一种甲维盐二元联合载体固体分散体及其制备方法

摘要

本发明属于甲维盐制剂的制备领域，具体涉及一种甲维盐二元联合载体固体分散体及其制备方法。以甲氨基阿维菌素苯甲酸盐为原药，以PVP K30为水溶性载体，以聚丙烯酸树脂Ⅲ为缓释材料载体，采用共沉淀‑研磨法制得甲维盐联合二元载体固体分散体；其中，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、PVP K30和聚丙烯酸树脂Ⅲ的质量比为1:1‑10:5‑10。二元联合载体的使用，一方面增加了甲维盐的溶解度，提高了其生物利用度，在喷雾施药的过程中能够更好的与水溶液结合；另一方面缓释载体的孔隙结构能将药物包埋于其中，延缓甲维盐释放的速率，增加药剂的持效期。两种载体材料的配合使用，提高了甲维盐制剂的综合性能。

权利要求

1.一种甲维盐二元联合载体固体分散体，其特征在于：以甲氨基阿维菌素苯甲酸盐为原药，以PVP K30为水溶性载体，以聚丙烯酸树脂Ⅲ为缓释材料载体，采用共沉淀-研磨法制得甲维盐二元联合载体固体分散体；其中，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、PVP K30和聚丙烯酸树脂Ⅲ的质量比为1:1-10:5-10；其制备方法，具体步骤为：（1）水溶性载体与原药混合液的配制：分别称取甲氨基阿维菌素苯甲酸盐原药与PVP K30，先用挥发性溶剂分别溶解PVP K30和原药；再将原药溶液加入到PVP K30溶液中，避光条件下以600-1000r/min搅拌40-60min；

（2）共沉淀融合缓释载体：称取聚丙烯酸树脂Ⅲ粉末，用丙酮在室温下进行溶解；将步骤（1）搅拌好的混合液加入到聚丙烯酸树脂Ⅲ溶液中，用研钵进行研磨搅拌形成共沉淀物；

（3）共沉淀物的再加工：去除共沉淀物中的溶剂，将共沉淀物继续研磨定型，分割成小块后平铺于不锈钢板上，40-60℃烘干40-50h，然后粉碎，过80-200目筛，即得甲维盐二元联合载体固体分散体。

2.根据权利要求1所述的甲维盐二元联合载体固体分散体，其特征在于：甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、PVP K30和聚丙烯酸树脂Ⅲ的质量比为1:5:5。

3.根据权利要求1所述的甲维盐二元联合载体固体分散体，其特征在于：步骤（1）所述的挥发性溶剂为甲醇或乙醇；混合液配制过程中的温度为20-28℃。

说明书

一种甲维盐二元联合载体固体分散体及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于甲维盐制剂的制备领域，具体涉及一种甲维盐二元联合载体固体分散体及其制备方法。

背景技术

[0002] 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(Emamectin benzoate，简称甲维盐)是一种半合成的抗生素类杀虫杀螨剂，由阿维菌素合成而来的一种大环内酯双糖类化合物。甲维盐原药为白色或淡黄色粉末，熔点为 141-146℃，易溶于甲醇、丙酮、二氯甲烷等有机溶剂，20℃在水中的溶解度为24mg/L，对光不稳定。与阿维菌素相比，甲维盐的杀虫活性提高了1-3个数量级，尤其对鳞翅目害虫高效。此外，甲维盐在土壤和水中易降解、无残留，不污染环境，在常规剂量范围内对有益昆虫、人畜安全。甲维盐受到过高酸度或者氧化剂、光照等因素的影响时很容易降解。目前，甲维盐使用的主要剂型仍然是乳油等传统老剂型，但乳油加工过程中所使用的苯类有机溶剂会对环境造成严重污染，而且在加工、储存、运输时存在很大的安全隐患。将甲维盐加工成固体分散体制剂，能增加其在水中的溶解度，降低其光解速率，减少污染，提高药效，延缓其抗性的产生。

[0003] 固体分散体是指将药物高度分散于载体中，形成一种以固体形式存在的系统。人们制备固体分散体最初的目的是提高难溶性药物的溶解度和溶出速度。此外固体分散技术还可以延缓药物的水解和氧化掩盖药物的不良气味和刺激性使液体药物固体化等。目前固体分散体主要应用于医学方面，从改善难溶性药物溶出度和口服生物利用度到应用固体分散体技术制备缓释、控释制剂，而固体分散体技术还较少应用到农药方面。

[0004] 聚丙烯酸树脂Ⅲ（PRⅢ）为甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以35:65的质量比例共聚而得。

[0005] PVP K30是一种非离子型高分子化合物，是聚乙烯吡咯烷酮产品中的一种，K值30。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于提供一种甲维盐二元联合载体固体分散体及其制备方法。通过在制备固体分散体的过程中使用二元联合载体，解决了单纯的载体只能在某一方面改善药物的性质，同时提高了药物的溶解度和延长了药物持效期。

[0007] 为实现本发明的目的，采用如下技术方案：

[0008] 本发明采用共沉淀-研磨法制备二元联合载体的固体分散体，载体为水溶性良好的聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30）以及肠溶性、缓释材料聚丙烯酸树脂Ⅲ（PRⅢ），一方面增加了甲维盐的溶解度，提高了其生物利用度，在喷雾施药的过程中能够更好的与水溶液结合；另一方面缓释载体的孔隙结构能将药物包埋于其中，延缓甲维盐释放的速率，增加药剂的持效期。

[0009] 具体的，一种甲维盐二元联合载体固体分散体：以甲氨基阿维菌素苯甲酸盐为原药，以PVP K30为水溶性载体，以聚丙烯酸树脂Ⅲ为缓释材料载体，采用共沉淀-研磨法制得甲维盐二元联合载体固体分散体；其中，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、PVP K30和聚丙烯酸树脂Ⅲ的质量比为1:1-10:5-10。

[0010] 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、PVP K30和聚丙烯酸树脂Ⅲ的最佳质量比为1:5:5。

[0011] 一种制备如上所述的甲维盐二元联合载体固体分散体的方法，具体步骤为：

[0012] （1）水溶性载体与原药混合液的配制：分别称取甲氨基阿维菌素苯甲酸盐原药与PVP K30，先用挥发性溶剂分别溶解PVP K30和原药；再将原药溶液加入到PVP K30溶液中，避光条件下以600-1000r/min搅拌40-60min；

[0013] （2）共沉淀融合缓释载体：称取聚丙烯酸树脂Ⅲ粉末，用丙酮在室温下进行溶解；将步骤（1）搅拌好的混合液加入到聚丙烯酸树脂Ⅲ溶液中，用研钵进行研磨搅拌形成共沉淀物；

[0014] （3）共沉淀物的再加工：去除共沉淀物中的溶剂，将共沉淀物继续研磨定型，分割成小块后平铺于不锈钢板上，40-60℃烘干40-50h，然后粉碎，过80-200目筛，即得甲维盐二元联合载体固体分散体。

[0015] 步骤（1）所述的挥发性溶剂为甲醇或乙醇；混合液配制过程中的温度为20-28℃。

[0016] 本发明的有益效果在于：

[0017] （1）本发明选用水溶性载体PVP K30和缓释材料PRⅢ两种载体，一方面增加了甲维盐的溶解度，提高了其生物利用度，在喷雾施药的过程中能够更好的与水溶液结合；另一方面缓释载体的孔隙结构能将药物包埋于其中，延缓甲维盐释放的速率，增加药剂的持效期；

[0018] （2）本发明采用共沉淀-研磨法制备固体分散体，耗时更短，药物的包埋率更高，生产流程简单，选用的溶剂易得而且可以回收，生产成本低；

[0019] （3）本发明采用二元载体，改变了甲维盐溶解度低，生物利用度差的问题；提高了甲维盐抗光解的能力，降低其光解速率；延长了甲维盐的持效期，减少施药次数。

附图说明

[0020] 图1为甲维盐二元联合载体固体分散体缓释曲线。横坐标为时间（d），纵坐标为药物累积释放率（%）；

[0021] 图2为甲维盐二元联合载体固体分散体紫外光光解曲线。横坐标为时间（h），纵坐标为光解率（%）。

具体实施方式

[0022] 为进一步公开而不是限制本发明，以下结合实例对本发明作进一步的详细说明。

[0023] （1）将甲维盐制成二元联合载体的固体分散体，能够有效提升甲维盐的溶解度，使药物水基化，便于其使用。通过测定甲维盐原药与甲维盐二元联合载体固体分散体的溶解度，发现随着PVP K30在固体分散体所占比重增加，甲维盐的溶解度也随之增加。

[0024] 表1 甲维盐二元联合载体固体分散体的溶解度结果

[0025]

[0026] （2）本发明制备的甲维盐二元联合载体固体分散体，能够有效减缓药物在水中的释放速率，增加了药物的持效期，减少其使用次数，延缓抗药性产生的时间。测定甲维盐原药与固体分散体在中性介质中的缓释情况，发现在联合载体的固体分散体中载体PRⅢ所占比重越来越高，固体分散体的缓释性能越来越优越。

[0027] 表2 甲维盐二元联合载体固体分散体的缓释结果

[0028]

[0029] 注：甲维盐原药、投料比为1:1:1、1:10:1的甲维盐联合载体固体分散体符合一级动力学方程，投料比为1:5:5、1:1:10的固体分散体符合Higuchi方程。

[0030] （3）光照能快速分解甲维盐原药，使得甲维盐失效,而本发明制备的甲维盐联合载体固体分散体，能有效降低甲维盐在紫外光下的分解速率。将300mg甲维盐原药溶解于100ml水中，有效成分300mg甲维盐二元联合载体固体分散体溶解于100ml水中，取1ml溶液于6cm培养皿中在三用紫外分析仪（ZF-1型三用紫外分析仪，波长254nm，功率4W，滤光片尺寸200mm×50mm，液面距滤光片距离144mm）下测定甲维盐降解速度，两种载体的使用能有效减缓甲维盐的光解速率。

[0031] 表3 甲维盐二元联合载体固体分散体的光解结果

[0032]

[0033] （4）本发明采用溶剂-共沉淀法制备固体分散体，溶剂可分离回收再次使用，反应温度为室温无需特殊调控，对加工工艺要求低，制备成本较低，容易实现。

[0034] （5）本发明制备固体分散体所选用的载体为二元载体的联合使用，汲取两种材料的优点，将水溶性与缓释性材料同时应用于固体分散体的制备，在增加甲维盐的溶解度的同时延缓其释放速率，对比一种载体的固体分散体能更加有效的提高甲维盐的生物利用度。

[0035] （6）本发明使用溶剂共沉淀法制备甲维盐固体分散体，选用合适的溶解溶剂，使两种载体溶液在混合时形成共沉淀，较研磨法更为省时省力，操作流程更为简便。

[0036] 实施例1

[0037] 甲维盐二元联合载体固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

[0038] （1）甲维盐与PVP K30混合液的配制：称取2.0000g甲维盐原药与10.0000g PVP K30，用甲醇分别溶解，甲维盐-甲醇溶液加入到PVP K30-甲醇溶液中，避光条件下磁力搅拌器600r/min搅拌60min；

[0039] （2）共沉淀融合缓释载体：称取10.0000g PRⅢ，用丙酮在室温下研磨溶解，完全溶解后将搅拌好的混合液加入到PRⅢ溶液中，用研钵进行研磨搅拌形成共沉淀物；

[0040] （3）共沉淀物的再加工：去除溶剂，将共沉淀物继续研磨定型，分割成小块后平铺于不锈钢板上，50℃烘干48h后粉碎机粉碎，过80目筛，即得甲维盐二元联合载体固体分散体。

[0041] 所得甲维盐二元联合载体固体分散体，溶解度为221.29mg/L，相对于甲维盐原药的增溶倍数为9.47倍，水溶液介质中的缓释半衰期为5.74d，紫外光解半衰期为6.49h。

[0042] 实施例2

[0043] 甲维盐二元联合载体固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

[0044] （1）甲维盐与PVP K30混合液的配制：称取2.0000g甲维盐原药与2.0000g PVP K30，用甲醇分别溶解，甲维盐-甲醇溶液加入到PVP K30-甲醇溶液中，避光条件下磁力搅拌器600r/min搅拌60min；

[0045] （2）共沉淀融合缓释载体：称取20.0000g PRⅢ，用丙酮在室温下研磨溶解，完全溶解后将搅拌好的混合液加入到PRⅢ溶液中，用研钵进行研磨搅拌形成共沉淀物；

[0046] （3）共沉淀物的再加工：去除溶剂，将共沉淀物继续研磨定型，分割成小块后平铺于不锈钢板上，50℃烘干48h后粉碎机粉碎，过80目筛，即得甲维盐二元联合载体固体分散体。

[0047] 所得甲维盐二元联合载体固体分散体，溶解度为63.54mg/L，相对于甲维盐原药的增溶倍数为2.72倍，水溶液介质中的缓释半衰期为8.58d，紫外光解半衰期为9.06h。

[0048] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。