(E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的制备

摘要

本发明涉及一种(E)‑N,N‑二乙基‑2‑氰基‑3‑(3,4‑二羟基‑5‑硝基苯基)丙烯酰胺的制备方法，该化合物是通过简短的两步合成的：先将3,4‑二羟基苯甲醛(Ⅱ)硝化，再与N,N‑二乙基氰乙酰胺(Ⅳ)进行缩合，便可制得目标产物恩他卡朋(Ⅰ)。该合成路线短，反应条件温和，简单便于操作，所得产品收率好并具有高纯度的单一构型。

权利要求

1.一种(E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于，包括步骤：(1)在惰性溶剂中，用式II化合物与硝化试剂混合物反应，得到式III化合物3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛；

(2)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式III化合物和式IV化合物N,N-二乙基氰乙酰胺反应，得到式I化合物恩他卡朋。

所述的步骤(1)中，所述的硝化试剂混合物为硝酸铜和载体的混合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的硝化试剂混合物是通过以下方法制备的：用硝化试剂、载体与第一惰性溶剂混合并搅拌后，旋去溶剂烘干，得到硝化试剂混合物。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)包括：

(1a)用硝化试剂、载体与第一惰性溶剂混合并搅拌后，旋去溶剂烘干，得到硝化试剂混合物；

(1b)将所述的硝化试剂混合物与式II化合物3,4-二羟基苯甲醛一同分散于第二惰性溶剂中，搅拌反应，得到式III化合物3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的载体选自下组：沸石，K10蒙脱土，硅胶，分子筛。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，或其组合。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的硝化试剂混合物中，硝化试剂与载体的重量比为1:1～3。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，式II化合物与硝化试剂混合物中的硝化试剂的摩尔比为1:1～3。

8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(1a)中，所述的第一惰性溶剂选自下组：甲基叔丁基醚，乙醚，丙酮，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，或其组合；且在所述的步骤(1b)中，所述的第二惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，或其组合。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，所述合适的催化剂为有机碱或无机碱。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的有机碱选自下组：三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，四氢吡咯，哌啶，吗啉，哌嗪，二异丙胺，或其组合；所述的无机碱选自下组：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，或其组合。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，甲苯，乙腈，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，或其组合。

说明书

(E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯

酰胺的制备

技术领域

[0001] 本发明属于化学制药工艺技术领域，涉及一种左旋多巴、卡比多巴的辅助治疗以及帕金森氏病的治疗药物恩他卡朋的制备方法。更具体，本发明涉及一种新型高效的(E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(Ⅰ)的制备方法。

背景技术

[0002] 恩他卡朋(entacapone)，商品名comtan(珂丹)，化学名为(E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺，是一种有效的外周选择性COMT抑制剂，可使左旋多巴的消除半衰期延长33％，生物利用度提高35％，从而延长药效的维持时间，同时不提高左旋多巴浓度。其可作为标准药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药，临床用于帕金森病的辅助治疗。

[0003] 恩他卡朋是由芬兰Orion Pharma公司开发，并于1999年首次在美国上市。根据已有文献报道，制备恩他卡朋(I)的合成路线有如以下：

[0004] 线路一：

[0005]

[0006] 这是一条专利US4963590报道的合成恩他卡朋(I)的合成路线。该反应是以香兰素为原料，经过硝酸硝化，氢溴酸脱甲基以及缩合共三个步骤，制备恩他卡朋。该合成路线硝化采用硝酸、氢溴酸做试剂，后处理会产生废酸，不利于环境保护，其次最终产品的E型恩他卡朋的含量不高，大约75％，分离纯化操作困难，总收率低。

[0007] 线路二：

[0008]

[0009] 该路线是WO2008119793A报道的恩他卡朋(I)的另一条合成路线。该反应通过3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为起始原料来制备恩他卡朋，反应中仍然使用硝酸做硝化试剂，并采用剧毒的硫酸二甲酯做试剂进行甲基化反应，同时反应步骤较长。

[0010] 线路三：

[0011]

[0012] 该路线是CN201310088816报道的恩他卡朋(I)的合成路线。该反应通过以香兰素为原料，经过硝酸硝化，脱甲基，缩合以及酸化共四个步骤完成的，第一步采用大量醋酸做溶剂，增加环境保护压力。

[0013] 综上所述，本领域尚缺乏一种合成路线短，反应条件温和，简单便于操作，收率高，单一构型的纯度高的恩他卡朋制备方法。

发明内容

[0014] 本发明的目的是提供一种合成路线短，反应条件温和，简单便于操作，收率高，单一构型的纯度高。

[0015] 本发明的第一方面，提供了一种(E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的制备方法，所述方法包括步骤：

[0016]

[0017] (1)在惰性溶剂中，用式II化合物与硝化试剂混合物反应，得到式III化合物3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛；

[0018] (2)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式III化合物和式IV化合物N,N-二乙基氰乙酰胺反应，得到式I化合物恩他卡朋。

[0019] 在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的硝化试剂混合物为硝化试剂和载体的混合物。

[0020] 在另一优选例中，所述的硝化试剂混合物是通过以下方法制备的：用硝化试剂、载体与第一惰性溶剂混合并搅拌后，旋去溶剂烘干，得到硝化试剂混合物。

[0021] 在另一优选例中，所述的硝化试剂选自下组：硝酸钾，硝酸镁，硝酸钠，硝酸铈铵，硝酸锂，硝酸铜，硝酸钡，硝酸锌，硝酸钙，硝酸铝，硝酸脲，或其组合。

[0022] 在另一优选例中，所述的硝化试剂混合物中，硝化试剂与载体的重量比为1:1～3。

[0023] 在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式II化合物与硝化试剂混合物中的硝化试剂的摩尔比为1:1～3。

[0024] 在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:1～3。

[0025] 在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式III化合物与催化剂的摩尔比为1:1～5。

[0026] 在另一优选例中，所述的步骤(1)包括：

[0027] (1a)用硝化试剂、载体与第一惰性溶剂混合并搅拌后，旋去溶剂烘干，得到硝化试剂混合物；

[0028] (1b)将所述的硝化试剂混合物与式II化合物3,4-二羟基苯甲醛一同分散于第二惰性溶剂中，搅拌反应，得到式III化合物3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛。

[0029] 在另一优选例中，所述的烘干在80-120℃下进行。

[0030] 在另一优选例中，所述的第一惰性溶剂和第二惰性溶剂为相同溶剂或不同溶剂。

[0031] 在另一优选例中，所述的第一惰性溶剂选自下组：甲基叔丁基醚，乙醚，丙酮，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，或其组合。

[0032] 在另一优选例中，所述的第二惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，或其组合。

[0033] 在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的硝化试剂选自下组：硝酸钾，硝酸镁，硝酸钠，硝酸铈铵，硝酸锂，硝酸铜，硝酸钡，硝酸锌，硝酸钙，硝酸铝，硝酸脲，或其组合。

[0034] 在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的载体选自下组：沸石，K10蒙脱土，硅胶，分子筛。

[0035] 在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，或其组合。

[0036] 在另一优选例中，在所述的步骤(1a)中，所述的第一惰性溶剂选自下组：甲基叔丁基醚，乙醚，丙酮，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，或其组合；且

[0037] 在所述的步骤(1b)中，所述的第二惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，或其组合。

[0038] 在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的合适的反应温度为0～120℃；优选地，所述的反应在室温(10-40℃，优选为15-30℃下进行)。

[0039] 在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述合适的催化剂为有机碱或无机碱；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，四氢吡咯，哌啶，吗啉，哌嗪，二异丙胺，或其组合；所述的无机碱选自下组：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，或其组合。

[0040] 在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，甲苯，乙腈，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，或其组合。

[0041] 在另一优选例中，其特征在于，在所述的步骤(2)中，反应温度为20～120℃。

[0042] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

[0043] 本发明人经过长期而深入的研究，开发了一种恩他卡朋的新制备方法。所述的方法先将3,4-二羟基苯甲醛(Ⅱ)硝化，再与N,N-二乙基氰乙酰胺(Ⅳ)进行缩合，便可制得目标产物恩他卡朋(Ⅰ)。该方法具有合成路线较短，操作简单，条件温和，效率高，易于工业化生产等优点。基于上述发现，发明人完成了本发明。

[0044] (E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的制备

[0045] 本发明提供一种(E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的制备方法。所述的方法包括步骤：

[0046]

[0047] (1)在惰性溶剂中，用式II化合物与硝化试剂混合物反应，得到式III化合物3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛；

[0048] (2)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式III化合物和式IV化合物N,N-二乙基氰乙酰胺反应，得到式I化合物恩他卡朋。

[0049] 由于步骤(1)中所使用的原料式II化合物具有邻位酚羟基结构，因此，常规硝化试剂容易导致副产物醌的产生，因此，发明人对于硝化试剂进行了优选，在所述的步骤(1)中，所述的硝化试剂混合物为硝化试剂和载体的混合物。例如，所述的硝化试剂混合物可以是通过以下方法制备的：用硝化试剂、载体与第一惰性溶剂混合并搅拌后，旋去溶剂烘干，得到硝化试剂混合物。

[0050] 在另一优选例中，所述的硝化试剂选自下组：硝酸钾，硝酸镁，硝酸钠，硝酸铈铵，硝酸锂，硝酸铜，硝酸钡，硝酸锌，硝酸钙，硝酸铝，硝酸脲，或其组合。所述的第一惰性溶剂选自下组：甲基叔丁基醚，乙醚，丙酮，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，或其组合。

[0051] 在另一优选例中，所述的硝化试剂混合物中，硝化试剂与载体的重量比为1:1～3。

[0052] 在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式II化合物与硝化试剂混合物中的硝化试剂的摩尔比为1:1～3。

[0053] 在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:1～3，优选为1:1～1.5。

[0054] 在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式III化合物与催化剂的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3。

[0055] 在另一优选例中，所述的步骤(1)包括：

[0056] (1a)用硝化试剂、载体与第一惰性溶剂混合并搅拌后，旋去溶剂烘干，得到硝化试剂混合物；

[0057] (1b)将所述的硝化试剂混合物与式II化合物3,4-二羟基苯甲醛一同分散于第二惰性溶剂中，搅拌反应，得到式III化合物3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛。

[0058] 其中，在所述的步骤(1a)中，所述的硝化试剂选自下组：硝酸钾，硝酸镁，硝酸钠，硝酸铈铵，硝酸锂，硝酸铜，硝酸钡，硝酸锌，硝酸钙，硝酸铝，硝酸脲，或其组合。所述的载体选自下组：沸石，K10蒙脱土，硅胶，分子筛。

[0059] 在另一优选例中，所述的第二惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，或其组合。所述的第一惰性溶剂和第二惰性溶剂为相同溶剂或不同溶剂。

[0060] 在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的合适的反应温度为0～120℃，优选地，所述的反应在室温(10-40℃，优选为15-30℃)下进行。

[0061] 在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述合适的催化剂为有机碱或无机碱；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，四氢吡咯，哌啶，吗啉，哌嗪，二异丙胺，或其组合；所述的无机碱选自下组：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，或其组合。

[0062] 在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，甲苯，乙腈，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，或其组合。

[0063] 在另一优选例中，其特征在于，在所述的步骤(2)中，反应温度为20～120℃。

[0064] 一种优选的本发明方法包括下列步骤：

[0065]

[0066] (1)3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(III的制备：

[0067] 将合适的硝化试剂，载体与合适的溶剂混合，在合适的温度下搅拌适当的时间，旋去溶剂，烘干备用。

[0068] 将获得混合物与3,4-二羟基苯甲醛(Ⅱ)分散于适当的溶剂中，在适当的温度搅拌下完成反应，经适当的处理可得3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)。

[0069] 其中：合适的硝化试剂为硝酸钾，硝酸镁，硝酸钠，硝酸铈铵，硝酸锂，硝酸铜，硝酸钡，硝酸锌，硝酸钙，硝酸铝，硝酸脲，优选硝酸钾；合适的载体为沸石，K10蒙脱土，硅胶，分子筛，优选沸石，K10蒙脱土；合适的用于反应的溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，正庚烷，正己烷，甲基叔丁基醚，乙醚，丙酮，乙酸乙酯，优选丙酮，二氯甲烷；合适的反应温度为0～120℃，优选10～80℃。

[0070] (2)恩他卡朋(Ⅰ)的制备：

[0071] 将3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)和N,N-二乙基氰乙酰胺(Ⅳ)分散于合适的溶剂中，加入适量的催化剂，在适当的温度下完成反应。经适当的处理得到目标产物恩他卡朋(Ⅰ)。

[0072] 其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，甲苯，乙腈，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，优选正庚烷，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇；合适的催化剂的有机碱为三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，四氢吡咯，哌啶，吗啉，哌嗪，二异丙胺；无机碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，优选哌啶；合适的反应温度为20～120℃，优选30～100℃。

[0073] 与现有技术相比，本发明的主要优点包括：

[0074] (1)本发明提供了一条全新的恩他卡朋合成路线，所述的方法省去了现有技术中的酚羟基保护和脱保护步骤，缩短了反应路线；

[0075] (2)相较于现有技术如专利US 4963590和WO 2008119793A中的恩他卡朋制备方法，本发明的方法避免了浓硝酸/浓硫酸消化的苛刻反应条件，硝化之后不产生废酸，相较于传统的浓硫酸/硝酸混酸体系消化，更有利于环境保护；

[0076] (3)采用本发明的硝化反应方法，能够温和，高效地对于特定进行以较高的收率得到硝化产物。

[0077] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

[0078] 实施例1：

[0079] (1)3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)的制备：

[0080] 三水硝酸铜(13.7g，76.1mmol)，K-10蒙脱土(21.5g)和丙酮(55ml)混合，室温下搅拌1.5h，旋去丙酮，于100℃下烘干，备用。

[0081] 500ml干燥三颈烧瓶中加入上面混合物，3,4-二羟基苯甲醛(Ⅱ)(9.6g，69.2mmol)和无水二氯甲烷(200ml)，于室温下搅拌3h，TLC检测，反应完成。把反应液倒入水中，取有机相，依次水(2x 50ml)和盐水(50ml)，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得化合物3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)11.7g，收率为92％。

[0082] (2)恩他卡朋(Ⅰ)的制备：

[0083] 500ml干燥三颈烧瓶中加入3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)(10.0g，54.6mmol)和N,N-二乙基氰乙酰胺(Ⅳ)(8.1g，57.4mmol)溶于乙酸乙酯(100ml)和正庚烷(100ml)的混合溶剂中，加入哌啶(9.3g，109.2mmol)，加热回流6h，TLC检测反应完成。冷至室温，将反应液倒入水(200ml)中，搅拌下滴加乙酸至pH＝3～4，取有机相，用盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体，将固体于乙酸/盐酸(400ml/200ml)混合溶液中加热溶解重结晶，得纯产品恩他卡朋(Ⅰ)14.3g，收率为86％，HPLC纯度99.9％，Z型异构体0.01％。

[0084] 实施例2：

[0085] (1)3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)的制备：

[0086] 六水合硝酸锌(22.6g，76.1mmol)，K-10蒙脱土(30.5g)和丙酮(80ml)混合，室温下搅拌1.5h，旋去丙酮，于100℃下烘干，备用。

[0087] 500ml干燥三颈烧瓶中加入上述的混合物，3,4-二羟基苯甲醛(Ⅱ)(9.6g，69.2mmol)和无水二氯甲烷(200ml)，于室温下搅拌3h，TLC检测，反应完成。把反应液倒入水中，取有机相，依次水(2x 50ml)和盐水(50ml)，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得化合物3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)10.51g，收率为83％。

[0088] (2)恩他卡朋(Ⅰ)的制备：

[0089] 500ml干燥三颈烧瓶中加入3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)(10.0g，54.6mmol)和N,N-二乙基氰乙酰胺(8.1g，57.4mmol)(Ⅳ)溶于乙酸乙酯(100ml)和正庚烷(100ml)的混合溶剂中，加入吗啉(9.51g，109.2mmol)，加热回流6h，TLC检测反应完成。冷至室温，将反应液倒入水(200ml)中，搅拌下滴加乙酸至pH＝3～4，取有机相，用盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体，将固体于乙酸/盐酸(400ml/200ml)混合溶液中加热溶解重结晶，得纯产品恩他卡朋(Ⅰ)13.3g，收率为80％，HPLC纯度99.9％，Z型异构体0.01％。

[0090] 实施例3：

[0091] 三水硝酸铜(13.7g，76.1mmol)，HY沸石(17.2g)和丙酮(60ml)混合，室温下搅拌1.5h，旋去丙酮，于100℃下烘干，备用。

[0092] 500ml干燥三颈烧瓶中加入上面混合物，3,4-二羟基苯甲醛(Ⅱ)(9.6g，69.2mmol)和无水二氯甲烷(200ml)，于室温下搅拌3h，TLC检测，反应完成。把反应液倒入水中，取有机相，依次水(2x 50ml)和盐水(50ml)，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得化合物3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)11.4g，收率为90％。

[0093] (2)恩他卡朋(Ⅰ)的制备：

[0094] 500ml干燥三颈烧瓶中加入3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)(10.0g，54.6mmol)和N,N-二乙基氰乙酰胺(8.1g，57.4mmol)(Ⅳ)溶于乙酸乙酯(100ml)和正庚烷(100ml)的混合溶剂中，加入哌啶(5.1g，60.06mmol)，加热回流6h，TLC检测反应完成。冷至室温，将反应液倒入水(200ml)中，搅拌下滴加乙酸至pH＝3～4，取有机相，用盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体，将固体于乙酸/盐酸(400ml/200ml)混合溶液中加热溶解重结晶，得纯产品恩他卡朋(Ⅰ)14.7g，收率为88％，HPLC纯度99.9％，Z型异构体0.01％。

[0095] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。