1；以及

[0312] -R5D独立地是-CH2NHS(＝O)2R5D1或-CH2NR5D2S(＝O)2R5D1；

[0313] 其中：

[0314] 每个-R5B1独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0315] 每个-R5B2独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0316] 每个-R5C1独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0317] 每个-R5C2独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0318] 每个-R5D1独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；以及

[0319] 每个-R5D2独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0320] 并且其中：

[0321] -R4是-H；

[0322] -R6独立地是-H或-F；并且

[0323] -R7独立地是-H或-F；并且

[0324] -R8独立地是-H或-F。

[0325] 为了避免疑问，不旨在-R3N、-L3P、W、X、Y、Z、-R4、-R5、-R6、-R7、和-R8中的任何两个或多个一起形成稠合到它们所连接的一个或多个环上的环。例如，不旨在-R4和-R5一起形成稠合到它们所连接的环上的环。相似地，不旨在-R4和Z一起形成稠合到它们所连接的环上的
环。相似地，不旨在-R4和W一起形成稠合到它们所连接的环上的环。

[0326] 为了避免疑问，短语“碳上的取代基”旨在是指连接到碳环原子上的取代基。相似地，短语“在仲氮上的取代基”旨在是指连接至氮环原子的取代基，在没有取代基的情况下，
其将是仲氮环原子(即，-NH-)。因此，吡啶基可仅具有“碳上的取代基”，然而，1H-吡咯可具
有“碳上的取代基”和“仲氮上的取代基”，如以下示出的。

[0327]

[0328] 相似地，哌啶基可仅具有“碳上的取代基”，然而，哌嗪基可具有“碳上的取代基”和“仲氮上的取代基”，如以下示出的。

[0329]

[0330] 基团W、X、Y、和Z

[0331] (2)根据(1)的化合物，其中：

[0332] W是CRW，X是CRX，Y是CRY，以及Z是CRZ(“苯基”)；或者

[0333] W是N，X是CRX，Y是CRY，以及Z是CRZ(“吡啶-2-基”)；或者

[0334] W是CRW，X是N，Y是CRY，以及Z是CRZ(“吡啶-3-基”)；或者

[0335] W是N，X是CRX，Y是CRY，以及Z是N(“嘧啶-2-基”)；或者

[0336] W是CRW，X是N，Y是N，以及Z是CRZ(“嘧啶-5-基”)。

[0337] (3)根据任何(1)的化合物，其中：

[0338] W是CRW，X是CRX，Y是CRY，以及Z是CRZ(“苯基”)；或者

[0339] W是CRW，X是N，Y是CRY，以及Z是CRZ(“吡啶-3-基”)；或者

[0340] W是CRW，X是N，Y是N，以及Z是CRZ(“嘧啶-5-基”)。

[0341] (4)根据(1)的化合物，其中：

[0342] W是CRW，X是CRX，Y是CRY，以及Z是CRZ(“苯基”)。

[0343] (5)根据(1)的化合物，其中：

[0344] W是CRW，X是N，Y是CRY，以及Z是CRZ(“吡啶-3-基”)。

[0345] (6)根据(1)的化合物，其中：

[0346] W是CRW，X是N，Y是N，以及Z是CRZ(“嘧啶-5-基”)。

[0347] 基团-RW

[0348] (7)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中-RW，如果存在的话，是-H。

[0349] (8)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中-RW，如果存在的话，是-F。

[0350] 基团-RX

[0351] (9)根据(1)至(8)中任一项的化合物，其中-RX，如果存在的话，是-H。

[0352] (10)根据(1)至(8)中任一项的化合物，其中-RX，如果存在的话，是-F。

[0353] 基团-RY

[0354] (11)根据(1)至(10)中任一项的化合物，其中-RY，如果存在的话，是-H。

[0355] (12)根据(1)至(10)中任一项的化合物，其中-RY，如果存在的话，是-F。

[0356] 基团-RZ

[0357] (13)根据(1)至(12)中任一项的化合物，其中-RZ，如果存在的话，是-H。

[0358] (14)根据(1)至(12)中任一项的化合物，其中-RZ，如果存在的话，是-F。

[0359] 基团-L3P-

[0360] (15)根据(1)至(14)中任一项的化合物，其中-L3P-是共价单键。

[0361] (16)根据(1)至(14)中任一项的化合物，其中-L3P-是-L3PL-。

[0362] 基团-L3PL-

[0363] (17)根据(1)至(16)中任一项的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，独立地是-L3PR1-、-C(＝O)-、-L3PR2-C(＝O)-、-O-L3PR4-、或者-S(＝O)2-。

[0364] (18)根据(1)至(16)中任一项的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，独立地是-L3PR1-、-C(＝O)-、-O-L3PR4-、或-S(＝O)2-。

[0365] (19)根据(1)至(16)中任一项的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，是-L3PR1-。

[0366] (20)根据(1)至(16)中任一项的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，是-C(＝O)-。

[0367] (21)根据(1)至(16)中任一项的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，是-L3PR2-C(＝O)-。

[0368] (22)根据(1)至(16)中任一项的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，是-S(＝O)2-。

[0369] (23)根据(1)至(16)中任一项的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，是-L3PR3-S(＝O)2-。

[0370] (24)根据(1)至(16)中任一项的化合物，其中-L3PL-，如果存在的话，是-O-L3PR4-。

[0371] 基团-L3PR1-

[0372] (25)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或者-CH2CH2CH2CH2-。

[0373] (26)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0374] (27)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0375] (28)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0376] (29)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0377] (30)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0378] (31)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，是-CH2-。

[0379] (32)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，独立地是-CH(Me)-。

[0380] (33)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，独立地是-C(Me)2-。

[0381] (34)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中每个-L3PR1-，如果存在的话，是-CH2CH2-。

[0382] 基团-L3PR2-

[0383] (35)根据(1)至(34)中任一项的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0384] (36)根据(1)至(34)中任一项的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0385] (37)根据(1)至(34)中任一项的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0386] (38)根据(1)至(34)中任一项的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0387] (39)根据(1)至(34)中任一项的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0388] (40)根据(1)至(34)中任一项的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0389] (41)根据(1)至(34)中任一项的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，是-CH2-。

[0390] (42)根据(1)至(34)中任一项的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，独立地是-CH(Me)-。

[0391] (43)根据(1)至(34)中任一项的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，独立地是-C(Me)2-。

[0392] (44)根据(1)至(34)中任一项的化合物，其中每个-L3PR2-，如果存在的话，是-CH2CH2-。

[0393] 基团-L3PR3-

[0394] (45)根据(1)至(44)中任一项的化合物，其中每个-L3PR3-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0395] (46)根据(1)至(44)中任一项的化合物，其中每个-L3PR3-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0396] (47)根据(1)至(44)中任一项的化合物，其中每个-L3PR3-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0397] (48)根据(1)至(44)中任一项的化合物，其中每个-L3PR3-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0398] (49)根据(1)至(44)中任一项的化合物，其中每个-L3PR3-，如果存在的话，独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0399] (50)根据(1)至(44)中任一项的化合物，其中每个-L3PR3-，如果存在的话，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0400] (51)根据(1)至(44)中任一项的化合物，其中每个-L3PR3-，如果存在的话，是-CH2-。

[0401] (52)根据(1)至(44)中任一项的化合物，其中每个-L3PR3-，如果存在的话，是-CH2CH2-。

[0402] 基团-L3PR4-

[0403] (53)根据(1)至(52)中任一项的化合物，其中每个-L3PR4-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0404] (54)根据(1)至(52)中任一项的化合物，其中每个-L3PR4-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0405] (55)根据(1)至(52)中任一项的化合物，其中每个-L3PR4-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0406] (56)根据(1)至(52)中任一项的化合物，其中每个-L3PR4-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0407] (57)根据(1)至(52)中任一项的化合物，其中每个-L3PR4-，如果存在的话，独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0408] (58)根据(1)至(52)中任一项的化合物，其中每个-L3PR4-，如果存在的话，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0409] (59)根据(1)至(52)中任一项的化合物，其中每个-L3PR4-，如果存在的话，是-CH2-。

[0410] (60)根据(1)至(52)中任一项的化合物，其中每个-L3PR4-，如果存在的话，是-CH2CH2-。

[0411] 基团-R3N

[0412] (61)根据(1)至(60)中任一项的化合物，其中-R3N独立地是-NHRA、-NRARB、或-NRCRD。

[0413] (62)根据(1)至(60)中任一项的化合物，其中-R3N独立地是-NRARB或-NRCRD。

[0414] (63)根据(1)至(60)中任一项的化合物，其中-R3N是-NH2。

[0415] (64)根据(1)至(60)中任一项的化合物，其中-R3N是-NHRA。

[0416] (65)根据(1)至(60)中任一项的化合物，其中-R3N是-NRARB。

[0417] (66)根据(1)至(60)中任一项的化合物，其中-R3N是-NRCRD。

[0418] 基团-RA

[0419] (67)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，独立地是：-RA1、-RA2、-RA3、-LA-RA2、或-LA-RA3。

[0420] (68)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，独立地是：-RA1、-RA3、或-LA-RA3。

[0421] (69)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，是-RA1。

[0422] (70)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，是-RA2。

[0423] (71)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，是-RA3。

[0424] (72)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，是-RA4。

[0425] (73)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，是-RA5。

[0426] (74)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，是-LA-RA2。

[0427] (75)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，是-LA-RA3。

[0428] (76)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，是-LA-RA4。

[0429] (77)根据(1)至(66)中任一项的化合物，其中每个-RA，如果存在的话，是-LA-RA5。

[0430] 基团-RA1

[0431] (78)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是直S1
链或支链的饱和C1-4烷基，并且可选地被一个或多个基团-R 取代。

[0432] (79)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基，并且可选地被选自以下的一个或多个基团取代：-OH、-ORTT、-
NH2、-NHRTT、和-NRTT2。

[0433] (80)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基，并且可选地被选自以下的一个或多个基团取代：-OH和-ORTT。

[0434] (81)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu，并且可选地被一个或多个基团-RS1取代。

[0435] (82)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu，并且可选地被选自以下的一个或多个基团取代：-
TT TT TT
OH、-OR 、-NH2、-NHR 、和-NR 2。

[0436] (83)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr，并且可选地被一个或多个-RS1基团取代。

[0437] (84)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是-TT
Me、-Et、-nPr、或-iPr，并且可选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-OR 、-NH2、-
NHRTT、和-NRTT2。

[0438] (85)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是-Me或-Et，并且可选地被一个或多个基团-RS1取代。

[0439] (86)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0440] (87)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0441] (88)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[0442] (89)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[0443] (90)根据(1)至(77)中任一项的化合物，其中每个-RA1，如果存在的话，是-Me。

[0444] 基团-RA2

[0445] (91)根据(1)至(90)中任一项的化合物，其中每个-RA2，如果存在的话，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，并且可选地被一个或多个基团-RS2C取代。

[0446] (92)根据(1)至(90)中任一项的化合物，其中每个-RA2，如果存在的话，独立地是环丙基、环丁基、或环戊基，并且可选地被一个或多个基团-RS2C取代。

[0447] (93)根据(1)至(90)中任一项的化合物，其中每个-RA2，如果存在的话，独立地是环丙基或环丁基，并且可选地被一个或多个基团-RS2C取代。

[0448] 基团-RA3

[0449] (94)根据(1)至(93)中任一项的化合物，其中每个-RA3，如果存在的话，独立地是氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、
哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基，或二氮杂环庚烷基，

[0450] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS2C取代，

[0451] 并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RSN取代。

[0452] (95)根据(1)至(93)中任一项的化合物，其中每个-RA3，如果存在的话，独立地是四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，

[0453] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS2C取代，

[0454] 并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RSN取代。

[0455] (96)根据(1)至(93)中任一项的化合物，其中每个-RA3，如果存在的话，独立地是四氢吡喃基或哌啶基，

[0456] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS2C取代，

[0457] 并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RSN取代。

[0458] (97)根据(1)至(93)中任一项的化合物，其中每个-RA3，如果存在的话，是四氢呋喃S2C
基，并且可选地在碳上被一个或多个基团-R 取代。

[0459] (98)根据(1)至(93)中任一项的化合物，其中每个-RA3，如果存在的话，是哌啶基，

[0460] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS2C取代，

[0461] 并且可选地在仲氮上被基团-RSN取代。

[0462] (99)根据(1)至(93)中任一项的化合物，其中每个-RA3，如果存在的话，是吡咯烷基，

[0463] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS2C取代，

[0464] 并且可选地在仲氮上被基团-RSN取代。

[0465] (100)根据(1)至(93)中任一项的化合物，其中每个-RA3，如果存在的话，是氮杂环庚烷基，

[0466] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS2C取代，

[0467] 并且可选地在仲氮上被基团-RSN取代。

[0468] 基团-RA4

[0469] (101)根据(1)至(100)中任一项的化合物，其中每个-RA4，如果存在的话，是苯基，并且可选地被一个或多个基团-RS3C取代。

[0470] (102)根据(1)至(100)中任一项的化合物，其中每个-RA4，如果存在的话，是萘基，并且可选地被一个或多个基团-RS3C取代。

[0471] 基团-RA5

[0472] (103)根据(1)至(102)中任一项的化合物，其中每个-RA5，如果存在的话，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑
基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑
啉基、或酞嗪基，

[0473] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS3C取代，

[0474] 并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RSN取代。

[0475] (104)根据(1)至(102)中任一项的化合物，其中每个-RA5，如果存在的话，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，

[0476] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS3C取代，

[0477] 并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RSN取代。

[0478] (105)根据(1)至(102)中任一项的化合物，其中每个-RA5，如果存在的话，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、或异噻唑基，

[0479] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS3C取代，

[0480] 并且可选地在如果存在的仲氮上被基团-RSN取代。

[0481] (106)根据(1)至(102)中任一项的化合物，其中每个-RA5，如果存在的话，是咪唑基，

[0482] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS3C取代，

[0483] 并且可选地在仲氮上被基团-RSN取代。

[0484] (107)根据(1)至(102)中任一项的化合物，其中每个-RA5，如果存在的话，独立地是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，

[0485] 并且可选地在碳上被一个或多个基团-RS3C取代。

[0486] 基团-LA-

[0487] (108)根据(1)至(107)中任一项的化合物，其中每个-LA-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0488] (109)根据(1)至(107)中任一项的化合物，其中每个-LA-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0489] (110)根据(1)至(107)中任一项的化合物，其中每个-LA-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0490] (111)根据(1)至(107)中任一项的化合物，其中每个-LA-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0491] (112)根据(1)至(107)中任一项的化合物，其中每个-LA-，如果存在的话，独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0492] (113)根据(1)至(107)中任一项的化合物，其中每个-LA-，如果存在的话，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0493] (114)根据(1)至(107)中任一项的化合物，其中每个-LA-，如果存在的话，是-CH2-。

[0494] (115)根据(1)至(107)中任一项的化合物，其中每个-LA-，如果存在的话，是-CH2CH2-。

[0495] 基团-RS1

[0496] (116)根据(1)至(115)中任一项的化合物，其中每个-RS1，如果存在的话，独立地是：

[0497] -F、-Cl、-Br、-I，

[0498] -OH、-ORTT，

[0499] -OCF3，

[0500] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0501] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0502] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0503] -C(＝O)RTT，

[0504] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0505] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0506] -S(＝O)2RTT，

[0507] -CN、-NO2、-SRTT、或＝O。

[0508] (117)根据(1)至(115)中任一项的化合物，其中每个-RS1，如果存在的话，独立地是：

[0509] -F、-Cl、-Br、-I，

[0510] -OH、-ORTT，

[0511] -OCF3，

[0512] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0513] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0514] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0515] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0516] -C(＝O)RTT，

[0517] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0518] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT、或

[0519] -S(＝O)2RTT。

[0520] (118)根据(1)至(115)中任一项的化合物，其中每个-RS1，如果存在的话，独立地是：

[0521] -F、-Cl、-Br、-I，

[0522] -OH、-ORTT，

[0523] -OCF3，

[0524] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0525] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0526] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0527] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT、或

[0528] -C(＝O)RTT。

[0529] (119)根据(1)至(115)中任一项的化合物，其中每个-RS1，如果存在的话，独立地是：

[0530] -F，

[0531] -OH、-ORTT，

[0532] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、或-RTM。

[0533] (120)根据(1)至(115)中任一项的化合物，其中每个-RS1，如果存在的话，独立地是：

[0534] -OH、-ORTT，

[0535] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、或-RTM。

[0536] (121)根据(1)至(115)中任一项的化合物，其中每个-RS1，如果存在的话，独立地是-OH或-ORTT。

[0537] 基团-RS2C

[0538] (122)根据(1)至(121)中任一项的化合物，其中每个-RS2C，如果存在的话，独立地是：

[0539] -RTT，

[0540] -F、-Cl、-Br、-I，

[0541] -OH、-ORTT，

[0542] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0543] -CF3、-OCF3，

[0544] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0545] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0546] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0547] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0548] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0549] -C(＝O)RTT，

[0550] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0551] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0552] -S(＝O)2RTT，

[0553] -CN、-NO2、-SRTT、或＝O。

[0554] (123)根据(1)至(121)中任一项的化合物，其中，每个-RS2C，如果存在的话，独立地是：

[0555] -RTT，

[0556] -F、-Cl、-Br、-I，

[0557] -OH、-ORTT，

[0558] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0559] -CF3、-OCF3，

[0560] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0561] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0562] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0563] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0564] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0565] -C(＝O)RTT，

[0566] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0567] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0568] -S(＝O)2RTT、或

[0569] ＝O。

[0570] (124)根据(1)至(121)中任一项的化合物，其中每个-RS2C，如果存在的话，独立地是：

[0571] -RTT，

[0572] -F、-Cl、-Br、-I，

[0573] -OH、-ORTT，

[0574] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0575] -OCF3，

[0576] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0577] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，或

[0578] ＝O。

[0579] (125)根据(1)至(121)中任一项的化合物，其中每个-RS2C，如果存在的话，独立地是：

[0580] -RTT，

[0581] -F，

[0582] -OH、-ORTT，

[0583] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0584] -OCF3，

[0585] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0586] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、或

[0587] ＝O。

[0588] (126)根据(1)至(121)中任一项的化合物，其中每个-RS2C，如果存在的话，独立地是：

[0589] -RTT，

[0590] -F，

[0591] -OH、-ORTT，

[0592] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0593] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0594] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、或

[0595] ＝O。

[0596] (127)根据(1)至(121)中任一项的化合物，其中每个-RS2C，如果存在的话，独立地是：

[0597] -RTT，

[0598] -OH、-ORTT，

[0599] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0600] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0601] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、或

[0602] ＝O。

[0603] (128)根据(1)至(121)中任一项的化合物，其中每个-RS2C，如果存在的话，独立地是：

[0604] -RTT，

[0605] -OH、-ORTT，

[0606] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM、或

[0607] ＝O。

[0608] 基团-RS3C

[0609] (129)根据(1)至(128)中任一项的化合物，其中每个-RS3C，如果存在的话，独立地是：

[0610] -RTT，

[0611] -F、-Cl、-Br、-I，

[0612] -OH、-ORTT，

[0613] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0614] -CF3、-OCF3，

[0615] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0616] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0617] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0618] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0619] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0620] -C(＝O)RTT，

[0621] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0622] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0623] -S(＝O)2RTT，

[0624] -CN、-NO2、或-SRTT。

[0625] (130)根据(1)至(128)中任一项的化合物，其中每个-RS3C，如果存在的话，独立地是：

[0626] -RTT，

[0627] -F、-Cl、-Br、-I，

[0628] -OH、-ORTT，

[0629] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0630] -CF3、-OCF3，

[0631] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0632] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0633] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0634] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0635] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT、或

[0636] -C(＝O)RTT。

[0637] (131)根据(1)至(128)中任一项的化合物，其中每个-RS3C，如果存在的话，独立地是：

[0638] -RTT，

[0639] -F、-Cl、-Br、-I，

[0640] -OH、-ORTT，

[0641] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0642] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0643] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、或-LT-RTM。

[0644] (132)根据(1)至(128)中任一项的化合物，其中每个-RS3C，如果存在的话，独立地是：

[0645] -RTT，

[0646] -F、-Cl、-Br、-I，

[0647] -OH、-ORTT，

[0648] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、或-RTM。

[0649] 基团-RSN

[0650] (133)根据(1)至(132)中任一项的化合物，其中每个-RSN，如果存在的话，独立地是：

[0651] -RTT，

[0652] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0653] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0654] -C(＝O)RTT，

[0655] -C(＝O)ORTT，

[0656] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、或-C(＝O)RTM。

[0657] (134)根据(1)至(132)中任一项的化合物，其中每个-RSN，如果存在的话，独立地是：

[0658] -RTT，

[0659] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0660] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0661] -C(＝O)RTT、或

[0662] -C(＝O)ORTT。

[0663] (135)根据(1)至(132)中任一项的化合物，其中每个-RSN，如果存在的话，独立地是：

[0664] -RTT，

[0665] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0666] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM、或

[0667] -C(＝O)RTT。

[0668] (136)根据(1)至(132)中任一项的化合物，其中每个-RSN，如果存在的话，独立地是：

[0669] -RTT，

[0670] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0671] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、或

[0672] -C(＝O)RTT。

[0673] (137)根据(1)至(132)中任一项的化合物，其中每个-RSN，如果存在的话，独立地是：

[0674] -RTT，

[0675] -C(＝O)RTT、或

[0676] -C(＝O)ORTT。

[0677] (138)根据(1)至(132)中任一项的化合物，其中每个-RSN，如果存在的话，独立地TT TT
是-R 或-C(＝O)R 。

[0678] (139)根据(1)至(132)中任一项的化合物，其中每个-RSN，如果存在的话，独立地是-RTT。

[0679] 基团-LT-

[0680] (140)根据(1)至(139)中任一项的化合物，其中每个-LT-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0681] (141)根据(1)至(139)中任一项的化合物，其中每个-LT-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0682] (142)根据(1)至(139)中任一项的化合物，其中每个-LT-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0683] (143)根据(1)至(139)中任一项的化合物，其中每个-LT-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0684] (144)根据(1)至(139)中任一项的化合物，其中每个-LT-，如果存在的话，独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0685] (145)根据(1)至(139)中任一项的化合物，其中每个-LT-，如果存在的话，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0686] (146)根据(1)至(139)中任一项的化合物，其中每个-LT-，如果存在的话，是-CH2-。

[0687] (147)根据(1)至(139)中任一项的化合物，其中每个-LT-，如果存在的话，是-CH2CH2-。

[0688] 基团-RTT

[0689] (148)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[0690] (149)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[0691] (150)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[0692] (151)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基；其中所述直链或支链
的饱和C1-4烷基可选地被-OH或-ORTTT取代，其中-RTTT是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0693] (152)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[0694] (153)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基；其中所述直链或支链的饱和C1-4烷基可选地
被-OH或-ORTTT取代，其中-RTTT是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0695] (154)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[0696] (155)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-4烷基，并且可选地被-OH或-ORTTT取代，其中-RTTT是直链或支链的饱和C1-4烷
基。

[0697] (156)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0698] (157)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0699] (158)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，独立地是-Me或-tBu。

[0700] (159)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，是-Me。

[0701] (160)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中每个-RTT，如果存在的话，是-tBu。

[0702] 基团-RTTT

[0703] (161)根据(1)至(160)中任一项的化合物，其中每个-RTTT，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0704] (162)根据(1)至(160)中任一项的化合物，其中每个-RTTT，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[0705] (163)根据(1)至(160)中任一项的化合物，其中每个-RTTT，如果存在的话，是-Me。

[0706] 基团-RTN

[0707] (164)根据(1)至(163)中任一项的化合物，其中每个-RTN，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0708] (165)根据(1)至(163)中任一项的化合物，其中每个-RTN，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[0709] (166)根据(1)至(163)中任一项的化合物，其中每个-RTN，如果存在的话，是-Me。

[0710] 基团-RTM

[0711] (167)根据(1)至(166)中任一项的化合物，其中每个-RTM，如果存在的话，独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌啶基或吗啉基，并且：

[0712] 可选地在碳上被一个或多个选自以下的基团取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-S(＝O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM2、-OH、和-ORTMM；并且

[0713] 可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-C(＝O)ORTMM、和-S(＝O)2RTMM；

[0714] 其中每个-RTMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[0715] 基团-RTMM

[0716] (168)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[0717] (169)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[0718] (170)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[0719] (171)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[0720] (172)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0721] (173)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0722] (174)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[0723] (175)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，是-Me。

[0724] (176)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，独立地是饱和C3-6环烷基。

[0725] (177)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[0726] (178)根据(1)至(167)中任一项的化合物，其中每个-RTMM，如果存在的话，是环丙基。

[0727] 基团-RB

[0728] (179)根据(1)至(178)中任一项的化合物，其中-RB，如果存在的话，是-RB1。

[0729] (180)根据(1)至(178)中任一项的化合物，其中-RB，如果存在的话，是-RB2。

[0730] (181)根据(1)至(178)中任一项的化合物，其中-RB，如果存在的话，是-LB-RB2。

[0731] 基团-RB1

[0732] (182)根据(1)至(181)中任一项的化合物，其中-RB1，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-6烷基。

[0733] (183)根据(1)至(181)中任一项的化合物，其中-RB1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu，并且可选地被-OH或-ORBB取代，其中-RBB是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0734] (184)根据(1)至(181)中任一项的化合物，其中-RB1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0735] (185)根据(1)至(181)中任一项的化合物，其中-RB1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[0736] (186)根据(1)至(181)中任一项的化合物，其中-RB1，如果存在的话，独立地是：-Me；或-Et，可选地被-OH或-ORBB取代，其中-RBB是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0737] (187)根据(1)至(181)中任一项的化合物，其中-RB1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-CH2CH2OH、或-CH2CH2OMe。

[0738] (188)根据(1)至(181)中任一项的化合物，其中-RB1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、或-CH2CH2OH。

[0739] (189)根据(1)至(181)中任一项的化合物，其中-RB1，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[0740] (190)根据(1)至(181)中任一项的化合物，其中-RB1，如果存在的话，是-Me。

[0741] 基团-RBB

[0742] (191)根据(1)至(190)中任一项的化合物，其中-RBB，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[0743] (192)根据(1)至(190)中任一项的化合物，其中-RBB，如果存在的话，是-Me。

[0744] 基团-RB2

[0745] (193)根据(1)至(192)中任一项的化合物，其中-RB2，如果存在的话，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[0746] (194)根据(1)至(192)中任一项的化合物，其中-RB2，如果存在的话，独立地是环丙基、环丁基、或环戊基。

[0747] (195)根据(1)至(192)中任一项的化合物，其中-RB2，如果存在的话，独立地是环丙基或环丁基。

[0748] (196)根据(1)至(192)中任一项的化合物，其中-RB2，如果存在的话，是环丙基。

[0749] 基团-LB-

[0750] (197)根据(1)至(196)中任一项的化合物，其中每个-LB-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0751] (198)根据(1)至(196)中任一项的化合物，其中每个-LB-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)、或-CH2CH2-。

[0752] (199)根据(1)至(196)中任一项的化合物，其中每个-LB-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0753] (200)根据(1)至(196)中任一项的化合物，其中每个-LB-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0754] (201)根据(1)至(196)中任一项的化合物，其中每个-LB-，如果存在的话，独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0755] (202)根据(1)至(196)中任一项的化合物，其中每个-LB-，如果存在的话，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0756] (203)根据(1)至(196)中任一项的化合物，其中每个-LB-，如果存在的话，是-CH2-。

[0757] (204)根据(1)至(196)中任一项的化合物，其中每个-LB-，如果存在的话，是-CH2CH2-。

[0758] 基团-NRCRD

[0759] (205)根据(1)至(204)中任一项的化合物，其中-NRCRD，如果存在的话，是-NRC1RD1。

[0760] (206)根据(1)至(204)中任一项的化合物，其中-NRCRD，如果存在的话，是-NRC2RD2。

[0761] (207)根据(1)至(204)中任一项的化合物，其中-NRCRD，如果存在的话，是-NRC3RD3。

[0762] (208)根据(1)至(204)中任一项的化合物，其中-NRCRD，如果存在的话，是-NRC4RD4。

[0763] (209)根据(1)至(204)中任一项的化合物，其中-NRCRD，如果存在的话，是-NRC5RD5。

[0764] 基团-NRC1RD1

[0765] (210)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中-NRC1RD1，如果存在的话，是具有4至7个环原子的单环非芳香族杂环基团。

[0766] (211)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中-NRC1RD1，如果存在的话，是具有5至7个环原子的单环非芳香族杂环基团。

[0767] (212)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中-NRC1RD1，如果存在的话，是具有5个环原子的单环非芳香族杂环基团。

[0768] (213)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中-NRC1RD1，如果存在的话，是具有6个环原子的单环非芳香族杂环基团。

[0769] (214)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中-NRC1RD1，如果存在的话，是具有7个环原子的单环非芳香族杂环基团。

[0770] (215)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，在-NRC1RD1中，如果存在的话，所述环原子中的恰好1个是环杂原子并且是N。

[0771] (216)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，在-NRC1RD1中，如果存在的话，所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N。

[0772] (217)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，在-NRC1RD1中，如果存在的话，所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O。

[0773] (218)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，在-NRC1RD1中，如果存在的话，所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形
式。

[0774] (219)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，在-NRC1RD1中，如果存在的话，所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和S。

[0775] (220)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，在-NRC1RD1中，如果存在的话，独立地选自以下的基团，其中S，如果存在的话，可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式，并且：

[0776] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0777] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代：

[0778]

[0779] (221)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，-NRC1RD1，如果存在的话，独立地选自以下基团，并且：

[0780] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0781] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代：

[0782]

[0783] (222)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，-NRC1RD1，如果存在的话，独立地选自以下基团，并且：

[0784] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0785] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代：

[0786]

[0787] (223)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，-NRC1RD1，如果存在的话，是以下基团，并且可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代：

[0788]

[0789] (224)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，-NRC1RD1，如果存在的话，是以下基团，并且可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代：

[0790]

[0791] (225)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，-NRC1RD1，如果存在的话，是以下基团，并且：

[0792] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0793] 可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

[0794]

[0795] (226)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，-NRC1RD1，如果存在的话，是以下基团，并且可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代：

[0796]

[0797] (227)根据(1)至(209)中任一项的化合物，其中，-NRC1RD1，如果存在的话，是以下基团，并且：

[0798] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0799] 可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

[0800]

[0801] 基团-NRC2RD2

[0802] (228)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中-NRC2RD2，如果存在的话，是具有7至12个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团，其中所述环原子的恰好1个是环杂原子并且
是N，或者所述环原子的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者所述环原子的恰好2个是
环杂原子并且是N和O，或者所述环原子的恰好2个是环杂原子并且是N和S，其中所述S可选
地是S(＝O)或S(＝O)2的形式；

[0803] 并且其中所述稠合双环非芳香族杂环基团：

[0804] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0805] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代。

[0806] (229)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中-NRC2RD2，如果存在的话，是具有8至10个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团。

[0807] (230)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中-NRC2RD2，如果存在的话，是具有8个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团。

[0808] (231)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中-NRC2RD2，如果存在的话，是具有9个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团。

[0809] (232)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中-NRC2RD2，如果存在的话，是具有10个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团。

[0810] (233)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中，在-NRC2RD2中，如果存在的话，所述环原子的恰好1个是环杂原子并且是N。

[0811] (234)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中，在-NRC2RD2中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且两者都是N。

[0812] (235)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中，在-NRC2RD2中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且是N和O。

[0813] (236)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中，在-NRC2RD2中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0814] (237)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中，在-NRC2RD2中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且是N和S。

[0815] (238)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中，-NRC2RD2，如果存在的话，独立地选自以下基团，并且：

[0816] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0817] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代：

[0818]

[0819]

[0820] (239)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中，-NRC2RD2，如果存在的话，独立地选自以下基团，并且：

[0821] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0822] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代：

[0823]

[0824] (240)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中，-NRC2RD2，如果存在的话，是以下基团，并且可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代：

[0825]

[0826] (241)根据(1)至(227)中任一项的化合物，其中，-NRC2RD2，如果存在的话，是以下基团，并且：

[0827] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0828] 可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

[0829]

[0830] 基团-NRC3RD3

[0831] (242)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，-NRC3RD3，如果存在的话，是具有7至11个环原子的桥连非芳香族杂环基团，其中所述环原子的恰好1个是环杂原子并且是N，
或者所述环原子的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者所述环原子的恰好2个是环杂
原子并且是N和O；

[0832] 并且其中所述桥连非芳香族杂环基团：

[0833] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0834] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代。

[0835] (243)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中-NRC3RD3，如果存在的话，是具有7个环原子的桥连非芳香族杂环基团。

[0836] (244)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中-NRC3RD3，如果存在的话，是具有8个环原子的桥连非芳香族杂环基团。

[0837] (245)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中-NRC3RD3，如果存在的话，是具有9个环原子的桥连非芳香族杂环基团。

[0838] (246)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中-NRC3RD3，如果存在的话，是具有11个环原子的桥连非芳香族杂环基团。

[0839] (247)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，在-NRC3RD3中，如果存在的话，所述环原子的恰好1个是环杂原子并且是N。

[0840] (248)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，在-NRC3RD3中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且两者都是N。

[0841] (249)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，在-NRC3RD3中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且是N和O。

[0842] (250)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，在-NRC3RD3中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0843] (251)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，在-NRC3RD3中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且是N和S。

[0844] (252)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，在-NRC3RD3中，如果存在的话，所述环原子的恰好3个是环杂原子，其中一个是N并且其他两个中的每个独立地是N、O、或S，其
中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0845] (253)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，在-NRC3RD3中，如果存在的话，所述环原子的恰好3个是环杂原子，其中一个是N并且其他两个中的每个独立地是N、O、或S。

[0846] (254)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，在-NRC3RD3中，如果存在的话，独立地选自以下基团，并且：

[0847] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0848] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代：

[0849]

[0850] (255)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，在-NRC3RD3中，如果存在的话，独立地选自以下基团，并且：

[0851] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0852] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代：

[0853]

[0854] (256)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，-NRC3RD3，如果存在的话，独立地选自以下基团，并且：

[0855] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0856] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代：

[0857]

[0858] (257)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，-NRC3RD3，如果存在的话，是以下基团，并且：

[0859] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0860] 可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

[0861]

[0862] (258)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中，-NRC3RD3，如果存在的话，是以下基团，并且：

[0863] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0864] 可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

[0865]

[0866] 基团-NRC4RD4

[0867] (259)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中-NRC4RD4，如果存在的话，是具有7个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0868] (260)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中-NRC4RD4，如果存在的话，是具有8个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0869] (261)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中-NRC4RD4，如果存在的话，是具有9个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0870] (262)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中-NRC4RD4，如果存在的话，是具有10个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0871] (263)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中-NRC4RD4，如果存在的话，是具有11个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0872] (264)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中-NRC4RD4，如果存在的话，是具有12个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0873] (265)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，在-NRC4RD4中，如果存在的话，所述环原子的恰好1个是环杂原子并且是N。

[0874] (266)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，在-NRC4RD4中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且两者都是N。

[0875] (267)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，在-NRC4RD4中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且是N和O。

[0876] (268)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，在-NRC4RD4中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0877] (269)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，在-NRC4RD4中，如果存在的话，所述环原子的恰好2个是环杂原子并且是N和S。

[0878] (270)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，在-NRC4RD4中，如果存在的话，所述环原子的恰好3个是环杂原子，其中一个是N并且其中两个中的每个独立地N、O、或S，其中
所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0879] (271)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，在-NRC4RD4中，如果存在的话，所述环原子的恰好3个是环杂原子，其中一个是N并且其中两个中的每个独立地N、O、或S。

[0880] (272)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，-NRC4RD4，如果存在的话，独立地选自以下基团，并且：

[0881] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0882] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代：

[0883]

[0884]

[0885] (273)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，-NRC4RD4，如果存在的话，独立地选自以下基团，并且：

[0886] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0887] 可选地在如果存在的仲氮上被基团-RNN取代：

[0888]

[0889]

[0890] (274)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，-NRC4RD4，如果存在的话，独立地选自以下基团，并且：

[0891] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0892] 可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

[0893]

[0894] (275)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中，-NRC4RD4，如果存在的话，是以下基团，并且：

[0895] 可选地在碳上被一个或多个基团-RNC取代，并且

[0896] 可选地在仲氮上被基团-RNN取代：

[0897]

[0898] 基团-RNC

[0899] (276)根据(1)至(275)中任一项的化合物，其中，每个-RNC，如果存在的话，独立地是：

[0900] -RQQ，

[0901] -F、-Cl、-Br、-I，

[0902] -OH、-ORQQ，

[0903] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0904] -NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、-RQM，

[0905] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM、或

[0906] ＝O。

[0907] (277)根据(1)至(275)中任一项的化合物，其中，每个-RNC，如果存在的话，独立地是：

[0908] -RQQ，

[0909] -OH、-ORQQ，

[0910] -NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、-RQM、或

[0911] ＝O。

[0912] (278)根据(1)至(275)中任一项的化合物，其中，每个-RNC，如果存在的话，独立地是-RQQ。

[0913] 基团-RNN

[0914] (279)根据(1)至(278)中任一项的化合物，其中每个-RNN，如果存在的话，独立地是：

[0915] -RQQ，

[0916] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0917] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，

[0918] -C(＝O)RQQ，

[0919] -C(＝O)ORQQ，

[0920] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRQQ、-C(＝O)NRQQ2、或-C(＝O)RQM。

[0921] (280)根据(1)至(278)中任一项的化合物，其中每个-RNN，如果存在的话，独立地是：

[0922] -RQQ，

[0923] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0924] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，

[0925] -C(＝O)RQQ、或

[0926] -C(＝O)ORQQ。

[0927] (281)根据(1)至(278)中任一项的化合物，其中每个-RNN，如果存在的话，独立地是：

[0928] -RQQ，

[0929] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0930] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM、或

[0931] -C(＝O)RQQ。

[0932] (282)根据(1)至(278)中任一项的化合物，其中每个-RNN，如果存在的话，独立地是：

[0933] -RQQ，

[0934] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0935] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、或

[0936] -C(＝O)RQQ。

[0937] (283)根据(1)至(278)中任一项的化合物，其中每个-RNN，如果存在的话，独立地是：

[0938] -RQQ，

[0939] -C(＝O)RQQ、或

[0940] -C(＝O)ORQQ。

[0941] (284)根据(1)至(278)中任一项的化合物，其中每个-RNN，如果存在的话，独立地是-RQQ或-C(＝O)RQQ。

[0942] (285)根据(1)至(278)中任一项的化合物，其中每个-RNN，如果存在的话，独立地QQ
是-R 。

[0943] (286)根据(1)至(278)中任一项的化合物，其中每个-RNN，如果存在的话，独立地是：-RQQ、-LQ-OH、或-LQ-ORQQ。

[0944] (287)根据(1)至(278)中任一项的化合物，其中每个-RNN，如果存在的话，独立地Q Q QQ
是：-L-OH或-L-OR 。

[0945] (288)根据(1)至(278)中任一项的化合物，其中每个-RNN，如果存在的话，独立地是：-LQ-OH。

[0946] 基团-LQ-

[0947] (289)根据(1)至(288)中任一项的化合物，其中每个-LQ-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0948] (290)根据(1)至(288)中任一项的化合物，其中每个-LQ-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0949] (291)根据(1)至(288)中任一项的化合物，其中每个-LQ-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0950] (292)根据(1)至(288)中任一项的化合物，其中每个-LQ-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0951] (293)根据(1)至(288)中任一项的化合物，其中每个-LQ-，如果存在的话，独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0952] (294)根据(1)至(288)中任一项的化合物，其中每个-LQ-，如果存在的话，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0953] (295)根据(1)至(288)中任一项的化合物，其中每个-LQ-，如果存在的话，是-CH2-。

[0954] (296)根据(1)至(288)中任一项的化合物，其中每个-LQ-，如果存在的话，是-CH2CH2-。

[0955] 基团-RQQ

[0956] (297)根据(1)至(296)中任一项的化合物，其中每个-RQQ，如果存在的话，独立地是-RQQ1或-RQQ2。

[0957] (298)根据(1)至(296)中任一项的化合物，其中每个-RQQ，如果存在的话，是-RQQ1。

[0958] (299)根据(1)至(296)中任一项的化合物，其中每个-RQQ，如果存在的话，是-RQQ2。

[0959] (300)根据(1)至(296)中任一项的化合物，其中每个-RQQ，如果存在的话，是-RQQ3。

[0960] 基团-RQQ1

[0961] (301)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基；其中所述直链或支
链的饱和C1-4烷基可选地被-OH或-ORQQQ取代，其中-RQQQ是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0962] (302)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[0963] (303)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基；其中所述直链或支链的饱和C1-4烷基可选
地被-OH或-ORQQQ取代，其中-RQQQ是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0964] (304)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[0965] (305)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-4烷基，并且可选地被-OH或-ORQQQ取代，其中-RQQQ是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0966] (306)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0967] (307)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0968] (308)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，独立地是-Me或-tBu。

[0969] (309)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，是-Me。

[0970] (310)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，是-tBu。

[0971] (311)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，是饱和C3-6环烷基。

[0972] (312)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[0973] (313)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，是环丙基。

[0974] (314)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，是饱和C3-6环烷基-甲基。

[0975] (315)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，独立地是环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、或环己基-甲基。

[0976] (316)根据(1)至(300)中任一项的化合物，其中每个-RQQ1，如果存在的话，是环丙基-甲基。

[0977] 基团-RQQ2

[0978] (317)根据(1)至(316)中任一项的化合物，其中每个-RQQ2，如果存在的话，独立地是苯基，并且可选地被-RQQQ取代。

[0979] (318)根据(1)至(316)中任一项的化合物，其中每个-RQQ2，如果存在的话，独立地是苯基。

[0980] (319)根据(1)至(316)中任一项的化合物，其中每个-RQQ2，如果存在的话，独立地是苄基，并且可选地被-RQQQ取代。

[0981] (320)根据(1)至(316)中任一项的化合物，其中每个-RQQ2，如果存在的话，独立地是苄基。

[0982] 基团-RQQ3

[0983] (321)根据(1)至(320)中任一项的化合物，其中每个-RQQ3，如果存在的话，独立地是C5-6杂芳基；并且可选地被-RQQQ取代。

[0984] (322)根据(1)至(320)中任一项的化合物，其中每个-RQQ3，如果存在的话，独立地是C5-6杂芳基。

[0985] (323)根据(1)至(320)中任一项的化合物，其中每个-RQQ3，如果存在的话，独立地是C5杂芳基；并且可选地被-RQQQ取代。

[0986] (324)根据(1)至(320)中任一项的化合物，其中每个-RQQ3，如果存在的话，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基(例如，[1,2,3]三唑基)、[1,2,4]三唑
基)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基(例如，[1,2,3]噁二唑基、[1,2,4]噁二
唑基、[1,2,5]噁二唑基、[1,3,4]噁二唑基)、噻二唑基(例如，[1,2,3]噻二唑基、[1,2,4]噻
QQQ
二唑基、[1,2,5]噻二唑基、[1,3,4]噻二唑基)；并且可选地被-R 取代。

[0987] (325)根据(1)至(320)中任一项的化合物，其中每个-RQQ3，如果存在的话，独立地是噁二唑基(例如，[1,2,3]噁二唑基、[1,2,4]噁二唑基、[1,2,5]噁二唑基、[1,3,4]噁二唑
基)；并且可选地被-RQQQ取代。

[0988] (326)根据(1)至(320)中任一项的化合物，其中每个-RQQ3，如果存在的话，独立地是[1,2,4]噁二唑-5-基或者[1,3,4]噁二唑-2-基；并且可选地被-RQQQ取代。

[0989] (327)根据(1)至(320)中任一项的化合物，其中每个-RQQ3，如果存在的话，独立地是[1,3,4]噁二唑-2-基；并且可选地被-RQQQ取代。

[0990] (328)根据(1)至(320)中任一项的化合物，其中每个-RQQ3，如果存在的话，独立地是C6杂芳基；并且可选地被-RQQQ取代。

[0991] (329)根据(1)至(320)中任一项的化合物，其中每个-RQQ3，如果存在的话，独立地是C6杂芳基。

[0992] (330)根据(1)至(320)中任一项的化合物，其中每个-RQQ3，如果存在的话，独立地是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基；并且可选地被-RQQQ取代。

[0993] 基团-RQQQ

[0994] (331)根据(1)至(330)中任一项的化合物，其中每个-RQQQ，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[0995] (332)根据(1)至(330)中任一项的化合物，其中每个-RQQQ，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0996] (333)根据(1)至(330)中任一项的化合物，其中每个-RQQQ，如果存在的话，独立地是-Me或-iPr。

[0997] (334)根据(1)至(330)中任一项的化合物，其中每个-RQQQ，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[0998] (335)根据(1)至(330)中任一项的化合物，其中每个-RQQQ，如果存在的话，独立地是-iPr。

[0999] (336)根据(1)至(330)中任一项的化合物，其中每个-RQQQ，如果存在的话，独立地是-Me。

[1000] (337)根据(1)至(330)中任一项的化合物，其中每个-RQQQ，如果存在的话，是饱和C3-6环烷基。

[1001] (338)根据(1)至(330)中任一项的化合物，其中每个-RQQQ，如果存在的话，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[1002] (339)根据(1)至(330)中任一项的化合物，其中每个-RQQQ，如果存在的话，独立地是环丙基或环丁基。

[1003] (340)根据(1)至(330)中任一项的化合物，其中每个-RQQQ，如果存在的话，独立地是环丙基。

[1004] 基团-RQN

[1005] (341)根据(1)至(340)中任一项的化合物，其中每个-RQN，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1006] (342)根据(1)至(340)中任一项的化合物，其中每个-RQN，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1007] (343)根据(1)至(340)中任一项的化合物，其中每个-RQN，如果存在的话，独立地是-Me。

[1008] 基团-RQM

[1009] (344)根据(1)至(343)中任一项的化合物，其中每个-RQM，如果存在的话，独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，并且：

[1010] 可选地在碳上被一个或多个选自以下的基团取代：-RQMM、-C(＝O)RQMM、-S(＝O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM2、-OH、和-ORQMM；并且

[1011] 可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：-RQMM、-C(＝O)RQMM、-C(＝O)ORQMM、和-S(＝O)2RQMM；

[1012] 其中每个-RQMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[1013] 基团-RQMM

[1014] (345)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[1015] (346)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[1016] (347)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[1017] (348)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基或者饱和C3-6环烷基。

[1018] (349)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[1019] (350)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1020] (351)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1021] (352)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，是-Me。

[1022] (353)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，独立地是饱和C3-6环烷基。

[1023] (354)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[1024] (355)根据(1)至(344)中任一项的化合物，其中每个-RQMM，如果存在的话，是环丙基。

[1025] 基团-NRC5RD5

[1026] (356)根据(1)至(355)中任一项的化合物，其中-NRC5RD5，如果存在的话，独立地是：1H-吡咯-1-基；2H-异吲哚-2-基；1H-吲哚-1-基；1H-吡唑-1-基；1H-苯并咪唑-1-基；1H-
咪唑-1-基；2H-吲唑-2-基；1H-吲唑-1-基；4H-[1,2,4]三唑-4-基；1H-[1,2,3]三唑-1-基；
2H-[1,2,3]三唑-2-基；1H-[1,2,4]三唑-1-基；1H-苯并三唑-1-基；或1H-四唑-1-基；并且
可选地被一个或多个基团-RH取代。

[1027]

[1028] (357)根据(1)至(355)中任一项的化合物，其中-NRC5RD5，如果存在的话，独立地是：1H-吡咯-1-基；1H-吡唑-1-基；1H-咪唑-1-基；4H-[1,2,4]三唑-4-基；1H-[1,2,3]三唑-
1-基；2H-[1,2,3]三唑-2-基；1H-[1,2,4]三唑-1-基；或1H-四唑-1-基；并且可选地被一个
或多个基团-RH取代。

[1029] (358)根据(1)至(355)中任一项的化合物，其中-NRC5RD5，如果存在的话，独立地是：1H-吡咯-1-基；1H-吡唑-1-基；或者1H-咪唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取
代。

[1030] (359)根据(1)至(355)中任一项的化合物，其中-NRC5RD5，如果存在的话，是1H-吡咯-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

[1031] (360)根据(1)至(355)中任一项的化合物，其中-NRC5RD5，如果存在的话，是1H-吡H
唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-R取代。

[1032] (361)根据(1)至(355)中任一项的化合物，其中-NRC5RD5，如果存在的话，是1H-咪唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

[1033] (362)根据(1)至(355)中任一项的化合物，其中-NRC5RD5，如果存在的话，是1H-[1,H
2,4]三唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-R取代。

[1034] (363)根据(1)至(355)中任一项的化合物，其中-NRC5RD5，如果存在的话，是2H-[1,2,3]三唑-2-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

[1035] (364)根据(1)至(355)中任一项的化合物，其中-NRC5RD5，如果存在的话，是1H-苯H
并咪唑-1-基；并且可选地被一个或多个基团-R取代。

[1036] (365)根据(1)至(355)中任一项的化合物，其中-NRC5RD5，如果存在的话，是1H-吲哚-1-基；并且可选地被一个或多个基团-RH取代。

[1037] 基团-RH

[1038] (366)根据(1)至(365)中任一项的化合物，其中每个-RH，如果存在的话，独立地是：

[1039] -RHH，

[1040] -F、-Cl、-Br、-I，

[1041] -OH、-ORHH，

[1042] -LH-OH、-LH-ORHH，

[1043] -CF3、-OCF3，

[1044] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM，

[1045] -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、-LH-RHM，

[1046] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORHH、-OC(＝O)RHH，

[1047] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRHH、-C(＝O)NRHH2、-C(＝O)RHM，

[1048] -NHC(＝O)RHH、-NRHNC(＝O)RHH、或

[1049] -C(＝O)RHH。

[1050] (367)根据(1)至(365)中任一项的化合物，其中每个-RH，如果存在的话，独立地是：

[1051] -RHH，

[1052] -F、-Cl、-Br、-I，

[1053] -OH、-ORHH，

[1054] -LH-OH、-LHH-ORHH，

[1055] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM，

[1056] -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、或-LH-RHM。

[1057] (368)根据(1)至(365)中任一项的化合物，其中每个-RH，如果存在的话，独立地是：

[1058] -RHH，

[1059] -LH-OH、-LHH-ORHH，

[1060] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM，

[1061] -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、或-LH-RHM。

[1062] (369)根据(1)至(365)中任一项的化合物，其中每个-RH，如果存在的话，独立地是：

[1063] -RHH，

[1064] -OH、-ORHH，

[1065] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、或-RHM。

[1066] (370)根据(1)至(365)中任一项的化合物，其中每个-RH，如果存在的话，独立地是：

[1067] -LH-OH、-LHH-ORHH，

[1068] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM，

[1069] -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、或-LH-RHM。

[1070] (371)根据(1)至(365)中任一项的化合物，其中每个-RH，如果存在的话，独立地是：

[1071] -LH-OH或-LHH-ORHH。

[1072] (372)根据(1)至(365)中任一项的化合物，其中每个-RH，如果存在的话，独立地是：

[1073] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM，

[1074] -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、或-LH-RHM。

[1075] (373)根据(1)至(365)中任一项的化合物，其中每个-RH，如果存在的话，独立地是：

[1076] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、或-RHM。

[1077] (374)根据(1)至(365)中任一项的化合物，其中每个-RH，如果存在的话，独立地是：

[1078] -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、或-LH-RHM。

[1079] (375)根据(1)至(365)中任一项的化合物，其中每个-RH，如果存在的话，独立地是-RHH。

[1080] 基团-LH-

[1081] (376)根据(1)至(375)中任一项的化合物，其中每个-LH-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[1082] (377)根据(1)至(375)中任一项的化合物，其中每个-LH-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[1083] (378)根据(1)至(375)中任一项的化合物，其中每个-LH-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[1084] (379)根据(1)至(375)中任一项的化合物，其中每个-LH-，如果存在的话，独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[1085] (380)根据(1)至(375)中任一项的化合物，其中每个-LH-，如果存在的话，独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[1086] (381)根据(1)至(375)中任一项的化合物，其中每个-LH-，如果存在的话，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[1087] (382)根据(1)至(375)中任一项的化合物，其中每个-LH-，如果存在的话，是-CH2-。

[1088] (383)根据(1)至(375)中任一项的化合物，其中每个-LH-，如果存在的话，是-CH2CH2-。

[1089] 基团-RHH

[1090] (384)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[1091] (385)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[1092] (386)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[1093] (387)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基；其中所述直链或支链
的饱和C1-4烷基可选地被-OH或-ORHHH取代，其中-RHHH是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[1094] (388)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[1095] (389)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基；其中所述直链或支链的饱和C1-4烷基可选地
被-OH或-ORHHH取代，其中-RQQ是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[1096] (390)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[1097] (391)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-4烷基并且可选地被-OH或-ORHHH取代，其中-RHHH是直链或支链的饱和C1-4烷
基。

[1098] (392)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[1099] (393)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1100] (394)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，独立地是-Me或-tBu。

[1101] (395)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，是-Me。

[1102] (396)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，是-tBu。

[1103] (397)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，是饱和C3-6环烷基。

[1104] (398)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[1105] (399)根据(1)至(383)中任一项的化合物，其中每个-RHH，如果存在的话，是环丙基。

[1106] 基团-RHHH

[1107] (400)根据(1)至(399)中任一项的化合物，其中每个-RHHH，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1108] (401)根据(1)至(399)中任一项的化合物，其中每个-RHHH，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1109] (402)根据(1)至(399)中任一项的化合物，其中每个-RHHH，如果存在的话，独立地是-Me。

[1110] 基团-RHN

[1111] (403)根据(1)至(402)中任一项的化合物，其中每个-RHN，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1112] (404)根据(1)至(402)中任一项的化合物，其中每个-RHN，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1113] (405)根据(1)至(402)中任一项的化合物，其中每个-RHN，如果存在的话，独立地是-Me。

[1114] 基团-RHM

[1115] (406)根据(1)至(405)中任一项的化合物，其中每个-RHM，如果存在的话，独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并且：

[1116] 可选地在碳上被一个或多个选自以下的基团取代：-RHMM、-C(＝O)RHMM、-S(＝O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM2、-OH、和-ORHMM；并且

[1117] 可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：-RHMM、-C(＝O)RHMM、-C(＝O)ORHMM、和-S(＝O)2RHMM；

[1118] 其中每个-RHMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[1119] 基团-RHMM

[1120] (407)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[1121] (408)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[1122] (409)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[1123] (410)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[1124] (411)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，是直链或支链的饱和C1-4烷基。

[1125] (412)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1126] (413)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1127] (414)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，是-Me。

[1128] (415)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，独立地是饱和C3-6环烷基。

[1129] (416)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[1130] (417)根据(1)至(406)中任一项的化合物，其中每个-RHMM，如果存在的话，是环丙基。

[1131] 基团-R5

[1132] (418)根据(1)至(417)中任一项的化合物，其中-R5是-R5A。

[1133] (419)根据(1)至(417)中任一项的化合物，其中-R5是-R5B。

[1134] (420)根据(1)至(417)中任一项的化合物，其中-R5是-R5C。

[1135] (421)根据(1)至(417)中任一项的化合物，其中-R5是-R5D。

[1136] 基团-R5B

[1137] (422)根据(1)至(421)中任一项的化合物，其中-R5B，如果存在的话，是-CH2NH2。

[1138] (423)根据(1)至(421)中任一项的化合物，其中-R5B，如果存在的话，独立地是-CH2NHR5B1或-CH2NR5B1R5B2。

[1139] (424)根据(1)至(421)中任一项的化合物，其中-R5B，如果存在的话，是-CH2NHR5B1。

[1140] (425)根据(1)至(421)中任一项的化合物，其中-R5B，如果存在的话，是-CH2NR5B1R5B2。

[1141] 基团-R5C

[1142] (426)根据(1)至(425)中任一项的化合物，其中-R5C，如果存在的话，是-CH2NHC(＝O)R5C1。

[1143] (427)根据(1)至(425)中任一项的化合物，其中-R5C，如果存在的话，是-CH2NR5C2C(＝O)R5C1。

[1144] 基团-R5D

[1145] (428)根据(1)至(427)中任一项的化合物，其中-R5D，如果存在的话，是-CH2NHS(＝O)2R5D1。

[1146] (429)根据(1)至(427)中任一项的化合物，其中-R5D，如果存在的话，是-CH2NR5D2S5D1
(＝O)2R 。

[1147] 基团-R5B1

[1148] (430)根据(1)至(429)中任一项的化合物，其中每个-R5B1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1149] (431)根据(1)至(429)中任一项的化合物，其中每个-R5B1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[1150] (432)根据(1)至(429)中任一项的化合物，其中每个-R5B1，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1151] (433)根据(1)至(429)中任一项的化合物，其中每个-R5B1，如果存在的话，是-Me。

[1152] 基团-R5B2

[1153] (434)根据(1)至(433)中任一项的化合物，其中每个-R5B2，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1154] (435)根据(1)至(433)中任一项的化合物，其中每个-R5B2，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[1155] (436)根据(1)至(433)中任一项的化合物，其中每个-R5B2，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1156] (437)根据(1)至(433)中任一项的化合物，其中每个-R5B2，如果存在的话，是-Me。

[1157] 基团-R5C1

[1158] (438)根据(1)至(437)中任一项的化合物，其中每个-R5C1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1159] (439)根据(1)至(437)中任一项的化合物，其中每个-R5C1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[1160] (440)根据(1)至(437)中任一项的化合物，其中每个-R5C1，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1161] (441)根据(1)至(437)中任一项的化合物，其中每个-R5C1，如果存在的话，是-Me。

[1162] 基团-R5C2

[1163] (442)根据(1)至(441)中任一项的化合物，其中每个-R5C2，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1164] (443)根据(1)至(441)中任一项的化合物，其中每个-R5C2，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[1165] (444)根据(1)至(441)中任一项的化合物，其中每个-R5C2，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1166] (445)根据(1)至(441)中任一项的化合物，其中每个-R5C2，如果存在的话，是-Me。

[1167] 基团-R5D1

[1168] (446)根据(1)至(445)中任一项的化合物，其中每个-R5D1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1169] (447)根据(1)至(445)中任一项的化合物，其中每个-R5D1，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[1170] (448)根据(1)至(445)中任一项的化合物，其中每个-R5D1，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1171] (449)根据(1)至(445)中任一项的化合物，其中每个-R5D1，如果存在的话，是-Me。

[1172] 基团-R5D2

[1173] (450)根据(1)至(449)中任一项的化合物，其中每个-R5D2，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1174] (451)根据(1)至(449)中任一项的化合物，其中每个-R5D2，如果存在的话，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[1175] (452)根据(1)至(449)中任一项的化合物，其中每个-R5D2，如果存在的话，独立地是-Me或-Et。

[1176] (453)根据(1)至(449)中任一项的化合物，其中每个-R5D2，如果存在的话，是-Me。

[1177] 基团-R6

[1178] (454)根据(1)至(453)中任一项的化合物，其中-R6是-H。

[1179] (455)根据(1)至(453)中任一项的化合物，其中-R6是-F。

[1180] 基团-R7

[1181] (456)根据(1)至(455)中任一项的化合物，其中-R7是-H。

[1182] (457)根据(1)至(455)中任一项的化合物，其中-R7是-F。

[1183] 基团-R8

[1184] (458)根据(1)至(457)中任一项的化合物，其中-R8是-H。

[1185] (459)根据(1)至(457)中任一项的化合物，其中-R8是-F。

[1186] 特定的化合物

[1187] (460)根据(1)的化合物，选自以下式的化合物以及它们的药用盐、N-氧化物、水合物、和溶剂化物：

[1188]

[1189]

[1190]

[1191]

[1192]

[1193]

[1194]

[1195]

[1196]

[1197]

[1198]

[1199]

[1200] 组合

[1201] 应当理解，本发明的某些特征，为清晰起见，其在单独的实施方式的上下文中进行了描述，也可以在单个实施方式中以组合方式提供。相反地，也可以分开地或以任何适合的
子组合方式提供本发明的多个特征，这些特征是为了简洁起见、描述于单个实施方式的上
下文中。通过本发明特别地包括与通过变体表示的化学基团有关的实施方式的所有组合
(例如，W、X、Y、Z、-RW、-RX、-RY、-RZ、-L3P-、-L3PL-、-L3PR1-、-L3PR2-、-L3PR3-、-L3PR4-、-R3N、-RA、-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-、-RS1、-RS2C、-RS3C、-RSN、-LT-、-RTT、-RTTT、-RTN、-RTM、-RTMM、-RB、-RB1、-RB2、-LB-、-RBB、-NRCRD、-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、-NRC5RD5、-RNC、-RNN、-LQ-、-RQQ、-RQQ1、-RQQ2、-RQQ3、-RQQQ、-RQN、-RQM、-RQMM、-RH、-LH-、-RHH、-RHN、-RHM、-RHHH、-RHMM、-R5、-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、-R5B1、-R5B2、-R5C1、-R5C2、-R5D1、-R5D2、-R4、-R6、-R7、-R8等)，并且在本文中公开了该组合，恰好如同每种组合是单独的并且是明确公开的，在这个意义上这类组合包括那
些是稳定化合物的化合物(即，那些可以将其分离、表征、以及用于生物活性检测的化合
物)。此外，通过本发明也特别地包括在描述这类变体的实施方式中列出的化学基团的所有
子组合，并且在本文中公开了该子组合，恰好如同每种这类化学基团的子组合是单独的并
且在本文中是明确公开的。

[1202] 基本上纯化的形式

[1203] 本发明的一个方面涉及基本上纯化的形式和/或基本上没有污染物的形式的在本文中描述的IQ化合物。

[1204] 在一个实施方式中，化合物是基本上纯化的形式和/或以基本上没有污染物的形式。

[1205] 在一个实施方式中，化合物是基本上纯化的形式，具有按重量计至少50％的纯度，例如按重量计至少60％，例如按重量计至少70％，例如按重量计至少80％，例如按重量计至
少90％，例如按重量计至少95％，例如按重量计至少97％，例如按重量计至少98％，例如按
重量计至少99％。

[1206] 除非指出，否则基本上纯化的形式指的是任何立体异构的或对映异构形式的化合物。例如，在一个实施方式中，基本上纯化的形式是指，即，相对于其他化合物纯化的立体异
构体的混合物。在一个实施方式中，基本上纯化的形式是指一种立体异构体，例如，光学上
纯的立体异构体。在一个实施方式中，基本上纯化的形式是指对映异构体的混合物。在一个
实施方式中，基本上纯化的形式是指对映异构体的等摩尔混合物(即，消旋混合物、消旋
体)。在一个实施方式中，基本上纯化的形式是指一种对映异构体，例如，光学上纯的对映异
构体。

[1207] 在一个实施方式中，化合物是基本上不含污染物的形式，其中污染物表现出按重量计不大于50％，例如按重量计不大于40％，例如按重量计不大于30％，例如按重量计不大
于20％，例如按重量计不大于10％，例如按重量计不大于5％，例如按重量计不大于3％，例
如按重量计不大于2％，例如按重量计不大于1％。

[1208] 除非指出，污染物是指，即，不同于立体异构体或对映异构体之外的其他化合物。在一个实施方式中，污染物是指其他化合物和其他立体异构体。在一个实施方式中，污染物
是指其他化合物和其他对映异构体。

[1209] 在一个实施方式中，化合物是基本上纯化的形式，具有至少60％(即，基于摩尔，60％的化合物是期望的立体异构体或对映异构体，以及40％是不期望的一种或多种立体异
构体或对映异构体)，例如至少70％、例如至少80％、例如至少90％、例如至少95％、例如至
少97％、例如至少98％、例如至少99％的光学纯度。

[1210] 异构体

[1211] 某些化合物可以以一种或多种特定的形式存在：几何学的、光学的、对映体的、非对映体的、差向异构的、萎缩性的、立体异构的、互变异构的、构象的、或异头物的
(anomeric)，包括但不限于，顺式-和反式-形式；E-型和Z-型；c-、t-、和r-型；内型和外型；
R-、S-、和内消旋型；D-和L-型；d-和l-型；(+)和(-)型；酮式-、烯醇式-、和烯醇化物式；顺
式-和反式形式；顺错型和反错型；α-和β-型；直立型和平伏型；船型、椅型、扭型、信封型，半椅型；以及它们的组合，下文中统称为“异构体”(或“异构的形式”)。

[1212] 应注意，除了如以下讨论的用于互变异构形式，特别地如在本文中使用的术语“异构体”所不包含的之外，是结构上(或构成上)异构体(即，在原子之间的连接不同，而不仅仅
是原子在空间的位置不同)。例如，参考甲氧基，-OCH3，不应理解为参考它的结构异构体，羟
甲基基团，-CH2OH。相似地，参考邻-氯苯基不应理解为参考它的结构异构体，间-氯苯基。然
而，参考结构的种类很可能包含落入那些种类内的结构异构的形式(例如，C1-7烷基包括正
丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-、和叔-丁基；甲氧苯基包括邻-、间-、和对-甲氧苯
基)。

[1213] 以上所排除的不涉及互变异构形式，例如，酮式-、烯醇式-、和烯醇化物式，例如，如同在以下互变异构配对中：酮式/烯醇式(以下示出的)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/
脒、亚硝基/肟、丙硫酮/烯硫醇(enethiol)、N-亚硝基/羟基偶氮(hydroxyazo)、和硝基/酸
式硝基。

[1214]

[1215] 例如，1H-吡啶-2-酮-5-基和2-羟基-吡啶-5-基(以下所示的)是相互的互变异构体。在本文中参考一种旨在包括两者。

[1216]

[1217] 应注意，在术语“异构体”中特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是以任何同位素的形式，包括1H、2H(D)、和3H(T)；C可以是以任何同位素的形式，包括
12C、13C、和14C；O可以是以任何同位素的形式，包括16O和18O等。

[1218] 除非另有指出，对特定化合物的参考包括所有这类异构的形式，包括它们的混合物(例如，消旋混合物)。用于这类异构形式的制备(例如，不对称合成)和分离(例如，分步结
晶和色谱方法)的方法在本领域是已知的或者通过适应在本文中所述的方法、或已知的方
法，以一种已知的方式，可以容易地获得该方法。

[1219] 盐

[1220] 制备、纯化、和/或处理化合物的对应的盐，例如，药用盐，这可能是方便的或期望的。在Berge等，1977，“药用盐(Pharmaceutically Acceptable Salts)”，J.Pharm.Sci.,第
66卷，第1-19页中讨论了药用盐的实例。

[1221] 例如，如果化合物是阴离子型，或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，那么可以以合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于，碱金
属离子如Na+和K+、碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+、以及其他阳离子如Al3+。合适的有机阳离子
的实例包括但不限于，铵离子(即，NH4+)以及取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。
一些合适的取代的铵离子的实例是衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、
丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄基胺、胆碱、甲基葡胺、和氨基丁三醇、+
以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4。

[1222] 如果化合物是阳离子型，或者具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH2可以是-NH3+)，那么可以以合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于，衍生自以下
无机酸的那些：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，亚硫酸，硝酸，亚硝酸，磷酸和亚磷酸。合适的有机阴离子的实例包括但不限于，衍生自以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸，乙酸，抗坏
血酸，天冬氨酸，苯甲酸，樟脑磺酸，肉桂酸，柠檬酸，依地，乙二磺酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，乙醇酸，羟基马来酸，羟基萘甲酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，粘酸，油酸，草酸，棕榈酸，帕莫酸，泛酸，苯乙酸，苯磺酸，丙酸，丙酮酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，对氨基苯磺酸，酒石酸，甲苯磺酸、和戊酸。合适的聚合有
机阴离子的实例包括，但不限于，衍生自以下聚合酸的那些：单宁酸、羧基甲基纤维素。

[1223] 除非另有指出，否则参考具体化合物还包括它们的盐形式。

[1224] N-氧化物

[1225] 制备、纯化、和/或处理化合物的相应的N-氧化物，这可能是方便的或期望的。例如，可以制备、纯化、和/或处理作为对应的N-氧化物的具有吡啶基基团的化合物。

[1226]

[1227] 除非另外指出，参考具体的化合物也包含它的N-氧化物形式。

[1228] 水合物和溶剂化物

[1229] 制备、纯化、和/或处理化合物的相应的溶剂化物，这可能是方便的或期望的。在本文中使用的术语“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(例如，化合物、化合物的盐)和溶剂的
复合体。如果溶剂是水，那么可以方便地将溶剂化物称为水合物，例如，单-水合物、二-水合
物、三-水合物等。

[1230] 除非另外指出，否则参考具体的化合物也包含它的溶剂化物和水合物形式。

[1231] 化学保护的形式

[1232] 制备、纯化、和/或处理化学保护的形式的化合物，这可能是方便或期望的。在本文中使用的术语“化学保护的形式”是在常规化学意义上并且涉及化合物，其中在指定条件下
(例如，pH、温度、辐射、溶剂等)由不期望的化学反应保护一种或多种反应性的官能团。在实
际中，采用熟知的化学方法以可逆地提供不起化学反应的官能团，在指定的条件下，其另外
将是反应性的。在化学保护的形式中，一个或多个反应性的官能团是以保护的或保护基团
的形式(也称为掩饰的或掩饰基团或阻断的或阻断基团)。通过保护反应性官能团，可进行
牵涉其他未保护的反应性官能团的反应，而不影响被保护的基团；通常在随后的步骤中可
除去保护基团，而基本上不影响分子的其余部分。参见，例如，有机合成中的保护基团
(Protective Groups in Organic Synthesis)(T.Greene and P.Wuts；第4版；John Wiley 
and Sons,2006)。

[1233] 在有机合成中广泛地使用和熟知多种这样的“保护”、“阻断”或“掩饰”方法。例如，具有两个非等效的反应性的官能团的化合物，在指定条件下其中两者都将是反应性的，可以将其衍生使得其中一个官能团“被保护”，并且因此在指定条件下不起反应；所以被保护
之后，该化合物可以用作仅具有一种有效反应的官能团的化合物。在所期望的反应(牵涉另
一个官能团)完成后，被保护的基团可以“去保护”，以恢复其原来的官能性。

[1234] 例如，作为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)可以将羟基保护起来，例如，作为：叔-丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)、或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷或叔-丁基二
甲基甲硅烷醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)。

[1235] 例如，作为缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)可以分别地将醛基或酮基保护起来，其中例如，通过与伯醇反应，将羰基(>C＝O)转化成二醚(>C(OR)2)。在酸的存在下，通过
利用大量过多的水的水解作用，容易地再生醛基或酮基。

[1236] 例如，作为以下可以将胺基保护起来，例如作为酰胺(-NRCO-R)或聚氨酯(-NRCO-OR)，例如作为：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧羰基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；作为叔丁
氧基羰基胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基羰基胺(-NHCO-OC(CH3)
2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)，作为9-芴基甲氧基羰基胺(-NH-Fmoc)，作为6-硝基藜芦基氧羰基胺(-
NH-Nvoc)，作为2-三甲基甲硅烷基乙基氧羰基胺(-NH-Teoc)，作为2,2,2-三氯乙基氧羰基
胺(-NH-Troc)，作为烯丙基氧羰基胺(-NH-Alloc)，作为2(-苯磺酰)乙基氧羰基胺(-NH-
Psec)，或者，在合适的情形下(例如，环胺)，作为硝基氧基团(>N-O●)。

[1237] 例如，作为酯可以将羧酸基团保护起来，例如作为：C1-7烷基酯(例如，甲酯；叔-丁基酯)；C1-7卤烷基酯(例如，C1-7三卤烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，苄基酯；硝基苄基酯)；或作为酰胺，例如，作为甲基酰胺。

[1238] 例如，作为硫醚(-SR)可以将硫醇基团保护起来，例如，作为：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。

[1239] 前药

[1240] 制备、纯化、和/或处理以前药形式的化合物，这可以是方便的或期望的。如在本文中使用的术语“前药”，涉及化合物，使该化合物变形时(例如，体内)，产生期望的活性化合
物。通常，与期望的活性化合物相比，前药是无活性的、或不活跃的，但是可以提供有利的处
理、管理、或代谢性质。

[1241] 例如，一些前药是活性化合物的酯(例如，生理学上可接受的代谢上易分解的酯)。在代谢期间，将酯基团(-C(＝O)OR)割开以产生活性药物。通过酯化作用可以形成这类酯，
例如，在母体化合物中的所有羧酸基团(-C(＝O)OH)，在适当时，与存在于母体化合物中的
先于保护的任何其他反应性基团酯化，随后如果需要去保护。

[1242] 同样，酶促地活化一些前药以产生活性化合物，或一旦进一步化学反应产生活性化合物的化合物(例如，如同在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其
他配糖缀合物(glucoside conjugate)，或可以是氨基酸酯衍生物。

[1243] 一般的化学合成

[1244] 本文描述了用于IQ化合物的化学合成的一些方法。这些和/或其他熟知的方法可以通过已知的方式修改和/或适应以促进本文所述的额外的化合物的合成。

[1245] 所有的试剂购买自常见的商业来源或根据已知的文献过程合成。除非另有说明，否则在没有进一步的纯化的情况下，使用商业试剂。利用微波萃取装置(CEM Discover)进
行微波反应。使用预封装的二氧化硅 SNAP(KP-Sil)柱或者松散的二氧化硅(SiO2
或 100-200网格)进行快速柱色谱。使用 Flash SCX-2柱进行离子交换
色谱。

[1246] 缩写词

[1247] AIBN：2,2′-偶氮(2-甲基丙腈)。

[1248] 900(OH)树脂：Amberlite强阴离子交换剂。

[1249] APCI：大气压化学电离。

[1250] BBr3：三溴化硼。

[1251] BINAP：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘。

[1252] Boc：叔丁氧羰基。

[1253] CCl4：四氯化碳。

[1254] CH2Cl2：二氯甲烷。

[1255] DCM：二氯甲烷。

[1256] CV：柱体积。

[1257] DEAD：二乙基偶氮二羧酸酯。

[1258] DIAD：二异丙基偶氮二羧酸酯。

[1259] Dioxane：1,4-二噁烷。

[1260] DIPEA：N,N-二异丙胺。

[1261] DMA：二甲基乙酰胺。

[1262] DMAP：4-二甲基氨基吡啶。

[1263] DCE：1,2-二氯乙烷。

[1264] DME：二甲氧基乙烷。

[1265] DMF：N,N-二甲基甲酰胺。

[1266] Dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁。

[1267] EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺。

[1268] ES：电喷射。

[1269] Et2O：二乙醚。

[1270] EtOAc：乙酸乙酯。

[1271] h：小时(s)。

[1272] HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐。

[1273] IPA：异丙醇。

[1274] LDA：二异丙基氨基锂。

[1275] MCPBA：间-氯过氧苯甲酸。

[1276] min：分钟(s)。

[1277] Ms/mesyl：甲基磺酰基。

[1278] NBS：N-溴代琥珀酰亚胺。

[1279] Pet-ether：石油醚(沸点60-80℃)。

[1280] PFPA：全氟邻苯二甲酸酐。

[1281] PPh3：三苯基膦。

[1282] PS：聚合物支撑(polymer supported)。

[1283] Py：吡啶。

[1284] Quant：定量的(转化)。

[1285] Rf：保留因子。

[1286] Rt：保留时间。

[1287] RT：室温。

[1288] SCX：强阳离子交换。

[1289] SEM：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基。

[1290] TBAF：四-正-丁基氟化胺。

[1291] TBDMS：三-丁基二甲基甲硅烷基。

[1292] TBDPS：三-丁基二苯基甲硅烷基。

[1293] TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐。

[1294] TFA：三氟乙酸。

[1295] OTf：三氟甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。

[1296] THF：四氢呋喃。

[1297] Ts/tosyl：4-甲苯磺酰基。

[1298] 在下面示出了用于2H-异喹啉-1-酮14的合成的一般合成方法：

[1299] 途径1，部分1：经由环化合成2H-异喹啉-1-酮5

[1300] 方案1

[1301]

[1302] A＝Cl、Br、I、OMe、氧烷基(OAlkyl)

[1303] 通过利用标准的胺偶联过程(例如，EDCI、HATU等)或转化酸1成对应的酸性氯化物(或混合酸酐)并且与胺2反应(参见，例如，Le等，2004)，可以将酸1与胺2(例如，N,N-二乙
胺)反应以产生酰胺3。可以通过在THF(或相似的合适的非质子溶剂)中在-78℃下将2-甲
基-苯酰胺衍生物3与合适的碱(例如，n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LDA等)原位去质子化，然
后与所需的腈4反应来制备2H-异喹啉-1-酮5(参见，例如，Hattori等，2006)。

[1304] 途径2a，部分1：经由有机钯交叉偶联合成2H-异喹啉-1-酮10

[1305] 方案2

[1306]

[1307] 可以在合适的碱(例如，K2CO3、NaOt-Bu、K3PO4等)、合适的钯来源(例如，Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等)、和配位体(例如，P(t-Bu)3、BINAP等)的存在下，在合适的溶剂中(例如，
THF、DME、DCE甲苯等)，通过钯介导的交叉偶联由对应的芳基卤化物9(例如，氯化物)和对应
的硼酸或硼酯(Suzuki交叉偶联)25合成2H-异喹啉-1-酮10。

[1308] 经由贝克曼重排随后用PCl5或PBr5 8处理由茚-1,2-二酮2-肟7可以合成3-卤代-2H-异喹啉-1-酮9(参见，例如，Merchant等，1984)。

[1309] 可以由商业源获取茚-1,2-二酮2-肟7或者由商售的茚酮6通过亚硝化作用制备(参见，例如，Musso等，2003)。

[1310] 途径1，部分2和途径2a，部分2：经由OTs或OTf的形成合成2H-异喹啉-1-酮12

[1311] 方案3

[1312]

[1313] 通过脱烃基作用可以获得2H-异喹啉-1-酮12，例如使用BBr3或类似物(例如，AlCl3、HBr、HCl等)在合适的溶剂(CH2Cl2、THF等)中将对应的甲氧基类似物脱甲基化，随后
使用三氟甲磺酸酐、甲苯磺酰氯化物或类似物在合适的溶剂(CH2Cl2、THF等)中并且以合适
的碱(例如，NEt3、DIPEA等)将其转化成合适的离去基团(例如，OTs、OTf)。

[1314] 途径1和2a部分3：经由氰化物的插入合成5-氰基-2H-异喹啉-1-酮14

[1315] 方案4

[1316]

[1317] A＝Cl、Br、I

[1318] OTs、OTf或

[1319] 任何其他合适的离去基团

[1320] 由对应的芳基卤化物13(例如，碘化物、溴化物、氯化物)或具有氰化物源(例如，Zn(CN)2、Cu(CN)2)的其他合适的茚离去基团(例如，甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯等)、以及合适
的钯源(例如，Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)，在适当的溶剂(例如，THF、DMF、DME、DCE、甲苯等)中，通过钯介导的氰化物插入可以获得腈14。

[1321] 途径2b：经由有机钯交叉偶联可替代地合成5-氰基-2H-异喹啉-1-酮14

[1322] 方案5

[1323]

[1324] 在可替代的途径中，在Suzuki交叉偶联反应(如在方案2中描述的)之前通过钯介导的氰化物插入(如在方案4中描述的)可以合成5-氰基-2H-异喹啉-1-酮14。

[1325] 途径2c：经由有机钯交叉偶联可替代地合成5-氰基-2H-异喹啉-1-酮14

[1326] 方案6

[1327]

[1328] 在可替代的途径中，由对应的芳基或杂芳基卤化物23(例如，溴化物)以及对应的硼酯22(Suzuki交叉偶联)通过钯介导的交叉偶联可以合成2H-异喹啉-1-酮14。由对应的3-
卤-2H-异喹啉-1-酮20(例如，氯化物)与合适的二硼试剂(例如，双(戊酰)二硼)、碱(例如，
KOAc)以及合适的钯源(例如，Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)在适当的溶剂(例如，THF、DMF、DME、
DCE、甲苯、二噁烷等)中通过钯介导的交叉偶联可以获得硼酯22。

[1329] 下面示出了用于腈中间体4和硼酸或硼酯中间体9的合成的一般合成方法：

[1330] 由芳基卤化物24合成硼酸或硼酯中间体25

[1331] 方案7

[1332]

[1333] 由对应的芳基(杂芳基)卤化物24(例如，碘化物、溴化物、氯化物)与双(戊酰)二硼、以及合适的钯源(例如，Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)在适当的溶剂(例如，THF、DMF、DME、
DCE、甲苯等)中通过钯介导的交叉偶联可以获得硼酸或硼酯25。

[1334] 由烷基卤化物26合成胺28

[1335] 方案8

[1336]

[1337] 由对应的烷基卤化物26(例如，碘化物、溴化物、氯化物)以及适当的胺27在适当的溶剂(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)中通过置换卤化物可以获得胺28。

[1338] 在方案8中用苄基或杂芳基甲基溴化物举例说明了这种方法，但是应理解，相同的步骤可以延伸至其他的A-芳基-L3PR1-Cl、Br、I的实例。相同的方法可以用于如在权利要求
中定义的任何胺27，包括芳香族的杂环(例如，咪唑、吡唑等)。

[1339] 由酚29合成醚31

[1340] 方案9

[1341]

[1342] 由对应的卤化物30(例如，碘化物、溴化物、氯化物)和适当的酚29以及合适的碱(例如，K2CO3、NEt3等)在适当的溶剂(例如，MeCN、DMF等)中通过卤化物置换可以获得醚31。

[1343] 由酸32合成酰胺33

[1344] 方案10

[1345]

[1346] 由对应的酸(或酸性氯化物)32以及适当的胺27在适当的具有合适的碱(例如，DIPEA、Et3N等)以及使用标准的胺偶联试剂(例如，HATU、TBTU、EDCI等)的溶剂(例如，THF、
DMF、CH2Cl2等)中，通过标准的胺偶联条件可以获得酰胺33。

[1347] 可替代地，由对应的酸性氯化物32和适当的胺27在适当的具有合适碱(例如，DIPEA、Et3N等)的溶剂(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)中，通过标准的胺偶联条件可以获得酰胺
33。

[1348] 由酸51合成酰胺52

[1349] 方案10a

[1350]

[1351] 可以使用羧酸(或酸性氯化物)51，与胺27进行由方案10的相同的方法，以提供酰胺52。

[1352] 由胺34合成胺35

[1353] 方案11

[1354]

[1355] 由适当的烷基卤化物30(例如，碘化物、溴化物、氯化物)以及对应的胺34以及合适的碱(例如，K2CO3、NEt3等)在适当的溶剂(例如，MeCN、DMF等)中通过卤化物置换可以获得胺
35。

[1356] 由醇36合成醚38

[1357] 方案12

[1358]

[1359] 通过转化醇36至合适的离去基团(例如，氯化物、OMs、OTs)，随后用适当的醇37(例如，MeOH等)处理，以合适的碱(例如，NaOMe等)在适当的溶剂(例如，MeOH等)中去质子化，可
以获得醚38。

[1360] 由醇36合成胺39

[1361] 方案13

[1362]

[1363] 通过使用适当的氧化剂(例如，MnO2等)将对应的醇36氧化至对应的醛，随后使用在适当的溶剂(例如，DCE等)中的适当的胺27，使用标准的还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化
钠、硼氢化钠等)进行标准的还原胺化条件，可以获得胺39。

[1364] 以下示出了用于合成2H-异喹啉-1-酮(42-44、46、48、50和55)的一般的合成方法：

[1365] 经由N-乙酰化合成2H-异喹啉-1-酮42

[1366] 方案14

[1367]

[1368] 由在适当的溶剂(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)中的对应的胺40和适当的酸41，以及合适的碱(例如，DIPEA、Et3N等)、以及使用标准的胺偶联试剂(例如，HATU、TBTU、EDCI等)通过
标准的胺偶联条件可以获得酰胺42。

[1369] 可替代地，由在适当的溶剂(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)中的对应的胺40和适当的酸性氯化物41，以及合适的碱(例如，DIPEA、Et3N等)通过标准的胺偶联条件可以获得酰胺42。

[1370] 经由N-(杂)芳基化合成2H-异喹啉-1-酮55

[1371] 方案14a

[1372]

[1373] 使用适当的溴-或氯-杂芳基53以及对应的胺40在适当的溶剂(例如，DMF等)中通过置换溴化物或氯化物，可以获得2H-异喹啉-1-酮55。

[1374] 可替代地，由在适当的溶剂(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)中的对应的含羰基的杂芳基54和适当的胺40，以及合适的碱(例如，DIPEA、Et3N等)，以及使用标准的胺偶联试剂(例如，
BOP、HATU、TBTU、EDCI等)通过标准的胺偶联条件可以获得2H-异喹啉-1-酮55。

[1375] 途径2d：经由有机钯交叉偶联使用甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯可替代地合成5-氰基-2H-异喹啉-1-酮14

[1376] 方案14b

[1377]

[1378] 由对应的杂芳基卤化物20(例如，溴化物、氯化物)以及硼酸或硼酯56，和合适的钯源(例如，Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)在适当的溶剂(例如，THF、DMF、DME、DCE、甲苯等)中通过钯介导的交叉偶联可以获得2H-异喹啉-1-酮57。

[1379] 通过使用在合适的溶剂(CH2Cl2、THF等)中的三氟甲磺酸酐、甲基苯磺酰氯化物或类似物并且使用合适的碱(例如，NEt3、DIPEA等)将苯酚57转化至合适的离去基团(例如，
OTs、OTf)，可以获得2H-异喹啉-1-酮58。

[1380] 通过使用适当的甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯58，以及胺，在合适的碱(例如，K2CO3、NaOt-Bu、K3PO4等)、合适的钯源(例如，Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)等)和配位体(例如，P(t-Bu
)3、BINAP等)的存在下，在适当的溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷、DME、DCE、甲苯等)中将甲苯
磺酸酯或三氟甲磺酸酯置换，可以获得2H-异喹啉-1-酮14。

[1381] 经由还原作用合成2H-异喹啉-1-酮43

[1382] 方案15

[1383]

[1384] 通过使用合适的还原剂(例如，H2、NaBH4)和催化剂(例如，雷尼镍、Pd/C、NiCl2.6H2O等)还原对应的腈14可以获得伯胺43。

[1385] 可替代地，使用2歩过程可以获得伯胺43，首先，在适当的溶剂(例如，THF、MeOH等)中，还原对应的腈并且利用合适的保护基(例如，Boc)原位保护得到的伯胺，随后，其次是，
在合适的溶剂(例如，DCM、二噁烷等)中经由酸(例如，TFA、HCl等)处理将保护基除去。

[1386] 经由N-酰化合成2H-异喹啉-1-酮44

[1387] 方案16

[1388]

[1389] 由在适当的溶剂(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)中的对应的胺43和适当的酸41，以及合适的碱(例如，DIPEA、Et3N等)，以及使用标准的胺偶联试剂(例如，HATU、TBTU、EDCI等)通过
标准的胺偶联条件，可以获得酰胺44。

[1390] 可替代地，由在适当的溶剂(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)中的对应的胺43和适当的酸性氯化物41，以及合适的碱(例如，DIPEA、Et3N等)通过标准的胺偶联条件可以获得酰胺44。

[1391] 经由N-磺酰化合成2H-异喹啉-1-酮46

[1392] 方案17

[1393]

[1394] 由在适当的溶剂(例如，THF、CH2Cl2等)中的对应的胺43和适当的磺酰氯化物45，以及合适的碱(例如，DIPEA、Et3N等)可以制备磺酰胺46。

[1395] 经由N-烷基化合成2H-异喹啉-1-酮48

[1396] 方案18

[1397]

[1398] 由对应的烷基卤化物30(例如，碘化物、溴化物、氯化物)和适当的胺43在适当的溶剂(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)中通过卤化物置换可以获得胺48。

[1399] 可替代地，通过使用微波照射在DMSO(或其他合适的溶剂)中将对应的胺43与甲醛vii
47和甲酸进行Eschweiler-Clarke甲基化，可以获得甲基化胺48(其中R ＝Me)。

[1400] 经由还原胺化合成2H-异喹啉-1-酮50

[1401] 方案19

[1402]

[1403] 由在适当的溶剂(例如，DCE等)中的适当的醛或酮49和对应的胺43，以及使用标准的还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等)通过标准的还原胺化条件可以获得胺
50。

[1404] 组合物

[1405] 本发明的一个方面涉及如在本文中描述的包含IQ化合物的组合物(例如，药物组合物)，以及药用载体、稀释剂、或赋形剂。

[1406] 本发明的另一个方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，其包括将如在本文中描述的IQ化合物、以及药用载体、稀释剂、或赋形剂混合。

[1407] 应用

[1408] 如在本文中描述的，IQ化合物，例如，在如在本文中描述的通过PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)的抑制和/或Wnt信号传递的抑制而得以改善的紊乱(例如，病)的治疗中是
有用的。

[1409] 在PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)的抑制的方法中应用

[1410] 本发明的一个方面涉及在体外或体内抑制细胞内的PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)的方法，包括使细胞与有效量的在本文中描述的IQ化合物接触。

[1411] 本发明的一个方面涉及在体外或体内抑制细胞内的TNKS1和/或TNKS2的方法，包括使细胞与有效量的在本文中描述的IQ化合物接触。

[1412] 本领域的普通的技术人员应能够容易地确定候选化合物是否能够抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)。例如，在本文中描述了合适的检验或者该检验在本领域是已知
的。

[1413] 在一个实施方式中，在体外进行该方法。

[1414] 在一个实施方式中，在体内进行该方法。

[1415] 在一个实施方式中，以药用组合物的形式提供IQ化合物。

[1416] 可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于，脂肪、肺、胃肠道(包括，例如，肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、脑、和皮肤。

[1417] 例如，可使细胞的样品在体外生长，和使化合物与所述细胞接触，且观察化合物对那些细胞的影响。作为“效果”的实例，可以确定细胞(例如，生存或死亡，等)的形态学状况。
在发现化合物对细胞产生影响的地方，这可能被用作治疗相同的细胞类型的病人携带的细
胞的方法中的化合物的功效的预示性或诊断的标记。

[1418] 在抑制Wnt信号传递的方法中的应用

[1419] 本发明的一个方面涉及在体外或体内抑制细胞内的Wnt信号传递的方法，包括使细胞与有效量的在本文中描述的IQ化合物接触。

[1420] 本领域的普通技术人员应能够容易地确定候选化合物是否能够抑制Wnt信号传递，在本文中描述了合适的检验或者该检验在本领域是已知的。

[1421] 在一个实施方式中，该方法在体外进行。

[1422] 在一个实施方式中，该方法在体内进行。

[1423] 在一个实施方式中，以药用组合物的形式提供IQ化合物。

[1424] 在抑制细胞增殖等的方法中的应用

[1425] 在本文中描述的IQ化合物，例如，(a)调控(例如，抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进展；(c)促进凋亡；或(d)这些一种或多种的组合。

[1426] 本发明的一个方面涉及在体外或在体内，调控(例如，抑制)细胞增殖(例如，细胞的增殖)、抑制细胞周期进展、促进凋亡、或这些一种或多种的组合的方法，包括将细胞与如
在本文中描述的有效量的IQ化合物接触。

[1427] 在一个实施方式中，该方法是在体外或在体内调控(例如，抑制)细胞增殖(例如，细胞的增殖)的方法，包括将细胞与如在本文中描述的有效量的IQ化合物接触。

[1428] 在一个实施方式中，在体外进行该方法。

[1429] 在一个实施方式中，在体内进行该方法。

[1430] 在一个实施方式中，以药用组合物的形式提供IQ化合物。

[1431] 可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于，肺、胃肠道(包括，例如，肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、脑、和皮肤。

[1432] 本领域的普通技术人员应能够容易地确定候选化合物是否能够调控(例如，抑制)细胞增殖等。在本文中描述了可以方便地用于评估由特定的化合物提供的活性的检验。

[1433] 例如，可使细胞(例如，来自肿瘤)的样品在体外生长，并且使化合物与所述细胞接触，以及观察化合物对那些细胞的影响。作为“效果”的实例，可以确定细胞(例如，生存或死
亡，等)的形态学状况。在发现化合物对细胞产生影响的地方，这可能被用作治疗相同的细
胞类型的病人携带的细胞的方法中的化合物的功效的预示性或诊断的标记。

[1434] 在疗法的方法中的应用

[1435] 如在本文中描述的，本发明的另一个方面涉及如在本文中描述的IQ化合物，用于在通过疗法的人体或动物体的治疗的方法中应用，例如，用于在如在本文中描述的紊乱(例
如，疾病)的治疗的方法中应用。

[1436] 在药物制备中的应用

[1437] 本发明的另一个方面涉及在药物的制备中使用如在本文中描述的IQ化合物，例如，用于在治疗的方法中应用，例如，用于在如本文中描述的紊乱(例如，疾病)的治疗的方
法中应用。

[1438] 在一个实施方式中，药物包含IQ化合物。

[1439] 治疗的方法

[1440] 本发明的另一个方面涉及治疗的方法，例如，如在本文中描述的紊乱(例如，疾病)的治疗的方法，包括向需要治疗的受试者给予治疗有效量的如在本文中描述的IQ化合物，
优选药物组合物的形式。

[1441] 治疗的紊乱-通过PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)的抑制得以改善的紊乱

[1442] 在一个实施方式中(例如，在疗法的方法中应用、在药物的制备中应用、治疗的方法)，治疗是通过PARP的抑制得以改善的紊乱(例如，疾病)的治疗。

[1443] 在一个实施方式中(例如，在疗法的方法中应用、在药物的制备中应用、治疗的方法)，治疗是通过TNKS1和/或TNKS2的抑制得以改善的紊乱(例如，疾病)的治疗。

[1444] 治疗的紊乱-增殖性病症

[1445] 在一个实施方式中(例如，在疗法的方法中应用、在药物的制备中应用、治疗的方法)，治疗是增殖性病症的治疗。

[1446] 如本文使用的，术语“增殖性病症”涉及不期望的过多或异常的细胞的不需要或不受控制的细胞增殖，如瘤生长或增生生长。

[1447] 在一个实施方式中，治疗是通过良性的、预恶性的、或恶性的细胞增殖表征的增殖性情况的治疗，包括例如：瘤(neoplasm)、增生、和肿瘤(tumour)(例如，组织细胞瘤、神经胶
质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(参见下文)、牛皮癣、骨病、纤维增生紊乱(例如，结缔组织)、肺纤维化、动脉粥样硬化、在血管中平滑肌细胞增殖，如狭窄或血管成形术后再狭窄。

[1448] 治疗的紊乱-癌症

[1449] 在一个实施方式中(例如，在疗法的方法中应用、在药物的制备中应用、治疗的方法)，治疗是癌症的治疗。

[1450] 在一个实施方式中，治疗是通过过度表达PARP的癌细胞表征、或进一步地通过过度表达PARP的癌细胞表征的癌症的治疗。

[1451] 在一个实施方式中，治疗是通过过度表达TNKS1和/或TNKS2的癌细胞表征、或进一步地通过过度表达TNKS1和/或TNKS2的癌细胞表征的癌症的治疗。

[1452] 在一个实施方式中，治疗是治疗肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、肾细胞癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、神经胶质瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨癌、鼻咽癌(例如、头癌、颈癌)、皮肤癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、淋巴
瘤、或白血病。

[1453] 在一个实施方式中，治疗是治疗：

[1454] 恶性上皮肿瘤(carcinoma)，例如膀胱、乳腺、结肠(例如、结肠直肠的恶性上皮肿瘤如结肠直肠的恶性腺癌和结肠直肠的腺瘤)、肾、表皮、肝、肺(例如、恶性腺癌、小细胞肺
癌和非小细胞肺恶性上皮肿瘤)、食道、胆囊、卵巢、胰腺(例如，外分泌胰腺恶性上皮肿瘤)、
胃、子宫颈、甲状腺、前列腺、皮肤(例如、鳞状细胞恶性上皮肿瘤)的恶性上皮肿瘤；

[1455] 淋巴系的造血肿瘤(hematopoietic tumour)，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、或伯基特
淋巴瘤；

[1456] 髓系的造血肿瘤，例如急性和慢性的骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、或早幼粒细胞白血病；

[1457] 间充质来源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；

[1458] 中枢或外周神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；

[1459] 黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西氏肉瘤。

[1460] 在一个实施方式中，治疗是固体肿瘤癌症的治疗。

[1461] 在一个实施方式中，治疗是治疗头部癌症和颈部癌症；神经系统癌；肺/纵隔癌；乳腺癌；食道癌；胃癌；肝癌；胆道癌；胰腺癌；小肠癌；大肠癌；妇科癌；泌尿生殖癌；甲状腺癌；
肾上腺肿瘤；皮肤癌；骨肉瘤；软组织肉瘤；小儿恶性肿瘤；霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤；骨髓
瘤；白血病；或来自未知原发部位的转移瘤。

[1462] 在一个实施方式中，治疗是癌症转移的治疗。

[1463] 在一个实施方式中，癌症是通过癌症干细胞表征，或进一步地通过癌症干细胞表征。

[1464] 可以通过一种或多种机制发生抗癌症作用，包括但不限于，细胞增殖的调控、细胞周期进展的抑制、血管新生(新血管的形成)的抑制、细胞转移(肿瘤从它的起点扩散)的抑
制、细胞迁移(癌细胞扩散到身体的其他部位)的抑制，侵袭(肿瘤细胞扩散至相邻的正常结
构)的抑制，或促进细胞凋亡(程序性细胞死亡)。本发明的化合物可以在在本文中描述的癌
症的治疗，在本文中讨论的独立的机制中使用。

[1465] 治疗的紊乱-与端锚聚合酶抑制相关的非-癌症适应症(indication)

[1466] 在一个实施方案中，治疗是治疗：神经变性紊乱，如多发性硬化(MS)；与脱髓鞘相关的神经系统紊乱；新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)；新生儿脑室周围白质软化(PVL)；与心脏
相关病变，如心肌梗塞；心脏损坏(例如，修复心脏损坏)；传染性疾病，如与单纯疱疹病毒相
关的病变(HSV)；与EB病毒(EBV)相关的病变；代谢疾病，如其中葡萄糖摄取不正常的代谢疾
病，如糖尿病，如2型糖尿病；或纤维化(例如，肺纤维化)。

[1467] 治疗的紊乱-与Wnt信号传递相关的非癌症适应症

[1468] 在一个实施方式中(例如，在疗法的治疗中应用、在药物的制备中应用、治疗的方法)，治疗是通过Wnt信号传递的抑制得以改善的紊乱(例如，疾病)的治疗。

[1469] 在一个实施方式中，治疗是治疗：阿尔茨海默病；晚发性阿尔茨海默病；杜普伊特伦皮肤病；牙齿发育不全；眼睛中的血管缺陷；骨质疏松症-假神经胶质瘤综合症(OPPG)；渗
出性玻璃体视网膜病变；家族性渗出性玻璃体视网膜病变；视网膜血管生成；精神分裂症；
骨质疏松症；皮肤发育不良；XX性反转；苗勒管道衰退和男性化；SERKAL综合征；无甲症；甲
床炎；硬化性骨化病；范布切姆病；福尔曼综合症；牙-指甲-皮肤发育不良；2型糖尿病；肥
胖；早发性肥胖；肾病，如与HIV相关的肾病；早期的冠心病；骨密度缺陷；先天性四肢切断综
合症；手/足纵裂畸形；尾侧重复；福尔曼综合征；牙-指甲-皮肤发育不良；骨骼发育不良；灶
性皮肤发育不良；常染色体隐性无甲症；或神经管缺陷。

[1470] 治疗

[1471] 如在本文中使用的在治疗紊乱的上下文中，术语“治疗”通常涉及治疗人体或动物(例如，在兽医应用中)，其中达到了一些期望的疗效，例如，紊乱的进展的抑制，并且包括降
低进展速率、停止进展速率、缓和紊乱症状、改善紊乱、以及治愈紊乱。还包括作为预防措施
(即，预防)的治疗。例如，术语“治疗”包含还没有发展成紊乱，但是处于发展成紊乱的危险
中的病人的应用。

[1472] 例如，治疗包括预防癌症、减少癌症的发生率、减轻癌症症状等。

[1473] 本文所用的术语“治疗有效量”涉及化合物或包含化合物的材料、组合物或剂型的量，当根据期望的治疗方案给予时，其对于产生一些期望的治疗效果是有效的、与合理的利
益/风险比相当。

[1474] 组合疗法

[1475] 术语“治疗”包括治疗和疗法的合并，其中，例如，连续地或同时地合并了两种或更多种的治疗或疗法。例如，在本文中描述的化合物也可以用于组合疗法，例如，与其他试剂
联合。治疗和疗法的实例包括但不限于，化疗(chemotherapy)(活性试剂的给予，包括，例
如，药品、抗体(例如，如在免疫疗法中))、前药(例如，如在光动力疗法、GDEPT、ADEPT等)；外科手术；放射疗法；光动力疗法；基因疗法；和控制饮食。

[1476] 本发明的一个方面涉及在本文中描述的化合物，与一种或多种(例如，1、2、3、4等)额外的药物联合，如以下描述。

[1477] 具体的组合将在医师的判断力下，其将利用他的常用的常识和熟练的执业医师已知的给药方案选择剂量。

[1478] 可以同时地或连续地给予试剂(即，在本文中描述的化合物，加上一种或多种其他药物)，并且根据不同剂量时间表以及经由不同的途径可以单独地给予药物。例如，当连续
地给予时，可以在密集的空间间隔下(例如，在5-10分钟的时期内)或在更长的间隔下(例
如，1、2、3、4或更多小时的分隔，或根据需要甚至更长时期的分隔)给予试剂，精确的给药方
案与一种或多种治疗剂的性质相当。

[1479] 可在单一剂型中一起配制试剂(也就是，本文描述的化合物，加上一种或多种其他试剂)，或可替换地，可分别地配制单个试剂且以试剂盒的形式同时呈现，可选地，具有它们
的使用说明。

[1480] 可与利用在本文中描述的IQ化合物的治共同给予/合并的额外的试剂/疗法的实例包含以下：抗代谢物；烷化剂；纺锤体抑制剂；拓扑异构酶抑制剂；DNA结合剂；激酶抑制
剂；抗体药物；PARP抑制剂；NAD代谢抑制剂；代谢抑制物；靶向药物；内分泌剂等。

[1481] 其他应用

[1482] 在本文中描述的IQ化合物还可以用作细胞培养添加剂以抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)、抑制Wnt信号传递。

[1483] 例如，为了确定候选宿主是否可能受益于利用正在考虑的化合物的治疗，本文描述的IQ化合物也可被用作体外检验的部分。

[1484] 例如，在检验中，为了鉴定其他活性化合物、其他PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)、其他Wnt信号传递抑制剂等，在本文中描述的IQ化合物也可以用作标准物。

[1485] 试剂盒

[1486] 本发明的一个方面涉及试剂盒，包括(a)如在本文中描述的IQ化合物，或包含在本文中描述的IQ化合物的组合物，例如，优选地在合适的容器和/或以合适的封装提供；以及
(b)使用说明，例如，如何给予化合物或组合物的书面说明。

[1487] 书面说明也包括适应症的列表，其中活性成分是合适的治疗。

[1488] 给予途径

[1489] 可通过任何方便的给予途径将IQ化合物或包含IQ化合物的药物组合物给予至受试者，不管是系统/外周地或是局部地(即，在期望的作用位点)。

[1490] 给予途径包括但不限于，口服(例如，通过摄取)；口腔；舌下的；穿透皮肤的(包括，例如，通过贴片、膏药等)；穿透黏膜的(包括，例如，通过贴片、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻
喷入法)；眼睛(例如，通过眼药水)；肺部(例如，通过吸入物或吹入疗法使用，例如，经由气
雾剂，例如，通过嘴或鼻)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠)；阴道(例如，通过阴道栓)；非肠道
的，例如，通过注入，包括皮下的、皮内的、肌肉内的、静脉的、动脉内的、心脏内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网腹下的、和胸骨内的；通过药仓(depot)或贮存器(reservoir)例如，皮下地或肌内注射地植入。

[1491] 受试者/患者

[1492] 受试者/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、有胎盘的哺乳动物、有袋动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科(例如，鼠)、兔类动物(例如，兔子)、禽(例如，鸟)、犬科(例如，狗)、猫科(例如，猫)、马属动物(例如，马)、猪似(例如，猪)、与羊有关的(例如，绵羊)、牛类(例如，乳牛)、灵长类、猿(例如，猴子或类人猿)、猴(例
如，狨猴、狒狒)、类人猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)、或人体。

[1493] 此外，受试者/患者可以是它的任何发育形式，例如，胎儿。

[1494] 在一个优选的实施例中，受试者/患者是人体。

[1495] 制剂

[1496] 虽然单独地给予IQ化合物是可能的，但是优选地是，将其作为包含至少一种如在本文中描述的IQ化合物的药物制剂(例如，组合物、配制品、药物)，连同一种或多种其他的
本领域技术人员所熟知的药用成分一起呈现，包括但不限于，药用载体、稀释剂、赋形剂、辅
剂、填料、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、滑润剂、稳定剂、油溶剂(solubiliser)、表面活化剂
(例如，湿润剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂、和甜味剂。该制剂可进一步包含其他活性剂，例
如，其他治疗剂或预防剂。

[1497] 因此，本发明进一步地提供如以上定义的药物组合物，以及生产药物组合物的方法，包括将至少一种如在本文中描述的IQ化合物，连同一种或多种其他的本领域技术人员
所熟知的药用成分，例如，载体、稀释剂、赋形剂等混合。如果将其配制为分离的单元(例如，
片剂等)，每个单元包含预定量(剂量)的化合物。

[1498] 如在本文中使用的术语“药用”涉及在合理的医疗判断范围内适用于与所讨论的受试者(如人)的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与适当
的利益/风险比相当的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。在与制剂的其它成分相容的意
义上，载体、稀释剂、赋形剂等各自也必须是“可接受的”。

[1499] 在标准的药物课本中可以找出合适的载体、稀释剂、赋形剂等，例如，雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing Company，
Easton,Pa.，1990；以及药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第5
版，2005。

[1500] 该制剂可通过药学领域熟知的任何方法来制备。这样的方法包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将化合物与载体(例如，液态的载体、细
碎的固体载体等)均匀紧密地结合来制备制剂，然后如果必要的话将产物成形。

[1501] 可以制备制剂以准备快速释放或缓慢释放；立即释放、延迟释放、定时释放、或持续释放；或它们的组合。

[1502] 制剂可以合适地是以下形式：液体、溶液(例如，水溶液、非水溶液的)、悬浮液(例如，水溶液、非水溶液的)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆、药糖剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括，例如糖衣片剂)、颗粒、粉末、糖锭剂、锭剂、胶囊(包括，例如，硬胶胶囊和软胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂、栓剂、阴道栓、酊剂、凝胶剂、糊剂、药膏、乳剂、洗剂、油剂、泡沫剂、喷雾剂、雾剂、或气雾剂。

[1503] 制剂可适宜地提供为浸有一种或多种化合物和可选的包括，例如，穿透、渗透和吸收增强剂的一种或多种其他药用成分的贴剂、橡胶膏剂、绷带、敷料等。制剂也可以药仓
(depot)或贮存器(reservoir)的形式适宜地提供。

[1504] 可将化合物溶入、悬浮在其他药用成分、或与一种或多个其他药用成分混合。该化合物可以脂质体或被设计为靶向该化合物，例如，到血液组分或一种或多种器官的其他微
粒的形式呈现。

[1505] 适合于口服(例如，通过摄取)的制剂包含液体、溶液(例如，水溶液、非水溶液)、悬浮液(例如，水溶液、非水溶液)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆、药糖剂、片剂、颗粒、粉末、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓶剂、大丸剂。

[1506] 适合于口腔给予的制剂包括漱口剂、糖锭剂、锭剂、以及贴片、橡胶膏剂、药仓、和贮存器。通常，糖锭剂在一般为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶的调味基质(flavored basis)
中包含化合物。锭剂通常在惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶中包含化合
物。漱口剂通常在适当的液体载体中包括化合物。

[1507] 适合于舌下给予的制剂包括片剂、糖锭剂、锭剂、胶囊、和丸剂。

[1508] 适合于口服的穿透黏膜给予的制剂包括液体、溶液(例如，水溶液、非水溶液)、悬浮液(例如，水溶液、非水溶液)、乳液(例如，水包油、油包水)、漱口剂、糖锭剂、锭剂、以及贴片、橡胶膏剂、药仓、和贮存器。

[1509] 适合于非口服的穿透黏膜给予的制剂包括液体、溶液(例如，水溶液的、非水溶液的)、悬浮液(例如，水溶液的、非水溶液的)、乳液(例如，水包油、油包水)、栓剂、阴道栓、凝胶、糊剂、药膏、乳剂、洗剂、油剂、以及贴片、橡胶膏剂、药仓、和贮存器。

[1510] 适合于穿透皮肤给予的制剂包括凝胶体、糊剂、药膏、乳剂、洗剂、和油剂、以及贴片、橡胶膏剂、绷带、敷料、药仓、和贮存器。

[1511] 通过传统方法，例如，压缩或模制，可选地以一种或多种辅助剂可以制成片剂。可以通过在合适的机器中将以自由流动形式如粉末或颗粒的化合物压缩来制备压缩的片剂，
可选地混合有一种或多种粘合料(binder)(例如，聚乙烯吡啶酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、
黄蓍胶、羟基丙基甲基纤维素)；填料或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；滑润剂
(例如，硬脂酸镁、滑石、石英)；崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠、交联的聚乙烯吡啶酮、交联
的羧甲基纤维素钠)；表面活跃的或分散的或湿润的试剂(例如，月桂基硫酸钠)；防腐剂(例
如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；香味剂、增味剂、和增甜剂。可通过在
合适的机器中将利用惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物模制来制备模制的片
剂。可选地，可将片剂涂覆或刻痕，且可配制，以便提供其中的化合物缓慢的或可控的释放，
利用，例如，不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供期望的释放模式。可选地，片剂可提供有
涂层，例如，影响释放，例如，肠溶衣，以提供在除了胃之外的肠内部分的释放。

[1512] 通常由化合物和石蜡的或水-易混合的药膏基质制备药膏。

[1513] 通常由化合物和水包油乳剂基质制备乳剂。如果期望的话，乳剂基质的水相可以包含，例如，至少约30％w/w的多元醇，即，具有两个或多个羟基的醇，如丙二醇、丁烷-1,3-
二元醇、甘露醇、山梨醇、丙三醇和聚乙二醇以及它们的混合物。期望地，局部的制剂可包含
增强化合物通过皮肤或其他被感染的区域的吸收或渗透的化合物。这类皮肤的渗透增强剂
的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。

[1514] 通常，由化合物和油相制备乳剂，其可选地可仅包括乳化剂(另外被称为利泻剂)，或它可包括至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两种的混合物。优选地，亲水性乳化剂
与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包含在一起。还优选地包含油和脂肪两者。一种或多种乳化
剂与或不与一种或多种稳定剂一起组成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和/或脂肪一起组成
所谓的乳化药膏基质，该乳化药膏基质形成乳剂制剂的油分散相。

[1515] 合适的乳化剂和乳浊液稳定剂包含吐温60、斯潘80、蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂醇硫酸钠。由于化合物在可能用于药物乳浊液
制剂的大多数油中的溶解度可以非常低，因此基于达到期望的化妆品特性选择用于制剂的
适合的油或脂肪。因此乳剂应该优选地是非多脂的、非污染性的和可洗的具有合适的稠度
的产物以避免从管或其他容器泄漏。可以使用直链或直链的、单烷基酯或二元的烷基酯如
二异酯，异鲸蜡硬脂酸酯，椰油酸的丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙
酯，硬脂酸丁酯，2-乙基己基棕榈酸酯或称为Crodamol CAP的支链酯的共混物，最后三种是
优选的酯。这些可单独使用或根据所需的性质组合使用。可替代地，可使用高熔点脂类如白
软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。

[1516] 适合于鼻内给予的制剂，其中载体是液体，包括，例如，鼻喷剂、滴鼻剂、或通过气雾剂给予、通过喷雾剂(nebuliser)给予，该制剂包含化合物的水溶液或化合物的油性溶
剂。

[1517] 适于鼻腔给予的制剂，其中载体是固体，包括，例如，作为具有一定粒径的粗粉呈现的那些，例如，在约20至约500微米的范围内，以其中吸取气味的方式给予，也就是，保持
鼻子靠近含有粉末的容器，通过鼻腔通道迅速的吸入。

[1518] 适合于肺部给予(例如，通过吸入疗法或吹入疗法)的制剂包括从加压的封装作为气雾喷雾呈现的那些，具有合适的推进物的应用，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟
乙烷、二氧化碳，或其他合适的气体。

[1519] 适合于眼部给予的制剂包括滴眼剂，其中化合物溶解或悬浮于合适的载体中，尤其是化合物的水溶剂。

[1520] 适合于直肠给予的制剂可以以具有合适的基质的栓剂呈现，该基质包含，例如，天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液态的或液态的多元醇，例如，可可脂或水杨酸酯；或为通过
灌肠用于治疗的溶液或混悬液。

[1521] 适合于阴道给予的制剂可以呈现为含有除该化合物之外的阴道栓剂、棉塞、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，如本领域已知的这些载体是适当的。

[1522] 适合于胃肠外给予(例如，通过注射)的制剂包括水溶液的或非水溶液的、等渗的、无热原的、无菌的液体(例如溶液，混悬液)，其中化合物被溶解、悬浮或以其他方式提供(例
如，在脂质体或其他微粒中)。这类液体可以额外地包含其他药用成分，如抗氧化剂、缓冲
剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂，以及使得制剂与预定接收者的血液(或其他相
关的体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于这类制剂的合适的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液、或乳酸盐的林格氏注射液。
通常，液体中的化合物的浓度为约1ng/mL至约10μg/mL，例如从约10ng/mL至约1μg/mL。该制
剂可以存在于单元剂量或多单元剂量的密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以储存在冷
冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即添加无菌液态的载体，例如注射用水。可以由无
菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。

[1523] 剂量

[1524] 本领域的技术人员应明白，IQ化合物、以及包含IQ化合物的组合物的适当的剂量可以从病人至病人而变化。。确定最佳剂量通常将涉及平衡治疗益处对任何风险或有毒副
作用的水平。选择的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于，特定IQ化合物的活性，给
予途径，给予时间，IQ化合物的排泄速率，治疗的持续时间，组合使用的其他药物、化合物、
和/或物质，紊乱的严重性，以及病人的物种、性别、年龄、体重、状况、一般健康状况、以及先前的病史。IQ化合物的量和给予途径将最终是在医师、兽医、或临床医生的判断，尽管通常
将选择剂量，以便达到作用部位的局部浓度，其实现期望的作用，而不引起大量的有害的或
有毒的副作用。

[1525] 在整个治疗过程中，可以以一次剂量、连续或间歇地(例如，以分开的剂量并以适当的间隔)进行给予。确定最有效的给予方式和剂量的方法是本领域技术人员所熟知的，并
且将随用于疗法的制剂、疗法目的、所治疗的一种或多种靶细胞、以及所治疗的受试者的不
同而改变。借助于由治疗医师、兽医、或临床医师选择的剂量水平和模式可以进行单次或多
次给予。

[1526] 通常，IQ化合物的合适的剂量在约10μg至约250mg(更典型地约100μg至约25mg)每受试者的千克体重每天的范围内。其中化合物是盐、酯、酰胺、前药等，基于母体化合物计算
给予量，并因此，成比例地增加使用的实际重量。

[1527] 实施例

[1528] 化学合成

[1529] 仅为了说明本发明提供下列实施例，且不旨在限制如本文描述的本发明的范围。

[1530] 分析方法

[1531] 反相制备HPLC-MS：通过制备LC-MS使用制备C-18柱(Phenomenex Luna C18(2)，100x 21.2mm，5μm)的质量指向的纯化。

[1532] 使用反相分析的HPLC-MS、使用以下给出的参数已经进行了产物和中间体的分析。

[1533] HPLC分析方法：

[1534] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Phenomenex Luna C18(2)3μm、50x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；45℃；％B：0min 5％、1min 37.5％、3min 95％、3.51min 5％、
4.0min 5％；2.25mL/min。

[1535] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Phenomenex Luna C18(2)3μm、50x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH；45℃；％B：0min 5％、1min 37.5％、3min 95％、3.51min 5％、4.0min 5％；
2.25mL/min。

[1536] AnalpH9_MeOH_4min(1)：Phenomenex Luna C18(2)3μm、50x 4.6mm；A＝水pH9(碳酸氢铵10mM)；B＝MeOH+0.1％甲酸；45℃；％B：0min 5％、1min 37.5％、3min 95％、3.51min 
5％、4.0min 5％；2.25mL/min。

[1537] AnalpH9_MeOH_4min(2)：Phenomenex Luna C18(2)3μm、50x 4.6mm；A＝水pH9(碳酸氢铵10mM)；B＝MeOH；45℃；％B：0min 5％、1min 37.5％、3min 95％、3.51min 5％、
4.0min 5％；2.25mL/min。

[1538] AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m)：Xterra C18 2.5μm、50x 4.6mm；A＝水+0.1％FA；B＝乙腈+0.1％FA；％B：0min 20％、4min 90％、7min90％、7.1min 20％；1.0mL/
min。

[1539] AnalpH2_MeCN_FA_5min(1)：Aquity UPLC BEH C18 1.7μm、50x 2.1mm；A＝水+0.1％FA；B＝乙腈+0.1％FA；35℃；％B：0min 3％、0.3min 3％、3.5min 98％、4.8min 98％、
5min 3％、5.01min 3％；0.6mL/min。

[1540] AnalpH2_MeOH_QC：Phenomenex Luna C18(2)5μm、150x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH；35℃；％B：0min 5％、7.5min 95％、10min95％、10.10min 5％、13.0min 5％；
1.5mL/min。

[1541] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Phenomenex Luna C18(2)3μm、150x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；％B：0min 5％、7.5min 95％、10min 95％、10.10min 5％、
13.0min 5％；1.5mL/min。

[1542] AnalpH2_MeOH_QC(2)：Phenomenex Gemini C18 5μm、150x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；％B：0min 5％、7.5min 95％、10min 95％、10.10min 5％、
13.0min 5％；1.5mL/min。

[1543] AnalpH2_MeOH_QC(3)：Phenomenex Gemini C18 5μm、150x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH；40℃；％B：0min 5％、7.5min 95％、10min95％、10.10min 5％、13.0min 5％；
1.5mL/min。

[1544] AnalpH9_MeOH_QC(1)：Phenomenex Luna C18(2)5μm、150x 4.6mm；A＝水+pH9(碳酸氢胺10mM)；B＝MeOH；45℃；％B：0min 5％、7.5min 95％、10min 95％、10.10min 5％、
13.0min 5％；1.5mL/min。

[1545] AnalpH9_MeOH_QC(2)：Phenomenex Luna C18 5μm、150x 4.6mm；A＝水+pH9(碳酸氢胺10mM)；B＝MeOH；45℃；％B：0min 5％、7.5min95％、10min 95％、10.10min 5％、
13.0min 5％；1.5mL/min。

[1546] AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1)：Waters Sunfire C18(2)5μm、100x4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；％B：0min 5％、7.5min 95％、10min 95％、10.10min 
5％、13.0min 5％；1.5mL/min。

[1547] AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire)：Waters Sunfire C18(2)5μm、100x4.6mm；A＝水+pH9(碳酸氢胺10mM)；B＝MeCN；40℃；％B：0min 5％、7.5min 95％、10min 95％、10.10min 5％、
13.0min 5％；1.5mL/min。

[1548] AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire1)：Waters Sunfire C18(2)5μm、100x4.6mm；A＝水+pH9(碳酸氢胺10mM)；B＝MeOH+0.1％甲酸；35℃；％B：0min 5％、7.5min 95％、10min 95％、
10.10min 5％、13.0min 5％；1.5mL/min。

[1549] 式4-9的2H-异喹啉-1-酮的合成

[1550] 方案A(经由途径1)

[1551]

[1552] 方案A、步骤A：N,N-二乙基-苯酰胺衍生物2的合成

[1553] 3-溴-N,N-二乙基-2-甲基-苯酰胺

[1554]

[1555] 将N,N-二异丙基乙胺(6.20mL、34.9mmol)和TBTU(3.70g、11.6mmol)添加至DMF(30mL)中的3-溴-2-甲基-苯甲酸(2.50g、11.6mmol)的搅拌溶液，并且在室温下搅拌反应混
合物10min。添加N,N-二乙胺(1.40mL、14mmol)并且将反应混合物搅拌18h。利用NaHCO3(溶
液，饱和)溶液(30mL)和EtOAc(40mL)将反应混合物稀释。将水层分离并且利用EtOAc
(2x40mL)洗涤。在真空中浓缩之前，利用盐水(3x 50mL)、H2O(2x 50mL)洗涤合并的有机萃
取物，并且在MgSO4内干燥。通过硅胶柱色谱法将原料纯化，利用异己烷洗脱并且增强极性
至50％EtOAc/异己烷以获得作为黄油的3-溴-N,N-二乙基-2-甲基-苯酰胺(3.00g、96％)。

[1556] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.86min；m/z 270[M+1]+。

[1557] 式12的腈中间体3的合成(需要步骤B、方案A)

[1558] 方案B

[1559]

[1560] 方案B、步骤H(方案1)：取代酰胺的苄腈12的合成(经由酸偶联)

[1561] 4-氰基-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯酰胺

[1562]

[1563] 将N,N-二异丙基乙胺(178μL、1.02mmol)添加至DMF(11mL)和CH2Cl2(2mL)中的4-氰基苯甲酸(150mg、1.02mmol)和TBTU(327mg、1.02mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌～
45min。将在CH2Cl2(1mL)中的甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(157mg、1.22mmol)添加，并且在
室温下将反应混合物搅拌16h。利用CH2Cl2稀释原料，并且利用10％、NaHCO3水溶液(x2)洗
涤。将有机相合并，使其通过相分离管壳并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化原料，
利用CH2Cl2洗脱并且增强极性至15％MeOH/CH2Cl2以提供作为淡黄色固体的4-氰基-N-甲
基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯酰胺(198mg，76％)。

[1564] AnalpH9_MeOH_4min(2)：Rt 1.97min；m/z 258[M+1]+。

[1565] 使用类似的过程制备以下的腈衍生物。

[1566] 表1：式12的取代酰胺的苄腈中间体3

[1567]

[1568] 方案B、步骤H(方案2)：取代酰胺的苄腈12的合成(经由酸性氯化物偶联)

[1569] 4-(4-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯

[1570]

[1571] 将N,N-二异丙基乙胺(2.09mL、12mmol)在N2下在0℃下添加至在无水CH2Cl2(5mL)中的4-氰苄基氯化物(1g、6mmol)和哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(1.11g、6mmol)。使反应混合物
温热至室温，并且搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，利用饱和的、NaHCO3水溶液(x2)、
2M HCl和盐水洗涤。分离有机相，使其经过相分离管壳以及在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱
法将原料纯化，用异己烷洗脱并且增强极性至50％EtOAc/异己烷以提供作为白色固体的4-
(4-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(1.50g、79％)。

[1572] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.64min；m/z 316[M+1]+。

[1573] 式14的腈中间体3的合成(需要步骤B、方案A)

[1574] 方案C

[1575]

[1576] 4-氰基-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯酰胺

[1577]

[1578] 将4-[(4-氰基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(450mg，1.31mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中，随后添加在二噁烷/H2O中的4M HCl(5mL)，并且将反应在
室温下搅拌2h。在真空中将溶剂除去并且通过反相制备HPLC-MS纯化粗产品以获得作为橙
色固体的4-氰基-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯酰胺(360mg，定量的)。

[1579] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 0.69min；m/z 244[M+1]+。

[1580] 式17的腈中间体3的合成(需要步骤B、方案A)

[1581] 方案D

[1582]

[1583] 4-氰基-N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-N-甲基-苯酰胺

[1584]

[1585] 将4-氰基-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯酰胺(360mg，1.53mmol)、溴甲基-环丙烷(298μL、3.07mmol)和K2CO3(212mg、1.53mmol)悬浮在DMF(3mL)中，并且将反应混合物在室温下搅
拌4h。在真空中将溶剂除去并且通过反相制备HPLC-MS纯化粗产品以获得作为淡黄色固体
的4-氰基-N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-N-甲基-苯酰胺(270mg、59％)。

[1586] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 0.97min；m/z 298[M+1]+。

[1587] 式19的腈3的合成(需要步骤B、方案A)

[1588] 方案E

[1589]

[1590] 胺中间体11的合成

[1591] 3-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯

[1592]

[1593] 在室温下将在DMF(25mL)中的3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯(5g、29mmol)、叔-丁基(氯)二苯基硅烷(10.55mL、40mmol)和咪唑(4.32g、63.2mmol)搅拌16h。在
真空中将粗糙的反应混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化，利用异己烷洗脱并且增强极
性至40％EtOAc/异己烷以获得作为无色油的3-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷-
1-羧酸叔-丁基酯，静置时其被凝固成白色固体(13.41g，定量的)。

[1594] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 3.66min；m/z 412[M+1]+。

[1595] 3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷

[1596]

[1597] 将3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯(13.41g，32.6mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中，随后添加4M HCl/二噁烷(80mL)并且在室温下搅拌1h。
在真空中将反应混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化原料，利用CH2Cl2洗脱并且增强极
性至10％MeOH/CH2Cl2以获得作为白色固体的3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷
(8.75g，78.5％)。

[1598] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.38min；m/z 312[M+1]+。

[1599] 方案E、步骤K：式19的腈中间体3的合成(经由卤化物置换)

[1600] 4-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基甲基)-苄腈

[1601]

[1602] 将在DMF(30mL)中的4-溴甲基苄腈(2g、10.2mmol)、4-二甲基氨基哌啶(1.56g、12.2mmol)和K2CO3(1.7g、12.2mmol)在40℃下加热18h。利用H2O(50mL)稀释反应并且利用
EtOAc(3x 60mL)萃取。利用H2O(2x 50mL)、盐水(3x 50mL)洗涤合并的有机萃取物，并且在
MgSO4内干燥。在真空中将反应混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱法将原料纯化，利用CH2Cl2
洗脱并且增强极性至30％MeOH/CH2Cl2以获得作为白色固体的4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基
甲基)苄腈(1.4g，56％)。

[1603] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.40min；m/z 244[M+1]+。

[1604] 使用类似的过程制备以下的腈衍生物。

[1605] 表2：式19的腈中间体3

[1606]

[1607] 式21的腈3的合成(需要步骤B、方案A)

[1608] 方案F

[1609]

[1610] 表3：式21的腈中间体3

[1611]

[1612] 方案A、步骤B：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[1613] 5-溴-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮

[1614]

[1615] 将n-BuLi(在己烷中的2.5M)(3.1mL、7.78mmol)在N2下在-78℃下逐滴地添加至在THF(6.55mL)中的N,N-二异丙基胺(1.1mL、7.78mmol)的搅拌溶液，并且在-78℃下搅拌反应
20min，在该段时间之后将在THF(6.5mL)中的3-溴-N,N-二乙基-2-甲基-苯酰胺(701mg，
2.59mmol)的溶液添加，并且在-78℃下搅拌反应20分钟。将在THF(6.5mL)中的4-(4-甲基-
哌嗪-1-基甲基)-苄腈(559mg，2.59mmol)的溶液添加并且在-78℃下搅拌反应3h。将反应物
逐滴地添加至冰中并且利用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机相合并，使其通过相分离管壳并
且在真空中浓缩。利用异已烷/EtOAc(2:1)将原料粉碎，将其过滤和干燥以提供作为淡粉色
固体的5-溴-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(845mg，79％)。

[1616] 1H NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ11.84-11.76(br s，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.6，1.3Hz、1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，
1H)，6.87(s，1H)，3.52(s，2H)，2.46-2.25(m，8H)、2.16(s，3H)。

[1617] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 1.97min；m/z 412[M+1]+。

[1618] 使用类似的过程制备以下的2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1619] 表4：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[1620]

[1621]

[1622]

[1623] 方案A、步骤C：式5的5-腈-2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[1624] 3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(IQ-002)

[1625]

[1626] 将5-溴-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(30mg，0.073mmol)、氰化锌(11mg，0.087mmol)以及Pd(PPh3)4(9mg，0.007mmol)添加至微波瓶随后
添加DMF(利用N2吹扫10min)。使用微波反应器(300W，180℃，30min)照射反应混合物。利用
EtOAc(30mL)稀释反应混合物，利用1M NaHCO3(30mL)洗涤并且过滤以除去固体。分离有机
相，使其经过相相分离器管壳以及在真空中浓缩。将粗糙的化合物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1)
中并且通过Si-硫醇管壳，利用CH2Cl2/MeOH(1:1)洗脱并且在真空中除去溶剂。通过硅胶柱
色谱法纯化原料，利用CH2Cl2洗脱并且增强极性至10％的MeOH/CH2Cl2以获得作为浅棕色固
体的3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(167mg，
68％)。

[1627] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.04-11.97(br s，1H)，8.52(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.3，7.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，
2H)，6.83(s，1H)，3.56(s，2H)，2.48-2.26(br，8)、2.19(s，3H)。

[1628] AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1)：Rt 4.09min；m/z 359[M+1]+。

[1629] 使用类似的过程制备下列的5-氰基-2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1630] 表5：式5的5-氰基-2H-异喹啉-1-酮

[1631]

[1632]

[1633]

[1634]

[1635] 方案A、步骤D(方案1)：式6的5-氰基-2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由Boc去保护)

[1636] 1-氧基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈

[1637] (IQ-004)

[1638]

[1639] 将4M的HCl/二噁烷(5mL)添加至4-[4-(5-氰基-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯并且在室温下将反应混合物搅拌3h。将溶剂在真空中除
去并且将作为MeOH悬浮液的粗糙的产物装载至SCX-2柱(5g)上。利用MeOH、EtOAc、DCM、
MeCN、异已烷、Et2O和MeOH/H2O(1:1)洗涤柱。利用0.4M的NH3/MeOH将期望的产物从管壳中洗
脱并且在真空中进行浓缩。通过反相制备HPLC-MS纯化粗糙的产物以获得作为白色固体的
1-氧基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(10.9mg，9％)。

[1640] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，6.84(s，1H)，3.57(m，2H)，3.27(m，2H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)。

[1641] AnalpH9_MeOH_QC(1)：Rt 6.37min；m/z 359.2[M+1]+。

[1642] 使用类似的过程制备下列的5-氰基-2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1643] 表6：式6的5-氰基-2H-异喹啉-1-酮

[1644]

[1645] 方案A、步骤D(方案2)：式6的5-氰基-2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由TBDPS去保护)

[1646] 3-{4-[1-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-乙基]-苯基}-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(IQ-009)

[1647]

[1648] 将4M的HCl/二噁烷(1mL)添加至在CH2Cl2(5mL)中的3-(4-{1-[3-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-苯基)-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(130mg，
0.22mmol)并且在室温下将反应搅拌16h。添加另外部分的4M HCl/二噁烷(2mL)并且将反应
混合物在室温下搅拌21h。将反应混合物在真空中浓缩并且通过反相制备HPLC-MS纯化粗糙
的残余物以提供作为白色固体的3-{4-[1-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-乙基]-苯基}-1-氧
基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(45mg，58％)。

[1649] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 4.91min；m/z 346.4[M+1]+。

[1650] 方案A、步骤D(方案3)：式6的5-氰基-2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由OMe去保护)

[1651] 4-(5-氰基-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-N,N-双-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(IQ-010)

[1652]

[1653] 将三溴化硼(在CH2Cl2中的1M、2.5mL、2.5mmol)在N2下在-78℃下添加至在CH2Cl2(2.5mL)中的4-(5-氰基-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-苯甲
酰胺(40mg，0.10mmol)的搅拌溶液。允许反应温热至室温，并且搅拌6h。将反应混合物在真
空中浓缩并且在CH2Cl2/H2O(1:1)中悬浮，导致白色固体的沉淀。将固体过滤并且通过反相
制备HPLC-MS纯化粗糙的产物以获得作为白色固体的4-(5-氰基-1-氧基-1,2-二氢-异喹
啉-3-基)-N,N-双-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(10mg，27％)。

[1654] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.19-12.11(br s，1H)，8.53(d，J＝7.9Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，
2H)，6.79(s，1H)，4.91-4.84(m，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.59-3.56(m，2H)，3.52-3.49(m，
2H)。

[1655] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 6.19min；m/z 378.4[M+1]+。

[1656] 方案A、步骤E(方案1)：式7的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由腈还原)

[1657] {3-[4-(4-甲基-哌嗪-1基甲基)-苯基]-1-氧基-1，2-二氢-导喹啉-5-基甲基}-氨基甲酸叔-丁基酯

[1658]

[1659] 将在1:1THF/MeOH(1mL)中的二叔丁基碳酸氢盐(138mg，0.63mmol)以及雷尼镍(在H2O中50％的浆料，2mL)添加至在1：1THF/MeOH(10mL)中的3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-
苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈浆料(151mg，0.42mmol)。将反应混合物抽空并且
利用N2气球吹扫(x2)，然后抽空并且利用H2气球吹扫。在H2气氛(2x气球)下允许反应混合物
在室温下搅拌16h。通过 垫片将反应混合物过滤，利用MeOH和EtOAc进行洗涤。将合
并的滤液在真空中浓缩。通过反相制备HPLC-MS纯化粗糙的产物以获得作为白色固体的{3-
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-基甲基}-氨基甲酸叔-
丁基酯(47mg，24％)。

[1660] AnalpH9_MeOH_4min(1)：Rt 2.07min；m/z 463[M+1]+。

[1661] 方案A、步骤E(方案2)：式7的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由腈还原)

[1662] {3-[4-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-基甲基}-氨基甲酸叔-丁基酯

[1663]

[1664] 将3-[4-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(10mg，0.027mmol)、NiCl2(3.5mg，0.027mmol)和二叔丁基碳酸氢盐(11.8mg，0.054mmol)
悬浮在1:1的THF/MeOH(0.2mL)中并且进行冷却至0℃。将硼氢化钠(7.15mg，0.189mmol)添
加并且在室温下将反应搅拌15h。将额外的硼氢化钠(7.15mg，0.189mmol)添加并且在室温
下将反应搅拌90min。将水(2ml)添加至反应混合物并且利用CH2Cl2萃取产物(3x 1ml)。将有
机萃取物合并并且通过疏水的玻璃料过滤并且在真空中浓缩以提供作为灰白色固体的{3-
[4-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-基甲基}-氨基甲
酸叔-丁基酯(10.5mg，82％)。

[1665] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Rt 2.19min；m/z 475.5[M+1]+。

[1666] 使用类似的过程制备以下的2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1667] 表7：式7的2H-异喹啉-1-酮

[1668]

[1669] 方案A、步骤F：式8的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由Boc-去保护)

[1670] 5-氨甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮

[1671]

[1672] 将CH2Cl2/TFA 2:1(1.5mL)添加至{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-基甲基}-氨基甲酸叔-丁基酯(112mg，0.24mmol)，并且在室温下将
反应混合物搅拌1h。将溶剂在真空中除去并且与之前样品合并用于进一步的纯化。将合并
的样品通过SCX-2管壳，利用MeOH洗涤(3x柱体积)并且利用0.5M的NH3/MeOH(3x柱体积)将
化合物从管壳洗脱以提供作为淡黄色固体的5-氨甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯
基]-2H-异喹啉-1-酮(102mg，98％)，将其用于下一步而没有进一步的纯化。

[1673] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 1.40min；m/z 363[M+1]+

[1674] 5-氨甲基-3-[4-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(IQ-023)

[1675]

[1676] 将在二噁烷(0.105mL，0.421mmol)中的4M的HCl添加至在甲醇(0.2ml)中的{3-[4-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-基甲基}氨基甲酸
叔-丁基酯(10mg，0.021mmol)的溶液。在室温下将反应搅拌90min。将反应混合物在真空中
浓缩并且通过反相制备HPLC-MS进行纯化以获得作为白色固体的5-氨甲基-3-[4-(2-甲氧
基甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(3.8mg，48％)。

[1677] AnalpH9_MeOH_QC(2)：Rt 6.22min；m/z 375.5[M+1]+。

[1678] 使用类似的过程制备以下的2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1679] 表8：式8的2H-异喹啉-1-酮

[1680]

[1681] 方案A、步骤G(方案1)：式9的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由烷基化)

[1682] 5-二甲基氨基甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(IQ-024)

[1683]

[1684] 将在DMSO(0.5mL)中的5-氨甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(35mg，0.097mmol)、甲醛(7.2μL，37％的水溶液，0.097mmol)和甲酸(4.5mg，
0.097mmol)放置在微波瓶中。使用微波反应器(300W，180℃，2min)照射反应混合物。通过反
相制备HPLC-MS纯化粗糙的反应混合物以获得作为黄色固体的5-二甲基氨基甲基-3-[4-
(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(13mg，36％)。

[1685] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.64-11.54(br s，1H)，8.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.52-7.49(m，3H)，7.13(s，1H)，3.77(s，2H)，
3.60(s，2H)，2.53-2.36(m，8H)，2.28(s，6H)，2.25(s，3H)。

[1686] AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire1)：Rt 7.32min；m/z 391.4[M+1]+。

[1687] 方案A、步骤G(方案2)：式9的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由乙酰化)

[1688] N-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-基甲基}-乙酰胺(IQ-025)

[1689]

[1690] 将乙酰氯化物(0.5mL，在CH2Cl2中的0.24M，0.12mmol)添加至5-氨甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(33mg，0.092mmol)，随后添加DIPEA(0.5mL，
在CH2Cl2中的0.28M，0.14mmol)。利用N2吹扫反应器皿并且在室温下搅拌5h。添加MeOH并且
将反应混合物施加至SCX-2(1g)管壳。利用甲醇洗涤管壳(2x柱体积)。利用0.5M的NH3/MeOH
(3x柱体积)将期望的产物从柱洗脱并且在真空中将溶剂除去。通过反相制备HPLC-MS纯化
粗糙的产物以获得作为白色固体的N-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,
2-二氢-异喹啉-5-基甲基}-乙酰胺(28mg，75％)。

[1691] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.57-11.53(br s，1H)，8.40(t，J＝6.1Hz，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.45-7.41(m，3H)，
6.99(s，1H)，4.58(d，J＝5.8Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.46-2.30(m，8H)，2.16(s，3H)，1.89(s，
3H)。

[1692] AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire)：Rt 4.40min；m/z 405.3[M+1]+。

[1693] 方案A、步骤G(方案3)：式9的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由磺酰化)

[1694] N-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-基甲基}-甲烷磺酰胺(IQ-026)

[1695]

[1696] 将甲烷磺酰氯化物(0.5mL，在CH2Cl2中的0.24M，0.12mmol)、随后DIPEA(0.5mL，在CH2Cl2中的0.28M，0.14mmol)添加至5-氨甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-
异喹啉-1-酮(33mg，0.092mmol)。利用N2吹扫反应器皿并且在室温下搅拌5h。添加MeOH并且
将反应混合物施加至SCX-2(1g)管壳。利用MeOH(2x柱体积)洗涤管壳。利用0.5M的NH3/MeOH
(3x柱体积)将期望的产物从柱洗脱并且在真空中将溶剂除去。通过反相制备HPLC-MS纯化
粗糙的产物以获得作为白色固体的N-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,
2-二氢-异喹啉-5-基甲基}-甲烷磺酰胺(16mg，39％)。

[1697] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.63-11.48(br s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.71(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.64(t，J＝6.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，
1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(s，1H)，4.49(d，J＝6.1Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.96(s，3H)，
2.45-2.27(m，8H)，2.16(s，3H)。

[1698] AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire)：Rt 4.59min；m/z 441.2[M+1]+。

[1699] 式4的2H-异喹啉-1-酮的合成

[1700] 方案G(经由途径2)

[1701]

[1702] 方案G、步骤M2-(异亚硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮衍生物23的合成

[1703] 4-甲氧基-茚-1,2-二酮2-肟

[1704]

[1705] 利用亚硝酸异戊酯(2.88g，24.61mmol)处理在二乙醚(50mL)和浓缩的HCl水溶液(50mL)的混合物中的4-甲氧基-茚-1-酮(5g，30.86mmol)溶液，并且在室温下进行搅拌2h。
TLC分析表明存在～10％的未反应的起始材料。将亚硝酸异戊酯(0.72g，6.15mmol)添加并
且在室温下搅拌1h。通过过滤收集沉淀固体以获得4g的粗糙产物，通过由甲醇重结晶进行
进一步地纯化以获得作为棕色固体的4-甲氧基-茚-1,2-二酮2-肟(2.5g，42％)。

[1706] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.68(s，1H)，7.45(m，1H)，7.32(m，2H)，3.89(s，3H)，3.60(s，2H)。

[1707] AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m)：Rt 2.67min；m/z 192.2[M+1]+。

[1708] 方案G、步骤N：式24的3-氯-异喹啉-1(2H)-酮衍生物的合成

[1709] 3-氯-5-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮

[1710]

[1711] 将PCl5(4.08g，19.63mmol)添加至在干燥CCl4(250mL)中的化合物4-甲氧基-茚-1,2-二酮2-肟(2.5g，13.08mmol)的溶液并且在室温下搅拌16h。在下降的压力下将反应混合
物浓缩以除去CCl4和POCl3。将残余物重溶解于干燥的1,4-二噁烷(250mL)中，冷却至0℃并
且将干燥的HCl气体通过溶液直至饱和，并且反应允许在室温下搅拌16h。在60℃下将反应
混合物加热2h，冷却至RT并且进行浓缩。将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，利用H2O(50mL)、
饱和的NaHCO3溶液(2x 50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并且进行浓缩。利用氯仿
(2x 25mL)、二乙醚(25mL)和正戊烷(25mL)洗涤粗糙的化合物以提供作为灰白色固体的3-
氯-5-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(900mg，33％)。

[1712] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.34(br s，NH，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(br s，1H)，3.91(s，3H)。

[1713] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.62min；m/z 210.1[M+1]+。

[1714] 方案G、步骤O：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由Suzuki交叉偶联)

[1715] 4-[5-(5-甲氧基-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯

[1716]

[1717] 将在DME/EtOH/H2O 4:1:1(2.5mL)中的3-氯-5-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(100mg，0.48mmol)、2-(4-Boc-哌嗪-1-基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(280mg，0.72mmol)、K2CO3(132mg，
0.96mmol)和Pd(dppf)Cl2(与CH2Cl21:1复合)(36mg，0.044mmol)添加至微波瓶并且利用N2
吹扫反应混合物10min。使用微波反应器(300W，120℃，120min)照射反应混合物。将反应混
合物在真空中浓缩，通过硫醇管壳(甲硅烷基循环1g，6mL)，利用CH2Cl2、随后MeOH洗脱。将有
机馏分在真空中浓缩以提供作为棕色固体的4-[5-(5-甲氧基-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-
3-基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(210mg，定量的)，其用于下一步而没有进一步
的纯化。

[1718] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 3.28min；m/z 438[M+1]+。

[1719] 式5的2H-异喹啉-1-酮的合成

[1720] 方案H(继续的途径2)

[1721]

[1722] 方案H、步骤P：式26的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由去保护)

[1723] 5-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-2H-异喹啉-1-酮

[1724]

[1725] 将4M的HCl/二噁烷(5mL)添加至4-[5-(5-甲氧基-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(210mg，0.48mmol)并且在室温下将反应混合物搅
拌2h。将溶剂在真空中除去并且将原料溶解于MeOH：DMSO(4:1)中并且通过SCX-2管壳(2g)，
利用MeOH、CH2Cl2和MeCN洗涤杂质然后利用10％NH3/MeOH洗脱期望的产物。将有机馏分在真
空中浓缩以提供作为灰白色固体的5-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-2H-异喹啉-1-
酮(183mg，定量的)，其用于下一步而没有进一步的纯化。

[1726] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 1.65min；m/z 338[M+1]+。

[1727] 方案H、步骤Q：式27的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由N-乙酰化)

[1728] 3-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-5-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮

[1729]

[1730] 将环丙基羰基氯化物(43μL，0.48mmol)在-20℃下添加至在CH2Cl2(10mL)中的5-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-2H-异喹啉-1-酮(183mg，0.54mmol)和N,N-二异丙基乙
胺(113μL，0.65mmol)的搅拌溶液并且允许搅拌10min。将反应混合物在真空中浓缩以提供
作为白色固体的3-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-5-甲氧基-2H-异喹啉-1-
酮(56mg，26％)，其用于下一步而没有进一步的纯化。

[1731] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 8.09min；m/z 406[M+1]+。

[1732] 方案H、步骤R：式28的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由去-烷基化)

[1733] 3-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-5-羟基-2H-异喹啉-1-酮

[1734]

[1735] 将三溴化硼(在CH2Cl2中的1M，2.0mL，2.0mmol))在N2下在-78℃下添加至在CH2Cl2(10mL)中的3-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-5-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮
(56mg，0.14mmol)的搅拌溶液。允许反应温热至室温，并且搅拌16h。利用H2O将反应混合物
淬火并且利用CH2Cl2萃取(3x 50mL)。将合并的有机物在真空中浓缩以获得作为白色固体的
3-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-5-羟基-2H-异喹啉-1-酮(60mg，定量的)，
其用于下一步而没有进一步的纯化。

[1736] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 6.85min；m/z 392[M+1]+。

[1737] 方案H、步骤S：式29的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[1738] 三氟-甲磺酸3-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-基酯

[1739]

[1740] 将Et3N(74□L，0.54mmol)、随后三氟甲烷磺酸酐(40□L，0.24mmol)在N2下在0℃下添加至在CH2Cl2(2mL)中的3-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-5-羟基-2H-异喹
啉-1-酮(105mg，0.27mmol)的搅拌溶液。允许反应在1h内温热至室温。利用NaHCO3(饱和的，
2mL)淬火反应混合物并且利用CH2Cl2萃取(3x 50mL)。利用HCl(1M，20mL)洗涤合并的有机物
并且将合并的有机物在真空中浓缩以获得作为灰白色固体的三氟-甲烷磺酸3-[2-(4-环丙
烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-基酯(140mg，定量的)，其用
于下一步而没有进一步的纯化。

[1741] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 3.13min；m/z 524[M+1]+。

[1742] 方案H、步骤T：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由氰化物的插入)

[1743] 3-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(IQ-007)

[1744]

[1745] 将三氟-甲烷磺酸3-[2-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-基酯(140mg，0.27mmol)、氰化锌(38mg，0.32mmol)和四(三苯基膦)钯(0)
(31mg，0.027mmol)在DMF(2.5mL)中搅拌并且利用N2脱气并且使用微波(300W，180℃，
30min)照射。将反应混合物通过硫醇管壳(甲硅烷基循环1g，6mL)，利用MeOH洗脱。将有机馏
分在真空中浓缩并且反相制备HPLC-MS纯化粗糙的产物以获得作为白色固体的3-[2-(4-环
丙烷羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(4mg，4％)。

[1746] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 7.72min；m/z 401[M+1]+

[1747] 式5、5a和5b的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由途径2a)

[1748] 方案I-(a)

[1749]

[1750] 方案I-(b)

[1751]

[1752] 式33的茚酮衍生物的合成(需要步骤X、方案I)

[1753] 方案IA

[1754]

[1755] 式25的硼酸/硼酯衍生物的合成(需要步骤Z、方案I)

[1756] 方案IB

[1757]

[1758] 茚酮衍生物30的合成，需要步骤U、方案I

[1759] 2-(2-溴-4-氟-苄基)-丙二酸二乙酯

[1760]

[1761] 将在二甲氧基乙烷(20mL)中的丙二酸二乙酯(8.49mL，55.97mmol)的溶液在0℃下逐滴地添加至在二甲氧基乙烷(10mL)中的氢化钠悬浮液(矿物油中60％的分散体)(2.23g，
55.97mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1.5h，然后冷却至0℃并且将在二甲氧基乙烷(20mL)
中的2-溴-1-(溴甲基)-4-氟苯(10g，37.31mmol)逐滴地添加并且将反应混合物在回流中加
热1.5h。将反应混合物冷却至室温并且在真空中进行浓缩。利用冰水将得到的残余物淬火，
利用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并且在真空中进行浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗糙的化合
物，利用石油醚洗脱并且增强极性至6％的EtOAc/石油醚以获得作为无色油的2-(2-溴-4-
氟-苄基)-丙二酸二乙酯(7g，54％)。

[1762] Rf：0.4(20％EtOAc/石油醚)。

[1763] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.21(m，2H)，6.96-6.91(m，1H)，4.20-4.10(m，4H)，3.79(t，J＝7.8Hz，1H)，3.30(t，J＝7.8Hz，2H)，1.26-1.20(m，6H)。

[1764] 3-(2-溴-4-氟-苯基)-丙酸

[1765]

[1766] 将氢氧化钾(0.68g，12.14mmol))添加至2-(2-溴-4-氟-苄基)-丙二酸二乙酯(2.1g，6.07mmol)和水(14mL)的混合物并且将反应混合物在回流下加热4.5h。将反应混合
物冷却至室温并且在真空中除去乙醇。将残余物水溶液冷却至0℃，利用浓缩的H2SO4酸化，
并且在120℃下加热16h。将反应混合物冷却至0℃，通过过滤收集沉淀的固体，利用水洗涤
并且进行干燥以获得作为灰白色固体的3-(2-溴-4-氟-苯基)-丙酸(0.5g，33％)。

[1767] Rf：0.2(30％EtOAc/石油醚)。

[1768] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.26(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，2.90(t，J＝7.8Hz，2H)，2.52(t，J＝7.8Hz，2H)。

[1769] 4-溴-6-氟-茚-1-酮

[1770]

[1771] 将乙二酰氯化物(4.13mL，48.18mmol)在0℃下添加至在CH2Cl2(56mL)中的3-(2-溴-4-氟-苯基)-丙酸(5.6g，22.67mmol)的溶液并且允许在室温下搅拌18h。将过多的乙二
酰氯化物在真空中除去以给出作为半固体的酸性氯化物。将酸性氯化物溶解于CH2Cl2
(30mL)中并且在0℃下添加至在CH2Cl2(60mL)中的无水AlCl3(3.77g，28.340mmol)的悬浮液
并且将反应混合物在回流下加热2h。将反应混合物冷却至RT，倾注至冰水中并且利用CH2Cl2
萃取(1×150mL)。利用0.1M氢氧化钠溶液和水洗涤合并的有机层。将有机层干燥(Na2SO4)并
且在真空中浓缩以提供作为灰白色固体的4-溴-6-氟-茚-1-酮(4.1g，78％)。

[1772] Rf：0.5(10％EtOAc/石油醚)。

[1773] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55-7.52(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，3.06-3.03(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)。

[1774] 方案IA、步骤AD(流程1)：合成2-(异亚硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮衍生物33

[1775] 1-氧基-茚-4-甲腈

[1776]

[1777] 将CuCN(12.72g，142.11mmol)添加至在DMF(100mL)中的4-溴-1-茚酮(10g，47.37mmol)的溶液并且将反应混合物在回流下加热6h。将反应混合物冷却至室温并且进行
搅拌16h。通过 过滤反应混合物，并且利用EtOAc洗涤。利用EtOAc(500mL)将合并的
滤液稀释并且利用冰水洗涤(3×300mL)并且利用盐水将合并的有机层洗涤，在Na2SO4内干
燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法将原料纯化，利用10-20％的EtOAc/石油醚洗脱以
提供作为黄色固体的1-氧基-茚-4-甲腈(4.5g，60％)。

[1778] Rf：0.6(30％EtOAc/石油醚)。

[1779] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝4.4，3.6Hz，1H)，3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82-2.79(m，2H)。

[1780] 方案IA、步骤AD(方案2)：合成2-(异亚硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮衍生物33

[1781] 6-氟-1-氧基-茚-4-甲腈

[1782]

[1783] 利用氩气将在DMF(1.5mL)中的4-溴-6-氟-茚-1-酮(50mg，0.22mmol)的搅拌溶液脱气。将Zn(CN)2(51mg，0.44mmol))和Pd(PPh3)4(12mg，0.010mmol))添加并且将混合物脱气
另外的10分钟。使用微波反应器(300W，150℃，30min)照射反应混合物，然后利用二乙醚
(60mL)稀释并且利用冰水洗涤(2×30mL)。将有机层干燥，在真空中浓缩以获得粗糙的化合
物。通过硅胶柱色谱法将粗糙的化合物纯化，并且利用石油醚洗脱并且增强极性至10％的
EtOAc/石油醚以获得作为灰白色固体的6-氟-1-氧基-茚-4-甲腈(20mg，52％)。

[1784] Rf：0.4(20％EtOAc/石油醚)。

[1785] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65-7.60(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.86-2.83(m，2H)。

[1786] 方案I、步骤U&X：合成2-(异亚硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮衍生物31&34

[1787] 4-溴-茚-1,2-二酮2-肟

[1788]

[1789] 将亚硝酸异戊酯(1.16mL，8.62mmol)添加至在二乙醚(20mL)和浓缩的HCl(32％、20mL)的混合物中的4-溴-1-茚酮(2.0g，9.48mmol)的搅拌溶液并且在室温下搅拌3h，其后
将另外的等分试样的亚硝酸异戊酯(116μL，0.862mmol)添加并且将反应搅拌另外的2.5h。
通过过滤收集沉淀的固体并且利用乙醚洗涤(4x 20mL)、随后戊烷(4x 20mL)洗涤以获得作
为黄色固体的4-溴茚-1,2-二酮-2-肟(1.40g，62％)。

[1790] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Rt 2.82min；m/z 240.2[M+1]+。

[1791] 使用类似的过程制备以下的2-(异亚硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮衍生物31&34。

[1792] 表9：式31&34的2-(异亚硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮衍生物

[1793]

[1794] 方案I、步骤V&Y(方案1)：式32&35的3-氯-异喹啉-1(2H)-酮衍生物的合成

[1795] 5-溴-3-氯-2H-异喹啉-1-酮

[1796]

[1797] 将PCl5(1.82g，8.75mmol)添加至在CHCl3(80mL)中的4-溴茚-1,2-二酮-2-肟(1.40g，5.83mmol)的溶液并且在室温下搅拌16h，其后将另外部分的PCl5(121mg，
0.583mmol)添加并且将混合物搅拌另外的1h。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物溶
解于4M的HCl二恶烷(100mL)。允许得到的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中
浓缩并且利用EtOAc(50mL)稀释，利用水(25mL)、饱和的NaHCO3溶液(25mL)、盐水溶液
(25mL)洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中浓缩。利用二乙醚(3x 10mL)、正戊烷(3x 
10mL)将原料洗涤，并且在真空中进行干燥以获得作为淡黄色固体的5-溴-3-氯-2H-异喹
啉-1-酮(681mg，45％)。

[1798] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.64(br s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，6.72(s，1H)。

[1799] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Rt 3.21min；m/z 258.8[M+1]+

[1800] 使用类似的过程制备以下的2-(异亚硝基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮衍生物32&35。

[1801] 表10：式32&35的2-(异亚硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮衍生物

[1802]

[1803]

[1804] 方案I、步骤W：式35的5-腈-3-氯-异喹啉-1(2H)-酮衍生物的可替代的合成

[1805] 3-氯-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈

[1806]

[1807] 利用N2将在DMF(10mL)中的5-溴-3-氯-2H-异喹啉-1-酮(650mg，2.51mmol)、氰化锌(236mg，2.01mmol)和四(三苯基膦钯(0)(172mg，0.149mmol)的混合物吹扫10分钟，然后
在微波中在100℃-110℃下进行加热3h。将另外的等分试样的在DMF(10mL)中的氰化锌
(58.7mg，0.502mmol)和四(三苯基膦钯(0)(146mg，0.126mmol)添加至反应混合物并且利用
N2吹扫10分钟，然后在微波中在120℃-130℃下进行加热2h。然后使反应混合物通过Si-硫
醇管壳(2g)和利用MeOH(4x柱体积)洗涤柱。将溶剂在真空中浓缩并且利用CH2Cl2将粗糙的
固体粉碎，然后通过反相制备HPLC-MS纯化以获得作为黄色固体的3-氯-1-氧基-1,2-二氢
异喹啉-5-甲腈(129mg，25％)。

[1808] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.84(br s，1H)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，6.68(s，1H)。

[1809] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Rt 2.54min；m/z 205.3[M+1]+。

[1810] 硼酸/硼酯中间体25的合成(需要步骤Z、方案I)

[1811] 方案J

[1812]

[1813] 式11的胺的实例的合成(需要步骤AA、方案J)

[1814] (1H-咪唑-2-基)-[1-苯基-甲-(E)-叉基]-胺

[1815]

[1816] 将2-氨基咪唑硫酸盐(1.0g，3.8mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中并且将苯甲醛(0.5mL，4.9mmol)、Ti(OiPr)4(1.7mL，6.1mmol)和三乙胺(0.11mL，0.76mmol)连续地添加并且将反
应在室温下搅拌72h。除去溶剂、添加EtOAc(50mL)和水(50mL)，将混合物过滤并且分离相。
将有机层干燥(MgSO4)并且除去溶剂以提供作为黄色固体的(1H-咪唑-2-基)-[1-苯基-甲-
(E)-叉基]-胺(476mg，73％)，其用于下一步而没有进一步的纯化。

[1817] 方案J、步骤AA(方案1)：式25的芳基硼酯衍生物的合成(经由烷基化)

[1818] 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑-2-基胺

[1819]

[1820] 将4-溴甲基苯基硼酸频哪醇酯(511mg，1.86mmol)、(1H-咪唑-2-基)-[1-苯基-甲-(E)-叉基]-胺(476mg，2.78mmol)、K2CO3(384mg，2.78mmol)、KI(15mg，0.09mmol)和丙酮
(17mL)合并并且在回流下加热3h。将反应混合物冷却，除去溶剂并且在水和EtOAc之间分
配。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc中并且利用2M的HCl
(10mL)搅拌90分钟。这段时间之后利用固体NaHCO3将反应中和并且利用EtOAc(2x 50mL)萃
取。通过萃取没有回收产物。使用Biotage Isolute 103柱从水溶液将产物萃取以提供作为
棕色油的1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑-2-基胺
(70mg，17％)，其用于下一步而没有进一步的纯化。

[1821] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Rt 1.99min；m/z 300[M+1]+；Rt 0.40min；m/z 218[M+1]+(观察到的硼酯和硼酸的混合物)。

[1822] 使用类似的过程制备以下的芳基硼酸或硼酯衍生物25。

[1823] 表11：式25的芳基硼酸或硼酯的衍生物

[1824]

[1825] 式11的胺的合成(需要步骤AA、方案J)

[1826] 方案Q

[1827]

[1828] 式48的胺的合成(步骤AL、经由偶联)

[1829] 4-(5-甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)[1,4]二氮杂烷-1-羧酸叔-丁基酯

[1830]

[1831] 在氮气下将DIPEA(871μL，5.00mmol)添加在DMF(15mL)中的叔丁基-1-高哌嗪羧酸酯(1.00g，5.00mmol)和5-甲基-1,3,4-噁二唑-2[3H]酮(250mg，2.50mmol)的溶液并且允许
反应混合物搅动5min。在这段时间之后，将苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷
酸酯(1.22g，2.75mmol)添加并且将得到的混合物搅拌18h。将反应混合物添加至冰水并且
利用EtOAc(3x 50mL)萃取。利用盐水(3x 100mL)将合并的有机层洗涤，干燥(无水Na2SO4)，
过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法将粗糙的化合物纯化，利用0-5％的MeOH/DCM洗脱
以获得作为黄色油的4-(5-甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)[1,4]二氮杂烷-1-羧酸叔-丁基酯
(500mg，35％)。

[1832] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.59min；m/z 283.3[M+1]+。

[1833] 使用类似的过程制备以下的噁二唑衍生物。

[1834]

[1835]

[1836] 经由方案R还使用该方法制备式41的芳基卤化物(使用类似的过程)。

[1837] 式41的芳基卤化物的合成(需要步骤AI)

[1838] 方案R

[1839]

[1840]

[1841] 式48的胺的合成(步骤AM、经由卤化物置换)

[1842] 3-甲基-4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯

[1843]

[1844] 在90℃下将在DMF(2.5mL)中的2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(81.5mg，0.50mmol)、4-N-Boc-2-甲基哌嗪(100mg，0.50mmol)和碳酸氢钠(42.0mg，0.50mmol)的混合物加热18h。
将反应混合物浓缩以给出粗糙的残余物，其利用添加的10％MeOH/DCM沉淀。将得到的悬浮
液过滤并且利用10％MeOH/DCM洗涤。将滤液浓缩以提供作为浅棕色胶的3-甲基-4-(5-甲
基-[1,3,4]噁二唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(138mg，98％)。

[1845] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.78min；m/z 283.3[M+1]+。

[1846] 使用类似的过程制备以下的噁二唑衍生物。

[1847]

[1848] 4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯

[1849]

[1850] 将N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醇(872μL，5.96mmol)添加至在THF(4.3mL)中的1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-碳酰肼(967mg，3.97mmol)的溶液并且在氮气下将反应混合物在
50℃下加热4h。将反应混合物在真空中浓缩，将得到的残余物溶解于无水的甲苯(4.3mL)中
并且添加对-甲苯磺酸(42mg，0.22mmol)。将得到的混合物在100℃下加热过夜(18h)。将反
应混合物在真空中浓缩，在CH2Cl2(25mL)和饱和的NaHCO3(25mL)之间分配得到的残余物并
且剧烈地搅拌混合物随后通过相分隔管壳。将有机层在真空中浓缩。利用二乙醚粉碎粗糙
的残余物随后利用异己烷粉碎以提供作为淡棕色固体的4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-
基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(924mg，87％)。

[1851] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.18-4.02(br s，2H)，3.06-2.87(m，3H)，2.50(s，3H)，2.04-2.01(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)，1.46(s，9H)。

[1852] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.75min；m/z 268.2[M+1]+。

[1853] 式11的胺的合成(需要步骤AA、方案J)

[1854] 步骤AN，经由Boc去保护

[1855] 4-(5-甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)[1,4]二氮杂烷

[1856]

[1857] 将TFA(2mL，26.1mmol)添加在CH2Cl2中的4-(5-甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)[1,4]二氮杂烷-1-羧酸叔丁基酯(480mg，1.70mmol)的搅拌溶液并且将得到的混合物搅拌2h。将反
应混合物在真空中浓缩并且利用MeOH进一步地共蒸发(3x 5mL)。使粗糙的残余物通过SCX-
2管壳(5g)，利用MeOH洗脱(4x柱体积)。使用0.5M的NH3/MeOH(4x柱体积)将产物从柱洗脱并
且将溶剂在真空中除去以提供作为橙色油的4-(5-甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)[1,4]二氮杂
烷(260mg，84％)。

[1858] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.54-3.51(m，2H)，3.49-3.46(m，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.77-2.74(m，2H)，2.31(s，3H)，1.78-1.73(m，2H)。

[1859] AnalpH9_MeOH_4min(2)：Rt 1.47min；m/z 183.2[M+1]+。

[1860] 使用类似的过程制备以下的胺11。

[1861]

[1862]

[1863] 方案J、步骤AA(方案1a)：式25的芳基硼酯衍生物的合成(经由烷基化)

[1864] 1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-哌嗪

[1865]

[1866] 将THF(6mL)、DMF(0.5mL)和三乙胺(484μL，3.48mmol)添加至2-(4-溴甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷(259mg，0.87mmol)和1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-
2-基)-哌嗪盐酸盐(250mg，1.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物蒸发
至干燥、在CH2Cl2/H2O(1:1)中悬浮并且搅拌混合物。使用相分离管壳将有机层分离。利用第
二部分的CH2Cl2将水层洗涤，与有机层合并，通过第二相分离管壳并且在在真空中除去溶剂
以提供作为暗橙色油的1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-
[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-哌嗪(298mg，89％)，其用于下一步而没有进一步的纯
化。

[1867] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Rt 2.18min；m/z 385.5[M+1]+；Rt 1.06min；m/z 303[M++
1](观察到的硼酯和硼酸的混合物)。

[1868] 使用类似的过程制备以下的芳基硼酸或硼酯衍生物25。

[1869] 表12：式25的芳基硼酸或硼酯衍生物

[1870]

[1871]

[1872]

[1873]

[1874]

[1875] 方案J、步骤AA(方案1b)：式25的芳基硼酯衍生物的合成(经由烷基化)

[1876] 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-1H-吡唑

[1877]

[1878] 将吡唑(114mg，1.68mmol)添加至在二乙醚(5mL)中的叔丁醇钾(227mg，2.02mmol)和18-冠-6-醚(44.4mg，0.168mmol)的搅拌悬浮液并且将混合物搅拌15分钟。将在二乙醚
(5mL)中的4-溴甲基苯基硼酸频哪醇酯(500mg，1.68mmol)添加至混合物随后搅拌24h。利用
水(10mL)将反应混合物淬火并且利用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)、过
滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法将残余物纯化，利用0-10％的EtOAc/异己烷洗脱以
提供作为灰白色固体的1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)苄基]-1H-吡
唑(437mg，36％)。

[1879] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Rt 3.22min；m/z 285.4[M+1]+。

[1880] 方案J、步骤AA(方案1c)：式25的芳基硼酯衍生物的合成(经由烷基化)

[1881] 4-[1,2,3]三唑-2-基甲基-硼酸频哪醇酯

[1882]

[1883] 在氮气下将2H-[1,2,3]三唑(150mg，2.17mmol)溶解于DMF(4mL)中并且在冰浴中冷却。将氢化钠(104mg，2.6mmol)添加至溶液并且在室温下将反应搅拌10分钟。将在DMF
(4mL)中的2-(4-溴甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷(774mg，2.6mmol)
的溶液逐滴地添加至反应混合物。将反应在80℃下加热2小时然后允许冷却至室温过夜。利
用水(50mL)将反应混合物稀释并且利用CHCl3/iPrOH(3:1，3x 20mL)萃取。通过疏水的玻璃
料将合并的萃取物过滤并且在真空中浓缩。在10g的Si管壳上将粗糙的产物纯化。利用20％
的EtOAc/异己烷洗脱给出作为灰白色固体的2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊
烷-2-基)-苄基]-2H-[1,2,3]三唑(156mg，25.2％)。

[1884] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 3.25min；m/z 286.2[M+1]+。

[1885] 使用类似的过程制备以下的芳基硼酸或硼酯衍生物25。

[1886] 表14：式25的芳基硼酸或硼酯的衍生物

[1887]

[1888] 式39的硼酸/硼酯中间体25的合成(需要步骤Z、方案I)

[1889] 方案K

[1890]

[1891] 方案K步骤AB：由醇37形成醚

[1892] 2-甲氧基甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑

[1893]

[1894] 将{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑-2-基}-甲醇(130mg，0.41mmol)溶解于SOCl2(2mL)中并且将反应在室温下搅拌3h。除去溶剂并
且利用甲苯将残余物共沸。将残余物溶解于MeOH(2mL)和NaOMe(20mg)中并且在回流下加热
1h。将反应冷却至室温，利用水稀释并且利用CH2Cl2萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过
滤并且除去溶剂以提供作为灰白色固体的2-甲氧基甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]
二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑(50mg，47％)，其用于下一步而没有进一步的纯化。

[1895] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Rt 2.13min；m/z 329[M+1]+；Rt 0.46min；m/z 247[M+1]+(观察到的硼酯和硼酸的混合物)。

[1896] 式40的硼酸/硼酯中间体25的合成(需要步骤Z、方案I)

[1897] 方案L

[1898]

[1899] 方案L步骤AC：醇37的氧化随后还原性的胺化

[1900] 二甲基-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑-2-基甲基}-胺

[1901]

[1902] 将{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑-2-基}-甲醇(190mg，0.61mmol)溶解于MeCN(5mL)，添加MnO2(263mg，3.03mmol)并且在回流下
搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并且通过赛力特硅藻土(celite)过滤，利用CH2Cl2洗涤。
将溶剂除去，将残余物溶解于DCE中并且添加二甲基胺盐酸盐(99mg，1.22mmol)、AcOH
(70uL，1.22mmol)和NaBH(OAc)3(259mg，1.22mmol)并且在室温下将反应搅拌过夜。通过
SCX-2将反应混合物纯化以提供作为灰白色固体的二甲基-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,
2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑-2-基甲基}-胺(83mg，40％)，其用于下一步而没有
进一步的纯化。

[1903] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Rt 0.78min；m/z 260[M+1]+。

[1904] 硼酸/硼酯中间体25的合成(需要步骤Z、方案I)

[1905] 方案M

[1906]

[1907] 方案M、步骤AE(方案1)：式25的硼酸/硼酯衍生物的合成(经由酰胺偶联)

[1908] [4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苯基]-甲酮

[1909]

[1910] 在室温下将DMAP(催化量～10mg)和EDCI.HCl(1.39g，7.26mmol)添加至在乙腈(50mL)中的4-羧基苯基硼酸频哪醇酯(1.5g，6.05mmol)的搅拌悬浮液。在5分钟之后，添加
1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(1.12mL，7.56mmol)并且在室温下将混合物搅拌16h。利用10％的
MeOH/CH2Cl2(100mL)将反应混合物稀释、利用水(50mL)和盐水溶液洗涤。将有机层干燥
(Na2SO4)并且在真空中浓缩以提供粗糙的化合物。通过 柱色谱法(100-200网格)将
粗糙的化合物纯化并且利用石油醚洗脱以提供作为胶状液体的期望的化合物。在冷却下利
用正戊烷通过粉碎将获得的化合物进一步地纯化，通过过滤收集沉淀的固体并且在真空下
干燥以提供作为白色固体的[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,
3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(1.1g，48％)。

[1911] Rf：0.7(5％MeOH/CH2Cl2)。

[1912] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，3.74-3.88(m，2H)，3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，3.38-3.46(m，2H)，3.35(s，3H)，2.61-2.52(m，4H)，
2.37-2.48(m，2H)，1.34(s，12H)。

[1913] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 1.95min；m/z 375.2[M+1]+。

[1914] 使用类似的过程制备以下的芳基硼酸或硼酯衍生物25。

[1915] 表15：式25的芳基硼酸或硼酯的中间体

[1916]

[1917] 方案M、步骤AE(方案1)：式25的硼酸/硼酯中间体的合成(经由可替代的酰胺偶联条件)

[1918] 4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧基-乙基]-硼酸

[1919]

[1920] 将DIPEA(0.194mL，1.11mmol)添加至在DMF(9mL)/CH2Cl2(3mL)中的4-(羧基甲基)苯基硼酸(200mg，1.11mmol)和TBTU(357mg，1.11mmol)并且在室温下将反应混合物搅拌～
45min。将在CH2Cl2/DMF 1:1(2mL)中的N-甲基-哌嗪(134mg，1.33mmol)添加并且在室温下将
反应混合物搅拌16h。使反应混合物通过SCX-2管壳(10g)，利用MeOH洗脱(3x柱体积)。利用
0.5M的NH3/MeOH(3x柱体积)将粗糙的产物从柱洗脱并且在真空中除去溶剂以提供作为暗
橙色油的4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧基-乙基]-硼酸(242mg，83％)。

[1921] AnalpH9_MeOH_4min(2)：Rt 1.61min；m/z 263[M+1]+。

[1922] 溴中间体41的合成(需要步骤AI)

[1923] 方案N

[1924]

[1925] 式42的芳香族/杂芳族卤化物的合成

[1926] 5-溴-2-乙基-吡啶

[1927]

[1928] 在0℃下将1M Et2Zn(42.2mL，42.21mmol)添加至在THF(100mL)中的2,5-二溴-吡啶(10g，42.21mmol)和Pd(PPh3)4(2.43g，2.11mmol)的悬浮液。在0℃下将反应混合物搅拌
30min然后允许在室温下搅拌1h。利用NaHCO3溶液将反应混合物淬火并且利用EtOAc萃取。
利用水、盐水将EtOAc层洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法将
粗糙的化合物纯化，利用4％的EtOAc/石油醚洗脱以获得作为浅黄色液体的5-溴-2-乙基-
吡啶(3g，38％)。

[1929] Rf：0.6(10％EtOAc/石油醚)。

[1930] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，2.81-2.75(m，2H)，1.29(t，J＝8.0Hz，3H)。

[1931] 5-溴-2-(1-溴-乙基)-吡啶

[1932]

[1933] 将NBS(2.88g，16.21mmol)和AIBN(26mg，0.16mmol)添加至在1,2-二氯乙烷(30mL)中的5-溴-2-乙基-吡啶(3g，16.21mmol)的溶液并且在90℃下将反应混合物加热2h。将反应
混合物冷却至室温，添加水并且分离有机层。利用水、盐水将有机层洗涤，干燥(Na2SO4)并且
在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法将粗糙的化合物纯化，利用2％的EtOAc/石油醚洗脱以获
得作为淡黄色液体的5-溴-2-(1-溴乙基)-吡啶(3g，71％)。

[1934] Rf：0.7(10％EtOAc/石油醚)。

[1935] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22-5.16(m，1H)，2.05(d，J＝7.2Hz，3H)。

[1936] 1-溴-4-(1-溴-乙基)-苯

[1937]

[1938] 在室温下将NBS(5.04g，28.36mmol)和AIBN(0.4g，2.70mmol)添加至在CCl4(50mL)中的化合物1-溴-4-乙基-苯(5g，27.01mmol)的溶液并且在90℃下将混合物加热16h。将反
应混合物冷却至室温并且过滤。利用水(25mL)、盐水(25mL)将滤液洗涤，并且干燥(Na2SO4)
和浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法、利用1％的EtOAc/石油醚洗脱，将粗糙的化合物纯化以
获得作为淡黄色液体的1-溴-4-(1-溴-乙基)-苯(3.5g，50％)。

[1939] Rf：0.6(5％EtOAc/石油醚)。

[1940] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48-7.43(m，2H)，7.32-7.25(m，2H)，5.17-5.12(m，1H)，2.01(d，J＝4.0Hz，3H)。

[1941] 式11的胺中间体的合成

[1942] (1H-咪唑-2-基)-甲醇

[1943]

[1944] 在5℃下将硼氢化钠(3.93g，104.16mmol)分批(portion-wise)添加至在MeOH(50mL)中的化合物1H-咪唑-2-甲醛(5g，52.08mmol)的溶液，并且允许反应混合物在室温下
搅拌3h。利用盐水(25mL)将反应混合物淬火并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法、利用
10％的MeOH/CHCl3)，将粗糙的化合物纯化以获得作为淡黄色固体的(1H-咪唑-2-基)-甲醇
(4g，78％)。

[1945] Rf：0.1(10％MeOH/CHCl3)。

[1946] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.97(s，2H)，4.61(s，2H)。

[1947] 4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[1948]

[1949] 将叠氮化钠(4.62g，71.09mmol)和三乙胺盐酸盐(9.78g，71.09mmol)添加至在甲苯(125mL)中的4-氰基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(5g，23.7mmol)的搅拌溶液并且在80℃下将
得到的悬浮液加热18h。将反应混合物冷却至室温，添加20％的MeOH/EtOAc(300mL)和水
(200mL)并且分离层。利用2M的HCl(pH～4)酸化水层并且利用10％的MeOH/CH2Cl2(2×
200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。利用石油醚将粗糙的化
合物粉碎以提供灰白色固体。将以上固体溶解于氯苯(65mL)中，冷却至0℃，并且添加N,N-
二异丙基乙胺(5.35mL，30.81mmol)。在N2下在10分钟的时期内将乙酸酐(2.01mL，
21.33mmol)逐滴地添加并且在130℃下将反应混合物加热18h。将反应混合物冷却至RT，利
用EtOAc稀释(200mL)，利用水、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)并且
在真空中浓缩。通过石油醚粉碎将粗糙的化合物纯化以提供作为白色固体的4-(5-甲基-
[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(3.0g，47％)。

[1950] Rf：0.3(5％MeOH/CH2Cl2)。

[1951] 1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ3.54-3.51(m，4H)、3.47-3.43(m，4H)，2.39(s，3H)，1.48(s，9H)。

[1952] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.69min；m/z 269[M+1]+。

[1953] 1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌嗪

[1954]

[1955] 在0℃下将TFA(27mL，282.09mmol)添加至在CH2Cl2中(45mL)的4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(7.56g，28.21mmol)的搅拌溶液并且在室温下搅拌
2h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于甲醇中(300mL)并且利用Ambersep 900
(氢氧化物)树脂碱化，过滤并且利用MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并且在高度真空下进
一步地干燥以提供作为灰白色半固体的1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌嗪(3.5g，
74％)。

[1956] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.26(t，J＝5.2Hz，4H)，2.76(t，J＝5.2Hz，4H)，2.31(s，3H)。

[1957] AnalpH9_MeOH_4min(2)：Rt 1.40min；m/z 169[M+1]+。

[1958] 方案N、步骤AF(方案1)：式41的芳基溴衍生物的合成(经由烷基化)

[1959] {1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-1H-咪唑-2-基}-甲醇

[1960]

[1961] 将K2CO3(2.76g，20.04mmol)和KI(110mg，0.66mmol)添加至在丙酮(35mL)中的1-溴-4-(1-溴-乙基)-苯(3.5g，13.36mmol)和(1H-咪唑-2-基)-甲醇(1.96g，20.04mmol)的溶
液。在回流下将反应混合物加热16h。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余
物溶解于水中，利用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法、利用
5％的MeOH/CHCl3洗脱，将粗糙的化合物纯化以获得作为白色固体的{1-[1-(4-溴-苯基)-
乙基]-1H-咪唑-2-基}-甲醇(1.5g，40％)。

[1962] Rf：0.3(10％MeOH/CHCl3)。

[1963] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.53(t，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.20(m，3H)，6.84(s，1H)，5.73-5.67(m，1H)，5.36(t，J＝4.0Hz，1H)，4.51-4.37(m，2H)，1.73(d，J＝8.0Hz，3H)。

[1964] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 1.56min；m/z 281.1[M+1]+。

[1965] 使用类似的过程制备以下的溴衍生物41。

[1966] 表16：式41的芳基溴衍生物

[1967]

[1968] 方案N、步骤AF(方案1a)：式41的芳基溴衍生物的合成(经由烷基化)

[1969] 2-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

[1970]

[1971] 在室温下将4-溴苄基溴化物(8.92g，35.68mmol)添加至在DMF(10mL)中的2H-吡唑-3-羧酸乙酯(5g，35.68mmol)和K2CO3(14.79g，107.06mmol)的悬浮液并且搅拌16h。将反
应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，利用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗
涤，干燥(Na2SO4)以及在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法、利用10％的EtOAc/石油醚洗脱将
粗糙的化合物纯化以提供作为淡黄色液体的2-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.0g，
36％)。

[1972] Rf：0.7(30％EtOAc/石油醚)。

[1973] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53-7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，5.68(s，2H)，4.58(q，J＝7.2Hz，2H)，
1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。

[1974] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 3.44min；m/z 309[M+1]+。

[1975] 使用类似的过程制备以下的溴衍生物41。

[1976] 表17：式41的芳基溴衍生物

[1977]

[1978] 方案N、步骤AF(方案1b)：式41的芳基溴衍生物的合成(经由烷基化)

[1979] 1-[1-(4溴-苯基)-乙基]-4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌嗪

[1980]

[1981] 将1-溴-4-(1-溴-乙基)-苯(1.72g，12.44mmol)添加至在1,4-二噁烷(20mL)中的1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌嗪(1g，5.95mmol)和K2CO3(1.14g，8.33mmol)的搅拌悬
浮液并且在室温下进一步地搅拌16h。将另外的K2CO3(903mg，6.55mmol)添加并且在100℃下
将反应混合物加热3h。将反应混合物冷却至室温，利用EtOAc稀释，过滤并且利用水洗涤滤
液。干燥有机层(Na2SO4)并且在真空中浓缩以获得粗糙的化合物。通过硅胶色谱法并且利用
0-2％的MeOH/CH2Cl2洗脱将粗糙的化合物纯化以提供作为胶状液体的1-[1-(4-溴-苯基)-
乙基]-4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌嗪(1.02g，49％)。

[1982] Rf：0.35(5％MeOH/CH2Cl2)。

[1983] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，3.45-3.36(m，5H)，2.58-2.53(m，2H)，2.47-2.42(m，2H)，2.37(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。

[1984] 式43的溴中间体41的合成(需要步骤AE、方案I)

[1985] 方案O

[1986]

[1987] 方案O，步骤AG：还原酯43至醇44

[1988] [2-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇

[1989]

[1990] 在0℃下将NaBH4(1.95g，51.75mmol)和CaCl2(2.87g，25.87mmol)添加至在EtOH(40mL)中的化合物2-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(4g，12.93mmol)的溶液并且在室
温下搅拌3h。利用冰将反应混合物淬火并且在真空中除去溶剂。利用水(50mL)稀释残余物
并且利用EtOAc(2x 100mL)萃取，在Na2SO4内将合并的有机层干燥并且在降低的压力下浓缩
以获得作为白色固体的[2-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(3.1g，86％)。

[1991] Rf：0.2(30％EtOAc/石油醚)。

[1992] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，6.21(d，J＝1.6Hz，1H)，5.33(t，J＝5.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.46-4.45(d，J＝5.6Hz，2H)。

[1993] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.73min；m/z 267[M+1]+。

[1994] 使用类似的过程制备以下的溴衍生物44。

[1995] 表18：式44的芳基溴衍生物

[1996]

[1997] 式45的溴中间体41的合成(需要步骤AI、方案I)

[1998] 方案P

[1999]

[2000] 方案P步骤AH：由醇44形成醚

[2001] 1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲氧基甲基-1H-咪唑

[2002]

[2003] 在室温下将{1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-1H-咪唑-2-基}-甲醇(0.8g，2.85mmol)和亚硫酰氯化物(thionyl chloride)(9.6mL，132mmol)的混合物搅拌3h。将反应混合物在真
空中浓缩。将获得的残余物溶解于MeOH(3mL)中并且在室温下添加NaOMe(105mg，1.95mmol)
并且在回流下将反应混合物加热1h。将反应混合物冷却至室温，利用冰水淬火，利用CH2Cl2
萃取，干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，利用5％的MeOH/CHCl3洗脱将粗
糙的化合物纯化以获得作为淡黄色液体的1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲氧基甲基-1H-咪
唑(340mg，40％)。

[2004] Rf：0.6(10％MeOH/CHCl3)。

[2005] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46-7.43(m，2H)，7.02-6.99(m，4H)，5.65-5.60(m，1H)，4.51-4.40(m，2H)，3.28(s，3H)，1.78(d，J＝4.0Hz，3H)。

[2006] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 1.85min；m/z 297.1[M+1]+。

[2007] 使用类似的过程制备以下的溴衍生物45。

[2008] 表19：式45的芳基溴衍生物

[2009]

[2010] 方案IB、步骤AI(方案1)：式25的芳基硼酯/硼酸衍生物的合成(经由硼酯/硼酸插入，需要步骤Z、方案I)

[2011] 1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-4-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪

[2012]

[2013] 利用氮气将在1,4-二噁烷(25mL)中的1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌嗪(800mg，2.28mmol)的搅拌溶液脱气。将Pd(dppf)Cl2.DCM(1:1)
(185mg，0.23mmol)、乙酸钾(669mg，6.83mmol)和双(戊酰)二硼烷(635mg，2.50mmol)添加至
以上溶液并且再次脱气另一20分钟，并且在100℃下将反应混合物加热16h。将反应混合物
冷却至室温，利用EtOAc稀释，通过赛力特硅藻土床(Celite bed)过滤并且利用EtOAc洗涤。
将滤液在真空中浓缩以获得粗糙的化合物。通过 (100-200网格)柱色谱法，利用石
油醚洗脱将粗糙的化合物纯化以提供作为白色固体的1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-
4-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]d二噁环硼戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪(225mg，
25％)。

[2014] Rf：0.3(5％MeOH/CH2Cl2)。

[2015] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(d，J＝7.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，3.45-3.33(m，5H)，2.59-2.53(m，2H)，2.48-2.42(m，2H)，2.26(s，3H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，
1.34(s，12H)。

[2016] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.26min；m/z 399.3[M+1]+。

[2017] 使用类似的过程制备以下的硼酸/硼酯衍生物。

[2018] 表20：式25的硼酸/硼酯衍生物

[2019]

[2020]

[2021]

[2022] 方案IB、步骤AI(方案2)：式25的芳基硼酯/硼酯衍生物的合成(经由硼酯/硼酸插入)

[2023] 2-甲氧基甲基-1-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-1H-咪唑

[2024]

[2025] 利用N2气泡将在1,4-二噁烷(2.5mL)中的1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲氧基甲基-1H-咪唑(155mg，0.53mmol)、双(戊酰)二硼烷(200mg，0.79mmol)、Pd(dppf)Cl2：DCM(1:
1)(43mg，0.053mmol)、乙酸钾(155mg，1.58mmol)脱气。使用微波反应器(300W，130℃，1h)照
射反应混合物。将反应混合物过滤并且在真空中将滤液浓缩。将HCl水溶液添加至残余物并
且利用异己烷和Et2O洗涤混合物水溶液。然后利用Na2CO3碱化水层并且将产物萃取至CH2Cl2
中。合并CH2Cl2层，通过相分离管壳并且在真空中浓缩以提供作为暗棕色半固体的2-甲氧基
甲基-1-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-1H-咪唑
(161mg，89％)。

[2026] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.28min；m/z 343.3[M+1]+。

[2027] 使用类似的过程制备以下的硼酸/硼酯衍生物。

[2028] 表21：式25的硼酸/硼酯衍生物

[2029]

[2030] 方案I、步骤Z：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由Suzuki交叉偶联)

[2031] 3-[4-(2-羟基甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(IQ-015)

[2032]

[2033] 利用DME/H2O/EtOH 8:2:1(2mL)的溶液将3-氯-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(50mg，0.24mmol)、{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环硼戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪
唑-2-基}-甲醇(100mg，0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，0.024mmol)和K2CO3(66mg，
0.48mmol)合并至微波瓶中。利用N2气泡将混合物脱气10分钟并且使用微波反应器(300W，
130℃，2h)照射。在这段时间之后直接地将反应混合物施加至SCX-2柱(5g)，利用MeOH洗涤
(6x柱体积)，随后利用在MeOH中的2M的NH3(6倍柱体积)洗脱。通过硅胶柱色谱法、利用
CH2Cl2洗脱，将原料纯化并且增强极性至10％的MeOH/CH2Cl2。由1：1的MeCN/H2O将产物冻干
以提供作为淡棕色固体的3-[4-(2-羟基甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-1-氧基-1,2-二氢-
异喹啉-5-甲腈(35mg，41％)。

[2034] 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.0(s，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(d，J＝1.3Hz，1H)，6.86(d，J＝1.3Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.42(t，J＝5.6Hz，1H)，5.35(s，2H)，
4.49(d，J＝6Hz，2H)。

[2035] AnalpH2_MeOH_QC(3)：Rt 4.63min；m/z 357.4[M+1]+。

[2036] 使用类似的过程制备以下的2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[2037] 表13：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[2038]

[2039]

[2040]

[2041]

[2042]

[2043]

[2044]

[2045]

[2046]

[2047]

[2048]

[2049]

[2050]

[2051]

[2052]

[2053]

[2054] 方案I、步骤AJ：式5b的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由Boc去保护)

[2055] 1-氧基-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(IQ-050)

[2056]

[2057] 将TFA(0.37mL，4.79mmol)添加至在CH2Cl2(2.5mL)中的4-[4-(5-氰基-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(213mg，0.48mmol)的搅拌溶液并且
在室温下将得到的混合物搅拌3h。将反应在真空中浓缩，添加CH2Cl2并且使混合物通过SCX-
2管壳(2g)，利用CH2Cl2(3x柱体积)、随后MeOH(3x柱体积)洗脱。利用7M的NH3/MeOH(3x柱体
积)将期望的产物从柱洗脱并且在真空中除去溶剂以提供作为浅棕色固体的1-氧基-3-(4-
哌嗪-1-基甲基-苯基)-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(133mg，81％)。

[2058] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.51-8.48(m，1H)，8.29(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，2H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(s，1H)，3.61(s，2H)，3.07-3.02(m，4H)，2.58-2.52(m，4H)。

[2059] AnalpH2_MeOH_QC(2)：Rt 4.78min；m/z 345.2[M+1]+。

[2060] 使用类似的过程制备以下的2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[2061]

[2062]

[2063] 方案I、步骤AK：式5c的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由流程1的N-杂芳基化：卤化物置换)

[2064] 3-{4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1-氧基-1,2-二氢异喹啉-5-甲腈(IQ-055)

[2065]

[2066] 在室温下将在DMF(5mL)中的胺(100mg，0.303mmol)、2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(54.3mg，0.33mmol)、碳酸钾(167mg，1.21mmol)的混合物搅拌20min，然后在微波中在90℃
下加热70min。将反应混合物在真空中浓缩，利用水稀释得到的固体并且进行过滤。利用
EtOAc将粗糙的固体进一步地粉碎，然后在乙醇中在60℃下加热10min。将混合物过滤以提
供作为黄色固体的3-{4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1-氧基-1,
2-二氢异喹啉-5-甲腈(35.2mg，28％)，将其在真空中进一步地干燥。

[2067] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.89(s，1H)，8.47-8.43(m，1H)，8.24(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，2H)，6.75(s，
1H)，3.54-3.51(m，4H)，3.43-3.41(m，4H)，2.36(s，3H)。

[2068] AnalpH2_MeOH_QC(2)：Rt 7.68min；m/z 413.2[M+1]+。

[2069] 方案I、步骤AK：式5c的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由流程2的N-杂芳基化：偶联)

[2070] 3-{4-[5-甲基-[1,3,4-噁二唑-2-基氨基)甲基]苯基}-1-氧基-1,2-二氢异喹啉-5-甲腈(IQ-045)

[2071]

[2072] 在氮气下将DIPEA(45.6μL，0.262mmol)添加至在DMF(4mL)中的3-(4-氨基甲基苯基)-1-氧基-1,2-二氢异喹啉-5-甲腈(36mg，0.131mmol)和5-甲基-1,3,4-噁二唑-2[3H]酮
(13.1mg，0.131mmol)的溶液并且允许将反应混合物搅拌5min。在这段时间之后，添加苯并
三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(63.7mg，0.144mmol)并且在50℃下将得到
的混合物加热2h。将反应混合物添加至冰水并且利用EtOAc(3x 50mL)萃取。利用盐水
(3x100mL)将合并的有机层洗涤、干燥(无水Na2SO4)、过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱
法、利用CH2Cl2洗脱将粗糙的化合物纯化并且增强极性至5％的甲醇/CH2Cl2，随后进行反相
制备HPLC-MS。由1:1的MeCN/H2O将产物冻干以获得作为灰白色固体的3-{4-[5-甲基-[1,3,
4-噁二唑-2-基氨基)甲基]苯基}-1-氧基-1,2-二氢异喹啉-5-甲腈(11.2mg，13％)。

[2073] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.05(s，1H)，8.49(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.6Hz，1.3Hz，1H)，8.06(t，J＝6.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，
7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，4.43(d，J＝6.1Hz，2H)，6.80(s，1H)，2.30(s，3H)。

[2074] AnalpH2_MeOH_QC(2)：Rt 7.04min；m/z 358.2[M+1]+。

[2075] 式5的2H-异喹啉-1-酮的合成(途径2b)

[2076] 方案S

[2077]

[2078] 3-(4-羟基-苯基)-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈

[2079]

[2080] 将3-氯-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(100mg，0.49mmol)、4-羟基苯硼酸频哪醇酯(129mg，0.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg，0.049mmol)和K2CO3(135mg，0.98mmol)合并并
且在DME/H2O/EtOH(8:2:1，4mL)中悬浮。利用N2气泡将混合物脱气10min，然后在130℃下在
微波中加热2h。使反应混合物通过Si-硫醇管壳并且利用MeOH洗涤。将柱顶部的固体沉淀物
与滤液合并并且将混合物在真空中浓缩以给出作为棕色固体的3-(4-羟基-苯基)-1-氧基-
1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(使用而没有进一步的纯化)。

[2081] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.74min；m/z 263.2[M+1]+。

[2082] 三氟-甲磺酸4-(5-氰基-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-苯基酯

[2083]

[2084] 将粗糙的3-(4-羟基-苯基)-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈悬浮于CH2Cl2(5mL)中并且添加N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(350mg，0.98mmol)、Et3N(170μL，1.23mmol)。在回
流下将反应加热1h，随后添加DMF(5mL)、N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(350mg，0.98mmol)和
Et3N(170μL，1.23mmol)。在50℃下将反应加热另外的2h，随后冷却至室温。添加水并且在
CH2Cl2中利用20％的MeOH萃取粗糙的产物。使有机层通过疏水的玻璃料并且在真空中浓缩。
通过硅胶柱色谱法、利用异己烷洗脱将残余物纯化并且增强极性至100％的EtOAc/异己烷
以给出作为淡黄色固体的三氟-甲磺酸4-(5-氰基-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-苯基
酯(210mg，定量的)。

[2085] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 3.33min；m/z 395.2[M+1]+。

[2086] 3-{4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑2-基)-[1,4]二氮杂烷-1-基]-苯基}-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(IQ-059)

[2087]

[2088] 将三氟-甲磺酸4-(5-氰基-1-氧基-1,2-二氢-异喹啉-3-基)-苯基酯(100mg，0.25mmol)、4-(5-甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)[1,4]二氮杂烷(59mg，0.33mmol)、DAVE-phos
(10mg，0.025mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.0125mmol)和NaOtBu(36mg，0.38mmol)合并于1,4-二
噁烷(2mL)中并且利用N2气泡脱气10分钟。在120℃下在微波中将反应加热20min，然后在
130℃下加热60min。使反应混合物通过Si-硫醇管壳并且利用MeOH洗涤。将混合物在真空中
浓缩并且通过二氧化硅凝胶柱色谱法、利用CH2Cl2洗脱将得到的残余物纯化并且增强极性
至5％的MeOH/CH2Cl2以给出黄色固体。通过反相制备HPLC-MS将此进一步的纯化以给出作为
黄色固体的3-{4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-[1,4]二氮杂烷-1-基]-苯基}-1-氧
基-1,2-二氢-异喹啉-5-甲腈(8mg，7％)。

[2089] AnalpH2_MeOH_QC(2)：Rt 7.65min；m/z 427.2[M+1]+。

[2090] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，8.20(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.67(br d，J＝9.1Hz，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.69(s，1H)，3.81-3.76(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，2.26(s，3H)，1.97-1.91(m，2H)。

[2091] 生物学方法

[2092] 生化检验1：

[2093] TNKS1/PARP生化检验

[2094] 根据制造商的说明，利用96-孔格式HT通用化学发光PARP检验试剂盒(Trevigen，Inc，产品代码4676-096-K)检验端锚聚合酶活性。总之，通过生物素化的烟酰胺腺嘌呤二核
苷酸(生物素-NAD+)到固定的伪基质(组蛋白)上的并入，量化端锚聚合酶/PARP活性。然后，
通过辣根过氧化物酶交联的链霉亲和素(strep-HRP)的结合之后，通过化学发光的检测量
化在增加的抑制剂的剂量的存在下的聚(生物素-ADP)核糖基化(PARylation)的程度。

[2095] 在检测开始之前，从作为10x浓度的100％DMSO(Sigma Aldrich，产品代码265855)的5毫摩尔(mM)存储液(stock)，在DMSO水溶液(10％v/v)中制备抑制剂存储液。对于主要检
测(即，在1微摩尔(1μM)下最后浓度的单剂量)，这对应10％DMSO中的10μM。对于IC50测定，在
10％DMSO中的100μM、30μM、10μM、3.0μM、1.0μM、0.30μM、0.10μM和0μM对应1％(v/v)最终DMSO的10μM、3.0μM、1.0μM、0.30μM、0.10μM、0.030μM、0.010μM、和0μM的最终浓度。通过10x抑制剂(5微升(μL))或10％DMSO水溶液(5μL)添加至三联孔而开始检测。将二十微升的稀释
的在PARP缓冲液(Trevigen，Inc，产品代码4671-096-02)中的TNKS1蛋白(200纳摩尔(nM)的
最终浓度)添加至每个涂覆组蛋白的孔，其中先前利用PARP缓冲液将孔水合化。作为检验
“干扰”的测量也将单独具有1％DMSO/缓冲液(没有酶)的三联孔添加。对于PARP抑制的阳性
对照包括在对应的剂量中添加4-氨基-1,8-萘二甲酰亚胺(Sigma Aldrich，产品代码A0966)。

[2096] 在室温下将混合物温育10分钟，并且通过含有生物素-NAD+(Trevigen，Inc，产品代码4670-500-01)、激活的DNA(Trevigen，Inc，产品代码4671-096-06)和PARP缓冲液的
PARP混合物(25μL，Trevigen，Inc)的添加开始核糖基化反应。在室温下将反应温育1.5个小
时(对于TNKS1)或1个小时(对于PARP1)。然后通过吸出将反应混合物除去并且利用包含
Triton X-100(0.1％(v/v)、Sigma Aldrich产品代码T8787)的磷酸盐缓冲盐水洗涤孔(3x 
200μL)。然后利用磷酸盐缓冲盐水将孔洗涤(3x 200μL)，其次在室温下在稀释的strep(1:
500稀释倍数，Trevigen Inc，产品代码4671-096-04)中利用strep-HRP(50μL，Trevigen，
Inc，产品代码4800-30-06)温育1个小时。然后将Strep-HRP混合物吸出并且利用包含
Triton X-100(0.1％(v/v))的磷酸盐缓冲盐水将孔洗涤(3x 200μL)，随后磷酸盐缓冲盐水
(3x 200μL)洗涤，其次利用PeroxyGlowTM试剂(100μL，Trevigen，Inc，产品代码4675-096-
01、4675-096-02，室温，1:1混合)温育。

[2097] 由于过氧化物酶化学发光的试剂反应所发出的光的量是与聚(生物素-ADP)核糖基化的程度成比例并且利用Victor2酶标仪(plate reader)(Perkin Elmer，发光检测检
验，发光单位描述为‘每秒钟计数’(CPS))立即测量。在减去“干扰”之后，将数据标准化为
DMSO对照，并且表达为％PARP活性对抑制剂剂量的函数。抑制表达为100％-(％PARP活性)。
用于确定IC50值的剂量响应曲线是通过利用Prism(GraphPad Software,Inc)的非线性回归分
析(可变的斜率)转换和分析的对数，并且表现为具有95％置信区间的IC50以确定相对功效。

[2098] 重组蛋白的制备

[2099] 从结构基因组学联合(SGC)获得端锚聚合酶1(pNIC-Bsa4-TNKS1PARP)表达构建体，并且作为多组氨酸标记的蛋白质表达TNKS1的活性PARP结构域。根据SGC流程实施TNKS1
蛋白的表达和纯化，提供在http://www.thesgc.org/structures/materials_methods/
2RF5/，在以下表中进行了总结。

[2100]

[2101]

[2102]

[2103] 从结构基因组学联合(SGC)还获得端锚聚合酶2(pNIC-Bsa4-TNKS2PARP)表达构建体，并且以TNKS1类似的方法制备。

[2104] PARP1蛋白质是商售的并且从Trevigen，Inc(PARP-HSA ‘High Specific Activity’、产品代码4668-50-010)获得。

[2105] 基于细胞的检验1：

[2106] Wnt-荧光素酶报告基因检验

[2107] 报告基因细胞系的产生：

[2108] 在最小量巨细胞病毒(mCMV)启动子和串联重复的TCF/LEF转录的响应元件的控制下，利用表达萤火虫萤光素酶基因的复制无能的VSV-g假型慢病毒颗粒转导Wnt依赖性细胞
系(即，DLD1结肠直肠的恶性腺癌细胞系)。使用嘌罗霉素(Sigma Aldrich，产品代码P8833，
1.5微克每毫升(μg/mL))后转导一周导致富含多克隆的细胞群(DLD1-Wnt-Luc细胞)，其是
膨胀的并且收集用于最小量传代并且存储在液氮中。

[2109] Wnt-报告基因检验：

[2110] 将DLD1-Wnt-Luc细胞播种(接种)在补充有胎牛血清(FBS，10％，SFBCO/Invitrogen，产品代码10108-165)的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM，SFBCO/
Invitrogen，产品代码41965-039)的96-孔板(Greiner Bio-One，产品代码655098)中。在过
夜温育之后，在两倍-三联孔中，利用以FBS(0.5％)和非必需氨基酸(1％，GIBCO/
Invitrogen，产品代码11140-035)和适当的假定的TNKS抑制剂补充的OptiMEM(GIBCO/
Invitrogen，产品代码11058-021)，具有1％(v/v)最终DMSO的10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.10μM、0.030μM、0.010μM和0μM的最终浓度，替换培养基。阳性对照包括XAV 939(Maybridge，
FisherScientific，3,5,7,8-四氢-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶-
4-酮，产品代码RF03920的应用，参见：Huang等，Nature,2009,Vol461,pp614-620)。在检验
荧光素酶(三份的第一组：Wnt活化)和活力(三份的第二组：对于数据标准对比Wnt-活化的
细胞存活率)之前，连续地使用ONE-Glo(Promega，产品代码E6110)以及CellTiter-Glo
(Promega，产品代码G7570)试剂，将细胞温育20-22小时。使用Victor2酶标仪测量该检验。
将数据标准化为DMSO对照，并且表达为％Wnt活性的抑制剂剂量的函数。用于确定IC50值的
剂量响应曲线是通过利用Prism(GraphPad Software，Inc)的非线性回归分析(可变的斜
率)转换和分析的对数。

[2111] 基于细胞的检验2：

[2112] 在结肠直肠的肿瘤细胞中的肿瘤细胞抑制

[2113] 为了确定推断的TNKS抑制剂的急性的剂量的功效，实施五天暴露细胞活力检验。这包括在96孔板中细胞的稀疏播种(接种)，随后在五天的时期内细胞的连续给药。将适当
的细胞系(HT55、COLO320DM和SW620)以500个细胞/孔播种在补充有FBS的MEM(HT55)、RPMI
(COLO320DM)或DMEM(SW620)的96孔板中。在过夜温育之后，利用在补充有10％或0.5％FBS
的适当的培养基中以0.2％最终的DMSO浓度的从0μM至10μM范围的6或10浓度的适当的假定
的TNKS抑制剂处理细胞。一式三份实施剂量。通过使用Cell Titre Glo试剂以及在适当的
酶标仪上的发光测量实现检验的终止和细胞活力的测量。

[2114] 用于确定SF50值的剂量响应曲线是通过使用Prism(GraphPad Software，Inc)的非线性回归分析(可变的斜率)转换和分析的对数。

[2115] 基于细胞的检验3：

[2116] DLD1或HT55细胞中的克隆形成抑制

[2117] 为了确定假定的TNKS抑制剂的长期给药的功效，实施长期克隆形成或“菌落形成”检验。这包含在6-孔培养皿中细胞的稀疏播种，随后在12-14天内，细胞的连续的给药(取决
于相对的细胞生长)。将适当的细胞系(DLD1或HT55)以500个细胞/孔播种在补充有FBS的
DMEM的6-孔培养皿中。在过夜温育之后，利用在补充有10％FBS的DMEM中以0.2-1％最终
DMSO浓度(细胞系依赖的)的10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.1μM和0μM的适当的假定的TNKS抑制剂处理细胞(以补充有0.5％FBS的DMEM定量给予DLD1细胞)。一式三份实施剂量。每隔48小
时重新添加含有化合物或仅有DMSO的细胞培养基。在检验终止时，利用Cell Titre Glo试
剂以及在适当的酶标仪上测量的发光将板读数。

[2118] 数据标准化为DMSO对照，并且表达为存活部分的抑制剂剂量的函数。用于确定SF50值的剂量响应曲线是通过使用Prism(GraphPad Software，Inc)的非线性回归分析(可变的
斜率)转换和分析的对数。

[2119] 生物学数据

[2120] 在上述描述的TNKS1/PARP生化检验中检测以下化合物：

[2121] IQ-001、IQ-002、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-
021、IQ-022、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-
032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-
043、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051、IQ-052、IQ-053、IQ-
054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。

[2122] 所有检测的化合物具有小于1μM的TNKS1IC50。

[2123] 以下化合物具有小于0.1μM的TNKS1IC50：

[2124] IQ-002、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-
022、IQ-023、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-
036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-044、IQ-045、IQ-047、IQ-
048、IQ-049、IQ-052、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。

[2125] 以下化合物具有小于0.05μM的TNKS1IC50：

[2126] IQ-002、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-009、IQ-010、IQ-012、IQ-013、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-022、IQ-023、IQ-028、IQ-029、IQ-
030、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-041、IQ-042、IQ-
044、IQ-045、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059。

[2127] 例如，IQ-013具有0.018μM的TNKS1IC50。

[2128] ***

[2129] 在以上描述的Wnt荧光素酶报告基因检验中检测以下化合物：

[2130] IQ-001、IQ-002、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-
027、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-
038、IQ-039、、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。

[2131] 所有的化合物具有小于1μM的Wnt IC50。

[2132] 以下化合物具有小于0.3μM的Wnt IC50：

[2133] IQ-002、IQ-003、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-009、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-
030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-
042、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051、IQ-052、IQ-053、IQ-
054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。

[2134] 以下化合物具有小于0.1μM的Wnt IC50：

[2135] IQ-006、IQ-009、IQ-013、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-019、IQ-020、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-042、IQ-044、IQ-046、IQ-
047、IQ-048、IQ-049、IQ-051、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-059。

[2136] 例如，IQ-013具有0.045μM的Wnt IC50。

[2137] ***

[2138] 在以上描述的肿瘤细胞(COLO320DM细胞)抑制检验中检测以下化合物：

[2139] IQ-001、IQ-002、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-
024、IQ-025、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-
036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-
048、IQ-049、IQ-050、IQ-051、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-058、IQ-
059。

[2140] 所有化合物具有小于10μM的细胞抑制性SF50(COLO320DM)。

[2141] 以下化合物具有小于5μM的细胞抑制性SF50(COLO320DM)。

[2142] IQ-002、IQ-003、IQ-005、IQ-006、IQ-009、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-024、IQ-027、IQ-028、IQ-029、IQ-
030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-042、IQ-
044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-051、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-
056、IQ-057、IQ-059。

[2143] 以下化合物具有小于1μM的细胞抑制性SF50(COLO320DM)。

[2144] IQ-009、IQ-013、IQ-017、IQ-019、IQ-021、IQ-029、IQ-031、IQ-032、IQ-044、IQ-053、IQ-054、IQ-055。

[2145] 例如，IQ-013具有0.98μM(复制1.12μM)的细胞抑制性SF50(COLO320DM)。

[2146] ***

[2147] 在以上描述的肿瘤细胞抑制检验中(HT55细胞)检测了以下化合物：

[2148] IQ-002、IQ-004、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-015、IQ-018、IQ-041、IQ-048、IQ-054、IQ-059。

[2149] 所有的化合物具有小于10μM的细胞抑制性SF50(HT55)。

[2150] 以下化合物具有小于5μM的细胞抑制性SF50(HT55)：

[2151] IQ-004、IQ-011、IQ-012、IQ-015、IQ-018、IQ-041、IQ-048、IQ-054。

[2152] 例如，IQ-012具有1.7μM(复制1.8μM)的细胞抑制性SF50(HT55)。

[2153] ***

[2154] 在以上描述的肿瘤细胞抑制检验中(SW620细胞)检测了以下化合物：

[2155] IQ-011、IQ-012。

[2156] 所有的化合物具有小于10μM的细胞抑制性SF50(SW620)。

[2157] 例如，IQ-012具有3.0μM(复制的1.7μM)的细胞抑制性SF50(SW620)。

[2158] ***

[2159] 在以上描述的长期的克隆形成检验中(HT55细胞)检测了以下化合物：

[2160] IQ-002、IQ-004、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014。

[2161] 所有化合物具有小于10μM的细胞抑制性SF50(HT55)。

[2162] 以下化合物具有小于5μM的细胞抑制性SF50(HT55)：

[2163] IQ-002、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014。

[2164] 例如，IQ-013具有1.6μM的细胞抑制性SF50(HT55)。

[2165] ***

[2166] 在以上描述的长期的克隆形成检验中(DLD1细胞)检测了以下化合物：

[2167] IQ-002。

[2168] IQ-002具有2.3μM的细胞抑制性SF50(DLD1)。

[2169] 前面已经描述了本发明的原理、优选实施方式、和操作模式。然而，本发明不应该被解释为限于讨论的具体的实施例。反而，上述描述的实施例应该被认为是说明性的而不
是限制性的。应理解，在没有脱离本发明的范畴的情况下，本领域的技术人员可在那些实施
例中做出改变。

[2170] 参考文献

[2171] 为了更充分地描述和公开本发明和本发明涉及的现有技术状况，本文引用了许多出版物。下面提供用于这些参考的完全的引用。这些参考文献中的每个都以其全部内容通
过引证并入本文，以达到就像与每个单独的参考文献具体地、单独地表明通过引证并入的
相同程度。

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