一种合成阿扑西林的工艺

摘要

本发明公开了一种合成阿扑西林的工艺，包括：邓钾盐(II)与酰氯化合物(III)反应得到化合物(IV)，化合物(IV)再与阿莫西林(V)反应，反应结束加入酸，得到阿扑西林的成盐产物，精制后得到阿扑西林产品；所述酸选自对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、三氟醋酸、草酸、苯甲酸中的一种或多种。本发明的方法具有独创性，整个反应过程中，不需要后处理，具有操作简单、后处理方便、反应周期缩短、中间体增加成盐、浆洗除杂措施，杂质少，收率高等特点，适于工业化大量生产。

权利要求

1.一种合成阿扑西林的工艺，其特征在于，包括：邓钾盐与酰氯化合物反应得到化合物(IV)，化合物(IV)再与阿莫西林反应，反应结束加入酸，得到阿扑西林的成盐产物，精制后得到阿扑西林产品；

所述化合物化合物(IV)结构如下：

R选自烷基、烷氧基；

具体步骤包括：

(1)配置溶液A：将阿莫西林或阿莫西林三水合物和三乙胺溶解于有机溶剂I中，5℃以下搅拌得溶液A；

(2)配置溶液B：在有机溶剂II中，邓钾盐和酰氯化合物，N-甲基吗啉在-10℃以下低温反应得到溶液B；

(3)在-10℃以下，将溶液B滴加入溶液A中，反应结束，加入酸成盐析出得到阿扑西林一次粗品；

(4)将阿扑西林一次粗品精制、脱盐得到阿扑西林最终产品。

步骤(4)中，阿扑西林一次粗品精制过程如下：

(4-1)将阿扑西林一次粗品在有机溶剂III中浆洗，得到二次粗品；所述有机溶剂III选自乙腈，乙醇，异丙醇，正丁醇中的一种或多种；

(4-2)碱性条件下，将二次粗品溶解到水中，脱色，脱色后调节pH＝3.5～5.5，析晶得到最终阿扑西林产品；

所述酸为对甲基苯磺酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、三氟醋酸、草酸，苯甲酸，成盐析晶温度为-20℃到20℃，成盐时间为1-3h。

2.根据权利要求1所述的合成阿扑西林的工艺，其特征在于，所述三乙胺与阿莫西林或阿莫西林三水合物的摩尔比为(2-5):1。

3.根据权利要求1所述的合成阿扑西林的工艺，其特征在于，所述酰氯化合物为C1-C5的烷基酰氯化合物、C1-C5的烷氧酰氯化合物。

4.根据权利要求1或3所述的合成阿扑西林的工艺，其特征在于，所述邓钾盐与阿莫西林或阿莫西林三水合物的摩尔比为(1-5):1；所述酰氯化合物与阿莫西林或阿莫西林三水合物的摩尔比为(1-2.5):1；所述N-甲基吗啉与阿莫西林或阿莫西林三水合物的摩尔比为(0.05-1):1。

5.根据权利要求1所述的合成阿扑西林的工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述酰氯化合物采用滴加的方式加入，滴加温度为-30～-10℃，滴加完毕后，反应温度为-25～-10℃。

6.根据权利要求1所述的合成阿扑西林的工艺，其特征在于，步骤(3)中，将溶液B滴加入溶液A中，滴加温度为-30～-15℃。

7.根据权利要求1所述的合成阿扑西林的工艺，其特征在于，所述有机溶剂III为异丙醇，阿扑西林一次粗品与有机溶剂III的体积比为1:4～5。

说明书

一种合成阿扑西林的工艺

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种合成阿扑西林的新工艺。

背景技术

[0002] 阿扑西林，化学名：(2S,5R,6R)-6-[(2R)-2-[(2R)-2-氨基-3-(N-甲氨基甲酰)丙酰胺基]-2-(对-羟苯基)乙酰氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]-庚烷-2-羧酸三水合物，英文名：Aspoxicillin国外商品名：Doyle汉语拼音名：APu Xi Lin，其结构如下：

[0003]

[0004] 阿扑西林是日本田边制药公司开发的世界上第一个注射用氨基酸型半合成青霉素药物，1987年在日本首次上市。临床上可用于治疗败血症，感染性心内膜炎，外伤、烫伤、手术创口等的继发感染，咽喉炎，扁桃体炎，急性支气管炎，肺炎，肺脓肿，慢性呼吸系统疾病的继发感染，腹膜炎，胆囊炎，胆管炎，中耳炎，副鼻窦炎，下颌炎。该药在我国目前正处在新药研制阶段，具有良好的开发应用前景。

[0005] 目前，阿扑西林的合成工艺按原料不同主要分为三种：

[0006] (1)D-天冬氨酸-β-甲酰胺和氨基保护试剂2-硝基苯硫氯(简称NPS-Cl)反应，然后在DCC的作用下，将羧基活化，再经过缩合，脱保护，共六步反应，最后经过柱色谱分离方法，得到目标化合物(The Journal of antibiotics 1983,36(2),147-154.)。此路线中2-硝基苯硫氯毒性很大，有很浓的臭味，对人体伤害大。

[0007] (2)酰氯合成法(US4053609)，采用氯化亚砜反应得到2-氨基甲胺碳酰氧基丙酸，再经过酰化、缩合、加氢脱保护基得到阿扑西林。此路线由于氯化亚砜和加氢的使用，使安全性降低。

[0008] (3)活性酸酐法(唐广安，许激扬，邹巧根.半合成青霉素类抗生素阿扑西林的合成改进，中国新药杂志，2009年，第18卷，第10期)，以D-天门冬氨酸和阿莫西林三水合物为原料，以2-硝基苯硫氯为氨基保护基，用特戊酰氯制备成酸酐，再经过缩合，脱保护制备阿扑西林。此路线仍然需要使用2-硝基苯硫氯，此试剂需要单独制备，这增加了制备的周期，并且毒性很大，最后的脱保护也不方便，收率不高。

发明内容

[0009] 本发明针对现有的阿扑西林的合成工艺不稳定，重复性差，不适合工业生产的问题，提供了一种工艺操作简单，不需使用2-硝基苯硫氯等毒性试剂，收率高，中间体易于纯化操作，产品纯度高，杂质少，适合工业生产的阿扑西林合成新方法。

[0010] 本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：

[0011] 一种合成阿扑西林的工艺，包括：邓钾盐(II)与酰氯化合物(III)反应得到化合物(IV)，化合物(IV)再与阿莫西林(V)反应，反应结束加入酸，得到阿扑西林的成盐产物，精制后得到阿扑西林产品；

[0012] 所述酸选自对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、三氟醋酸、草酸、苯甲酸中的一种或多种；

[0013] 上述反应过程如下：

[0014]

[0015] R选自烷基、烷氧基；进一步优选为C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基；作为更进一步优选，R为乙氧基、特丁基。

[0016] 作为优选，具体步骤包括：

[0017] (1)配置溶液A：将阿莫西林或阿莫西林三水合物(式V所示化合物)和三乙胺溶解于有机溶剂I中，5℃以下搅拌保温一段时间得溶液A，5℃以下保存；

[0018] (2)配置溶液B：在有机溶剂II中，邓钾盐(式II所示化合物)和酰氯化合物(式III所示化合物)，N-甲基吗啉在-10℃以下低温反应得到溶液B(含有式IV所示的化合物)；

[0019] (3)在-10℃以下，将溶液B滴加入溶液A中，反应结束，蒸除溶剂，加入乙腈搅拌溶解，加入酸成盐析出得到阿扑西林一次粗品；

[0020] (4)将阿扑西林一次粗品精制，脱盐得到阿扑西林最终产品。

[0021] 所述有机溶剂I、有机溶剂II可单独的选择二氯甲烷、氯仿等，作为优选，有机溶剂I和有机溶剂II均选择二氯甲烷。

[0022] 步骤(1)中，作为优选，所述三乙胺与阿莫西林或阿莫西林三水合物的摩尔比为(2-5):1，进一步优选为(2.25-2.5):1。

[0023] 步骤(1)和步骤(2)可同时进行，或者其他任何顺序进行，目的是得到溶液A和溶液B。

[0024] 步骤(2)中，所述酰氯化合物为烷基酰氯化合物或烷氧酰氯化合物；进一步优选为C1-C5的烷基酰氯化合物、C1-C5的烷氧酰氯化合物；作为更进一步优选，所述酰氯化合物为氯甲酸酯或特戊酰氯。

[0025] 步骤(2)中，所述邓钾盐与阿莫西林或阿莫西林三水合物的摩尔比为(1-5):1；进一步优选为(1.5-2.5):1；更进一步优选为1.5:1。所述酰氯化合物与阿莫西林或阿莫西林三水合物的摩尔比为(1-2.5):1；进一步优选为(1.5-2.5):1。所述N-甲基吗啉与阿莫西林或阿莫西林三水合物的摩尔比为(0.05-1):1，进一步优选为(0.05-0.08):1。

[0026] 步骤(2)中，所述氯甲酸酯采用滴加的方式加入，滴加温度为-30～-10℃，保证滴加过程中，体系温度低于-15℃，避免副反应的发生。滴加完毕后，反应温度为-25～-10℃。作为进一步优选，滴加温度为-25～-15℃，滴加完毕后，反应温度为-25～-15℃。

[0027] 步骤(3)中，将溶液B滴加入溶液A中，滴加温度为-30～-15℃。保证滴加过程中，体系温度低于-15℃，避免副反应的发生；溶液B的滴加时间为1-3h。滴加完毕后，可通过HPLC跟踪反应过程。所述酸优选为对甲基苯磺酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、三氟醋酸、草酸，苯甲酸；进一步优选为对甲基苯磺酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸。成盐析晶温度为-20℃到20℃，成盐时间为1-3h。

[0028] 步骤(4)中，阿扑西林一次粗品精制过程如下：

[0029] (4-1)将阿扑西林一次粗品在有机溶剂III中浆洗，得到提高含量的二次粗品；一次粗品和二次粗品均为阿扑西林的成盐产物；

[0030] (4-2)碱性条件下，将二次粗品溶解到水中，脱色，脱色后调节pH＝3.5～5.5，析晶得到最终阿扑西林产品。

[0031] 上述步骤(4-1)中，所述有机溶剂III选自乙腈，乙醇，异丙醇，正丁醇中的一种或多种，进一步优选为异丙醇，阿扑西林一次粗品与有机溶剂III的体积比为1:4～5，浆洗温度为-10℃到30℃，时间为1-3h。步骤(4-2)中，碱性条件由如下碱提供，碳酸钠，氢氧化钠，氨水，碳酸氢钠，碳酸钾。所用的酸为盐酸，硫酸，醋酸，磷酸。采用的酸的质量百分比浓度为10-30％。调节pH范围为4-6之间，进一步优选为4-5，析晶温度优选为5～10℃。

[0032] 本工艺用阿莫西林三水合物与邓钾盐和氯甲酸酯反应形成的活性酸酐进行反应得到阿扑西林一次粗品，再用有机溶剂浆洗提高含量得到二次粗品，最后将二次粗品在碱的作用下溶剂，加酸直接析晶得到高纯度的阿扑西林。

[0033] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

[0034] 本发明的方法具有独创性，整个反应过程中，不需要后处理，可直接将反应液A和反应液B进行反应，通过加入酸，可直接将目的产品粗品析出，不需要复杂的后处理过程，具有操作简单、后处理方便、反应周期缩短、中间体增加成盐、浆洗除杂措施，杂质少，收率高等特点，适于工业化大量生产。

附图说明

[0035] 图1为实施例1制备得到的产品的HPLC谱图。

[0036] 图2为实施例1制备得到的产品的核磁谱图。

具体实施方式

[0037] 以下通过实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是例证性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制，本领域技术人员应当理解的是，根据本发明精神所做的替换、修改均落入本发明的保护范围。

[0038] 实施例1：

[0039] 阿莫西林三水合物20g，无水DCM 120g，2.25eq(以阿莫西林三水合物的量计算)的TEA，降温到0℃，搅拌保温1h，得溶液A。

[0040] 将邓钾盐(阿莫西林的1.5eq)、二氯甲烷和催化量的N-甲基吗啉(阿莫西林的0.05eq)，搅拌降温-20℃，控温-15℃以下滴加氯甲酸酯(邓钾盐的1.05eq，滴加完毕-15℃反应3小时，得溶液B。

[0041] -15℃以下，将溶液B滴加入溶液A，滴加时间为1.5h，HPLC跟踪反应，结束后，旋蒸除去二氯甲烷溶剂，加入50ml乙腈，搅拌溶解，加入对甲基苯磺酸一水合物(2.2eq)，析出固体，过滤得阿扑西林一次粗品。0℃下，将上述阿扑西林一次粗品和有机溶剂异丙醇以1:5进行浆洗2h,过滤得二次粗品。将二次粗品与水按照1:5,再滴加2N氢氧化钠溶解后，加入活性炭脱色，用质量百分比浓度为20％HCl水溶液调节水相pH值至pH＝4.5，控温5～10℃，析晶6h，产品收率89％，产品符合JP标准，纯度大于99％，见图1；核磁谱图见图2。

[0042] 实施例2：

[0043] 将对甲基苯磺酸一水合物换成柠檬酸成盐，当量不变，产品收率85％，纯度大于99％。

[0044] 实施例3：

[0045] 将对甲基苯磺酸一水合物换成水杨酸成盐，当量不变，产品收率94％，纯度大于99％。

[0046] 实施例4：

[0047] 将对甲基苯磺酸一水合物换成HCl/乙酸乙酯成盐，当量不变，产品收率83％，纯度大于99％。

[0048] 实施例5：

[0049] 将对甲基苯磺酸一水合物换成草酸成盐，当量不变，产品收率87％，纯度大于99％。