包含依那普利和非洛地平的药物组合物

摘要

本发明提供一种依那普利和非洛地平复方双层片的制备方法。它涉及一种包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物制剂。它是以依那普利和非洛地平为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。该组合物制剂由缓释部分和速释部分组成，其中缓释部分片芯为非洛地平，速释部分片芯为依那普利或依那普利‑酸加成盐。此组合物可以快速稳定血压，持久维持血压平稳。本发明的复方双层片具有含量均匀度可达优异，有关物质(杂质)低的优点，符合高质量缓释制剂的质量要求,能够满足广大患者安全用药的需求。

权利要求

1.包含依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物的双层片剂，该组合物的双层片剂由缓释部分片芯、速释部分片芯和任选的外保护层组成，其中缓释部分片芯含有非洛地平，速释部分片芯含有依那普利或依那普利-酸加成盐,该组合物经由以下步骤方法制备：(1)将基于缓释部分总重量的1～15％的非洛地平和10～60％的缓释基质和余量的其它辅料，添加到水或质量浓度为10～90％的乙醇水溶液中混合均匀，制备湿软材，然后制粒，干燥，整粒，备用；

(2)将基于速释部分总重量的1～30％的依那普利或依那普利-酸加成盐和40～90％的速释基质，即适量的填充剂和崩解剂和余量的其它辅料，添加到水或质量浓度为10～90％的乙醇水溶液中混合均匀，制备湿软材，然后制粒，干燥，整粒，备用；

(3)将步骤(1)和步骤(2)的颗粒各拌入适量润滑剂和/或助流剂,分别装于多功能旋转式压片机的2个加料斗中，调节压力，经二次压片制备成双层片；和(4)任选地，用包衣材料和水制备包衣液，在步骤(3)的产品上包衣；

(5)缓释基质采用HPMC。

2.根据权利要求1所述的双层片剂，其特征在于每个剂量单位中，依那普利-酸加成盐为马来酸依那普利，马来酸依那普利的含量为5～10mg，非洛地平的含量为5～10mg。

3.根据权利要求1所述的双层片剂，其特征在于每个剂量单位中，依那普利-酸加成盐为马来酸依那普利，马来酸依那普利的含量为5mg，非洛地平含量为5mg。

4.根据权利要求1所述的双层片剂，其特征在于，缓释部分片芯是包括缓释部分总重量的1～15％的非洛地平和10～60％的缓释基质和余量的其它辅料，和速释部分片芯是包括速释部分总重量的1～30％的依那普利或依那普利-酸加成盐和40～90％的速释基质，即适量的填充剂和崩解剂和余量的其它辅料。

5.根据权利要求1所述的双层片剂，其特征在于构成所述药物组合物的保护层包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇其中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的双层片剂，其特征在于马来酸依那普利非洛地平缓释片以

1000片计算的的配方为：

缓释层片芯：

速释层片芯：

保护层处方，配置成包衣液：

欧巴代                             20g纯化水                            400g。

7.包含依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物的双层片剂，该组合物的双层片剂由缓释部分片芯、速释部分片芯和任选的外保护层组成，其中缓释部分片芯含有非洛地平，速释部分片芯含有依那普利或依那普利-酸加成盐,该组合物经由以下步骤方法制备：(1)将基于缓释部分总重量的1～15％的非洛地平和10～60％的缓释基质和余量的其它辅料，添加到水或质量浓度为10～90％的乙醇水溶液中混合均匀，制备湿软材，然后制粒，干燥，整粒，备用；

(2)将基于速释部分总重量的1～30％的依那普利或依那普利-酸加成盐和能用于直粉压片的稀释剂均匀，以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与崩解剂等量递加混合均匀，过100目筛，备用；

(3)将步骤(1)和步骤(2)的产物各拌入适量润滑剂和/或助流剂,分别装于多功能旋转式压片机的2个加料斗中，调节压力，经二次压片制备成双层片；和(4)任选地，用包衣材料和水制备包衣液，在步骤(3)的产品上包衣；

(5)缓释基质采用HPMC。

8.根据权利要求7所述的双层片剂，其特征在于每个剂量单位中，依那普利-酸加成盐为马来酸依拉普利，马来酸依那普利的含量为5～10mg，非洛地平的含量为5～10mg。

9.根据权利要求7所述的双层片剂，其特征在于每个剂量单位中，依那普利-酸加成盐为马来酸依拉普利，马来酸依那普利的含量为5mg，非洛地平含量为5mg。

10.根据权利要求7所述的双层片剂，其特征在于，缓释部分片芯是包括缓释部分总重量的1～15％的非洛地平和10～60％的缓释基质和余量的其它辅料，和速释部分片芯是包括速释部分总重量的1～30％的依那普利或依那普利-酸加成盐和40～90％的速释基质，即适量的填充剂和崩解剂和余量的其它辅料。

11.根据权利要求7所述的双层片剂，其特征在于构成所述药物组合物的保护层包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇其中的一种或几种。

说明书

包含依那普利和非洛地平的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于治疗高血压的药物组合物制剂，具体涉及一种包含依那普利或马来酸依那普利速释部分片芯和非洛地平缓释部分片芯的药物组合物的双层片剂，属于药物制剂领域。

背景技术

[0002] 近年来，随着中国人民生活水平不断提高、老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根治高血压，此病一旦患上将伴随终身并引起很多其他相关疾病。根据世界卫生组织(WHO)对全球各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的比例将由1997年的28.8％上升至2002年的36.0％，高血压正严重危害人类健康。据国际高血压学会最近发表的新闻公报，全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人，约占世界成年人口的26.4％。随着钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用，各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。

[0003] 依那普利是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，口服后在肝脏内水解成二羧酸依那普利拉，强烈抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，引起全身血管舒张，血压下降。其常用量5～10mg，为加快起效时间，须静脉注射。本药治疗中度或重度高血压，剂量须增大到80mg/天，只有约60％高血压患者单用可奏效。依那普利最先由美国Merck公司开发，1984年在联邦德国上市，曾作为欧美市场最畅销的处方药物之一，但2001年后销售额开始下降，主要原因有：依那普利2000年专利到期，各国纷纷仿制，同类新产品不断出现，自身存在一些问题：(1)降压疗效有一定限度，大量文献报道总有效率仅为60％左右，40％无效或疗效不显著；(2)靶器官保护作用无明显优势。而开发依那普利复方新药可以克服上述不足，提高依那普利疗效，减少使用剂量，降低不良反应。

[0004] 非洛地平为钙拮抗剂类(CCB)抗高血压药物，属二氢吡啶类。对冠脉及外周血管均有扩张作用，高浓度时兼有抑制钙调素从而干扰细胞内钙的利用，其特点为对小动脉具选择性扩张作用，在治疗剂量时对心肌无负性肌力作用，长期应用有利于左心室肥厚的逆转；对肾小管及集合管的水、钠重吸收有轻度抑制作用，对心绞痛及心衰患者可扩张冠状动脉，增加心肌供氧及减少耗氧；非洛地平适用于各期高血压病的治疗，尤适于伴肾功能减退、雷诺征、哮喘、痛风及糖尿病的高血压病患者，对肺动脉高压或肾性高血压也有效，不良反应轻，不易产生水、钠潴留现象。目前使用的剂型为普通片和缓释片，在患有原发性高血压的病人中进行的非洛地平缓释片研究发现，可单独使用该制剂治疗轻度高血压。

[0005] 近半个世纪以来，经过多年的临床研究，人们发现如给予初始血压较高的患者单一用药，多数血压不能降至最佳水平。大量临床研究表明，单药疗法仅能使40～50％的患者血压控制到达目标血压。而应用两种降压药物疗效大于单药疗法，可使70～80％的高血压患者的血压获得控制(尹洪倩.山东医药工业，2000，19(6)：58～59)。因此，在使用充足剂量的一种药物不能达到血压目标时，应该加用一种其他类别的药物。多数高血压患者需要两种以上的抗高血压药物来达到血压目标。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用协同或至少相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加(中国高血压防治指南起草委员会。中国高血压防治指南。高血压杂志，2000：8(1)94～102，103～112)。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)+钙拮抗剂(CCB)是两种对代谢无任何不良反应而对心、肾有保护作用的药物组合，已被人们越来越多地使用：在扩血管方面，钙拮抗剂(CCB)有直接扩张动脉作用，而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过阻断肾素血管紧张素系统(RAS)降低交感活性，能扩张动、静脉，因此有协同降压作用；由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有扩静脉作用，尚可抵消双氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)常见的踝部水肿副作用；两药合用还有助于逆转靶器官的损害。此外，在血管壁局部保护及心、肾保护作用方面，已证实两种药物在抗增殖、减少尿白蛋白等方面有协同作用(沙春明.中西医结合心脑血管病杂志，2003，1(7)418-419)。

[0006] 两种药物已广泛用于心血管疾病的治疗，国内有含有二氢吡啶类钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂药物的组合物及制备方法的报道(见CN101548973)，但此专利中使用两种辅料作为缓释骨架，须采用较复杂的工艺，速释部分采用包衣技术，一方面包衣过程中必须使用有机溶剂，不利于大规模生产和环境保护，另一方面一般喷包消耗很大，因而原料消耗量远大于处方量，造成原料的浪费，且给企业增加了成本。吴秋穗等人报道了西嗪伪麻缓释片薄膜包衣工艺研究，其中盐酸西替利嗪采用包衣技术使成为速释部分，研究表明该药膜含量规格小，含量均匀度比较难控制，对包衣技术要求比较高，难度比较大，对包衣材料的量，包衣液的流量、包衣机转速都需要严格控制，通过工艺优化虽然有所改善，但含量均匀度的指标A+1.8S依然偏高，多次试验的含量均匀度平均值为7.6(吴秋穗.药学与临床研究，2007,15(3)247ˉ248)。

[0007] 中国专利CN101843892是本申请人申请的包含依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物。其采用缓释部分为片芯，以非洛地平为主药(药物有效成分)，速释部分为包衣层，以依那普利或依那普利一酸加成盐为主药。但这种该药物含量规格小，含量均匀度较难控制，对包衣技术要求比较高，难度比较大，对包衣材料的量，包衣液的流量、包衣机转速都需要严格控制，通过工艺优化虽然有所改善，但含量均匀度的指标依然偏高，多次试验的含量均匀度平均值为7.5％。

发明内容

[0008] 本发明的目的是提供了一种以依那普利和非洛地平为活性成分的药物组合物制剂。该制剂每天仅需服用一次，极大的方便了广大的患者；两种不同作用途径的药物联合使用，极大的发挥了协同互补的作用，适用于单一药物难以控制血压的患者，同时又大大减轻了患者的负担；该制剂药物采用了速释加缓释设计，既可以快速稳定血压，又可以持久维持血压平稳，不良反应少，病人依从性强；同时该制剂药物解决了含量均匀度控制的问题；生产工艺简单，含量均匀度高。

[0009] 本发明的技术方案概括如下：

[0010] 包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物的双层片剂，该组合物的双层片剂由缓释部分片芯、速释部分片芯和任选的外保护层组成，其中缓释部分片芯含有非洛地平，速释部分片芯含有依那普利或依那普利-酸加成盐。一般情况下，本发明的依那普利(或依那普利-酸加成盐)-非洛地平缓释制剂具有三个部分：即缓释片芯、速释片芯和任选的保护层组成，这里，速释片芯层由马来酸依那普利和速释基质组成，它构成了速释部分，而缓释片芯由非洛地平和缓释基质组成，它构成了缓释部分。

[0011] 该组合物是制剂的形式，每个剂量单位中依那普利或马来酸依那普利的含量为2.5～25mg，优选5～10mg；非洛地平的含量为2.5～25mg，优选5～10mg；更优选依那普利或马来酸依那普利含量为5mg，非洛地平含量为5mg。依那普利-酸加成盐的酸选自可药用的酸，优选地选自马来酸、乳酸、硫酸、醋酸、盐酸或磷酸中的一种或两种或两种以上。

[0012] 上述药物组合物，缓释部分片芯主要包括基于缓释部分总重量的1～15％的非洛地平和10～60％的缓释基质和余量的其它辅料的混合物，和速释部分片芯是包括速释部分总重量的1～30％的依那普利或依那普利-酸加成盐和40～90％的速释基质(适量的填充剂和崩解剂)和余量的其它辅料。

[0013] 上述药物组合物，缓释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟丙纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、交联聚维酮、氢化蓖麻油、硬脂酸、醋酸纤维素中的一种或几种，所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的任意一种或多种；所述的缓释部分和速释部分中的填充剂为淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、糊精、微晶纤维素、羟丙基纤维素淀粉中的任意一种或多种；所述的缓释部分和速释部分中的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的任意一种的溶液；所述的缓释部分和速释部分中的润滑剂/助流剂为二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、硬脂酰富马酸钠中的任意一种或多种。

[0014] 保护层主要包括包衣材料或由包衣材料组成(即保护层包括100wt％的包衣材料)。构成所述药物组合物的保护层包括或是选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇其中的一种或几种。

[0015] 制备上述药物组合物的方法，它包括以下步骤：

[0016] (1)将基于缓释部分总重量的1～15％的非洛地平和10～60％的缓释基质和余量的其它辅料，添加到水或质量浓度为10～90％的乙醇水溶液中混合均匀，制备湿软材，然后制粒，干燥，整粒，备用；

[0017] (2)将基于速释部分总重量的1～30％的依那普利或依那普利-酸加成盐和40～90％的速释基质(适量的填充剂和崩解剂)和余量的其它辅料，添加到水或质量浓度为10～
90％的乙醇水溶液中混合均匀，制备湿软材，然后制粒，干燥，整粒，备用；

[0018] (3)将步骤(1)和步骤(2)的颗粒各拌入适量润滑剂和/或助流剂,分别装于多功能旋转式压片机的2个加料斗中，调节压力，经二次压片制备成双层片；和[0019] (4)任选地，用包衣材料和水制备包衣液，在步骤(3)的产品上进一步涂覆该包衣液以形成保护层。

[0020] 上述速释部分的制备方法也可以采取无须制备软材，直接采用等量递加方式混匀后，直接过筛后压片，具体为：将基于速释部分总重量的1～30％的依那普利或依那普利-酸加成盐和能用于直粉压片的稀释剂均匀，以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与崩解剂等量递加混合均匀，过100目筛，备用。本发明的有益效果在于：本发明提供一种依那普利与非洛地平的药物组合物，两种药物联合应用治疗中高度重症高血压，发挥药物协同互补的作用，比单独增加一种药物的剂量更为有效，对于使用单一药物难以控制血压的患者，疗效好，不良反应少。使用单一骨架材料将非洛地平制备成缓释制剂，可以完全平稳的释放；包衣过程中避免使用有机溶剂，使依那普利均匀地分散在薄膜衣层中，缓释加速释的设计，既可以快速稳定血压，又可以持久维持血压平稳，病人依从性强。

[0021] 本发明配方所制得制剂的有关物质含量、含量均匀度结果都明显优于中国专利CN101548973、CN101843892及CN102247366的配方，含量均匀度可达4.1％，有关物质低至0.9％，更加符合高质量缓释制剂的质量要求。因此，更能够满足广大患者安全用药的需求，具有良好的市场前景。

[0022] 本发明所称有关物质即为杂质，实际上为依那普利和非洛地平原料及制剂制备过程中产生的杂质，其结构和数量及其复杂，目前药典仅控制成品的总杂质及较大杂质的分析，药典标准对依那普利和非洛地平有关物质有具体的表述和检测方法。

具体实施方式

[0023] 通过以下实施例来对本发明的依那普利非洛地平药用组合物做进一步具体说[0024] 明，但并不仅限于以下实例。

[0025] 实施例1：马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方)

[0026] 缓释层片芯：

[0027]

[0028] 速释层片芯：

[0029]

[0030]

[0031] 保护层处方(配置成包衣液)：

[0032] 欧巴代                           50g

[0033] 纯化水                           1000g

[0034] 制备方法：

[0035] 缓释部分颗粒的制备：非洛地平、HPMC分别过100目筛，乳糖、滑石粉过80目筛。原料(即药物非洛地平)/辅料混合均匀后用适量(即以上给出的量)乙醇溶液制软材，16目筛制粒，烘干，18目筛整粒，整粒后加入处方量滑石粉混匀，备用。

[0036] 速释部分颗粒的制备：首先配制5％HPMC水溶液，然后将马来酸依那普利、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠按处方量混合均匀，加入处方量5％HPMC水溶液制成软材，20目筛制粒，烘干，控制残留水分3％以下，20目筛整粒，整粒后加入处方量硬脂酸镁混匀，备用。

[0037] 双层片的制备：将缓释颗粒先置于旋转式双层压片机的1个物料斗中，先用较小压力预压并调节至所需第一层片重，再将速释颗粒置于该双层压片机的另1个物料斗中，加压并调节至所需片重后，调节片子硬度8ˉ10kg/cm2。片重和硬度等参数确定后，开机连续机压即可。

[0038] 包衣：将双层片置于包衣锅中用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。

[0039] 实施例2：马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方)

[0040] 缓释层片芯：

[0041]

[0042] 速释层片芯：

[0043]

[0044] 保护层处方(配置成包衣液)：

[0045] 欧巴代                           10g

[0046] 纯化水                          200g

[0047] 制备方法：

[0048] 缓释部分颗粒的制备：非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、聚维酮k30、硬脂酸镁过80目筛。原料(即药物非洛地平)/辅料混合均匀后用适量(即以上给出的量)乙醇溶液制软材，16目筛制粒，烘干，18目筛整粒，整粒后加入处方量硬脂酸镁混匀，备用。

[0049] 速释部分颗粒的制备：首先配制5％淀粉浆，然后将马来酸依那普利、乳糖、低取代羟丙基纤维素按处方量混合均匀，加入处方量5％HPMC水溶液制成软材，20目筛制粒，烘干，控制残留水分3％以下，20目筛整粒，整粒后加入处方量滑石粉混匀，备用。

[0050] 双层片的制备：将缓释颗粒先置于旋转式双层压片机的1个物料斗中，先用较小压力预压并调节至所需第一层片重，再将速释颗粒置于该双层压片机的另1个物料斗中，加压并调节至所需片重后，调节片子硬度8ˉ10kg/cm2。片重和硬度等参数确定后，开机连续机压即可。

[0051] 包衣：将双层片置于包衣锅中用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。

[0052] 实施例3：马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方)

[0053] 缓释层片芯：

[0054]

[0055] 速释层片芯：

[0056]

[0057] 保护层处方(配置成包衣液)：

[0058] 欧巴代                           20g

[0059] 纯化水                           400g

[0060] 制备方法：

[0061] 缓释部分颗粒的制备：非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛。原料(即药物非洛地平)/辅料混合均匀后用适量(即以上给出的量)乙醇溶液制软材，16目筛制粒，烘干，18目筛整粒，整粒后加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅混匀，备用。

[0062] 速释部分颗粒的制备：首先配制10％聚维酮水溶液，然后将马来酸依那普利、淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠按处方量混合均匀，加入处方量10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，烘干，控制残留水分3％以下，20目筛整粒，整粒后加入处方量滑石粉、二氧化硅混匀，备用。

[0063] 双层片的制备：将缓释颗粒先置于旋转式双层压片机的1个物料斗中，先用较小压力预压并调节至所需第一层片重，再将速释颗粒置于该双层压片机的另1个物料斗中，加压并调节至所需片重后，调节片子硬度8ˉ10kg/cm2。片重和硬度等参数确定后，开机连续机压即可。

[0064] 包衣：将双层片置于包衣锅中用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。

[0065] 实施例4：马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方)

[0066] 缓释层片芯：

[0067]

[0068] 速释层片芯：

[0069] 马来酸依那普利                    15g

[0070] 微晶纤维素 80g

[0071] 淀粉 1g

[0072] 滑石粉 3g

[0073] 硬脂酸镁 1g

[0074] 保护层处方(配置成包衣液)：

[0075] 欧巴代                           15g

[0076] 纯化水                          300g

[0077] 制备方法：

[0078] 缓释部分颗粒的制备：非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、聚维酮k30、硬脂酸镁过80目筛。原料(即药物非洛地平)/辅料混合均匀后用适量(即以上给出的量)乙醇溶液制软材，16目筛制粒，烘干，18目筛整粒，整粒后加入处方量硬脂酸镁，备用。

[0079] 速释部分粉末的制备：将马来酸依那普利与微晶纤维素以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与淀粉以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与滑石粉、硬脂酸镁以等量递加方式混合均匀，备用。

[0080] 双层片的制备：将缓释颗粒先置于旋转式双层压片机的1个物料斗中，先用较小压力预压并调节至所需第一层片重，再将速释粉末置于该双层压片机的另1个物料斗中，加压并调节至所需片重后，调节片子硬度8ˉ10kg/cm2。片重和硬度等参数确定后，开机连续机压即可。

[0081] 包衣：将双层片置于包衣锅中用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。

[0082] 实施例5：马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方)

[0083] 缓释层片芯：

[0084]

[0085] 速释层片芯：

[0086] 马来酸依那普利                   25g

[0087] 微晶纤维素                        65g

[0088] 低取代羟丙基纤维素                1g

[0089] 滑石粉 2g

[0090] 硬脂酸镁 0.5g

[0091] 保护层处方(配置成包衣液)：

[0092] 欧巴代 20g

[0093] 纯化水 300g

[0094] 制备方法：

[0095] 缓释部分颗粒的制备：非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、聚维酮k30、硬脂酸镁过80目筛。原料(即药物非洛地平)/辅料混合均匀后用适量(即以上给出的量)乙醇溶液制软材，16目筛制粒，烘干，18目筛整粒，整粒后加入处方量硬脂酸镁混匀，备用。

[0096] 速释部分粉末的制备：将马来酸依那普利与微晶纤维素以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与低取代羟丙基纤维素以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与滑石粉、硬脂酸镁以等量递加方式混合均匀，备用。

[0097] 双层片的制备：将缓释颗粒先置于旋转式双层压片机的1个物料斗中，先用较小压力预压并调节至所需第一层片重，再将速释粉末置于该双层压片机的另1个物料斗中，加压并调节至所需片重后，调节片子硬度8ˉ10kg/cm2。片重和硬度等参数确定后，开机连续机压即可。

[0098] 包衣：将双层片置于包衣锅中用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。

[0099] 实施例6：马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方)

[0100] 缓释层片芯：

[0101] 非洛地平 15g

[0102] HPMC                            40g

[0103] 乳糖 70g

[0104] 聚维酮k 3015g

[0105] 二氧化硅 2g

[0106] 95％乙醇溶液 100g

[0107] 速释层片芯：

[0108] 马来酸依那普利 10g

[0109] 乳糖 50g

[0110] 羧甲基淀粉钠 15g

[0111] 交联羧甲基纤维素钠 5g

[0112] 甲基纤维素 1g

[0113] 滑石粉 2g

[0114] 硬脂酸镁 1g

[0115] 保护层处方(配置成包衣液)：

[0116] 欧巴代 20g

[0117] 纯化水 400g

[0118] 制备方法：

[0119] 缓释部分颗粒的制备：非洛地平、HPMC分别过100目筛，乳糖、聚维酮k30、二氧化硅过80目筛。原料(即药物非洛地平)/辅料混合均匀后用适量(即以上给出的量)乙醇溶液制软材，16目筛制粒，烘干，18目筛整粒，整粒后加入处方量二氧化硅混匀，备用。

[0120] 速释部分粉末的制备：将马来酸依那普利与乳糖以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与羧甲基淀粉钠以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与交联羧甲基纤维素钠以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与甲基纤维素以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与滑石粉、硬脂酸镁以等量递加方式混合均匀，备用。

[0121] 双层片的制备：将缓释颗粒先置于旋转式双层压片机的1个物料斗中，先用较小压力预压并调节至所需第一层片重，再将速释粉末置于该双层压片机的另1个物料斗中，加压2
并调节至所需片重后，调节片子硬度8ˉ10kg/cm 。片重和硬度等参数确定后，开机连续机压即可。

[0122] 包衣：将双层片置于包衣锅中用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。

[0123] 实施例7：溶出度、非洛地平释放度、马来酸依那普利含量均匀度试验及对比试验[0124] 将实施例3制备的药物组合物作为试验用的代表性产品，按照《中华人民共和国药典》2010版的有关要求的方法进行测定。

[0125] (1)溶出度测定

[0126] 取本品，置沉降篮中，按照溶出度测定法(中国药典2010班二部附录XC第二法)，以水500ml为溶剂，转速50转/分，30分钟取溶液10ml，滤过，取续滤液进行测定，结果如表1所示。

[0127] 表1 马来酸依那普利溶出度测定结果

[0128]

[0129] (2)释放度测定

[0130] 取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0.4％十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液(pH6.5)[取磷酸二氢钠液(1mol/L)206ml，磷酸氢二钠液(0.5mol/L)196ml，十六烷基三甲基溴化铵20.0g，加水至5000ml]500ml为溶剂，转速为每分钟200转，启动旋转约30秒，取供试品6片，分别投入6个操作容器内，立即开始计时。在1、4和7小时分别取溶液2ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶剂2ml。取续滤液用高效液相方法进行测定，结果如表2所示。

[0131] 表2 非洛地平释放度测定结果

[0132]

[0133] (3)马来酸依那普利含量均匀度检查

[0134] 取本品，置50ml量瓶中，加水适量，振摇使马来酸依那普利溶解，加水稀释至刻度，摇匀，过滤，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定含量，按《中国药典》2010年版二部附录X E方法检查含量均匀度，结果如表3所示。

[0135] 表3 马来酸依那普利含量均匀度测定结果

[0136]

[0137] (4)处方对比试验

[0138] 验证配方选取：

[0139] 对比例1：CN101548973中的实施例1的样品；为非洛地平为片芯、依那普利速释为包衣层的双层片；

[0140] 对比例2：CN101843892的实施例2的样品；为采取非洛地平缓释片芯、依那普利速释包衣层以及外保护层的三层结构；

[0141] 对比例3：CN102247366的实施例1的样品；为非洛地平缓释微丸、依那普利速释微丸的胶囊剂；

[0142] 本发明例：本发明的实施例3样品。

[0143] 试验方法：按照《药典》附录制剂通则中的有关溶出度、有关物质、含量均匀度的测试方法，以及附录中通用的检测方法。试验结果如下表：

[0144] 表3.配方对比试验结果

[0145]配方制剂 对比例1 对比例2 对比例3 本发明例
溶出度(％) 72.5 102.3 100.9 101.9
有关物质(％) 5.2 1.2 2.0 0.9
含量均匀度(％) 17.9 7.5 8.9 4.1
对比评价 差 中 中 优

[0146] 从上述的对比试验结果中看以看出，本发明配方所制得制剂的溶出度、有关物质、含量均匀度结果都明显优于中国专利CN101548973、CN101843892及CN102247366的配方，更加符合高质量缓释制剂的质量要求。因此，更能够满足广大患者安全用药的需求，具有良好的市场前景。

[0147] 以上试验数据表明：本发明实施例中的药物组合物，在进行体外释放度试验中，释药特性符合本发明权利要求项中的限度规定，具有明显的缓释作用；马来酸依那普利含量均匀度均匀度良好。