头孢克洛制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢克洛制剂及其制备方法，本发明制备方法包括头孢克洛晶体的制备、主料及辅料的预处理、称量、混合、成型、包装，其中头孢克洛晶体的制备是以7‑ACCA、邓钾盐为原料，经由硅烷化反应、酰化反应、缩合反应、酸解反应、萃取除杂、脱色以及结晶而成，所述制剂包含头孢克洛晶体主料以及辅料，头孢克洛晶体的休止角≤33度，松密度0.50～0.60g/ml，紧密度0.70～0.80g/ml，粒度分布中的D10为40～60um，D50为120～140um，D90为210～230um。本发明提高了化学法合成头孢克洛的转化率、简化了反应条件，改善了头孢克洛晶体的晶型及粒度分布，提升了头孢克洛晶体的产品质量。

权利要求

1.头孢克洛制剂的制备方法，其特征在于：头孢克洛晶体的休止角≤33度，松密度0.50～0.60g/ml，紧密度0.70～0.80g/ml，粒度分布中的D10为40～60 μm，D50为120～140μm，D90为210～230μm，头孢克洛制剂的类型为头孢克洛胶囊、头孢克洛片剂、头孢克洛干混悬剂，所述制备方法包括头孢克洛晶体的制备、主料及辅料的预处理、称量、混合、成型、包装，头孢克洛晶体的制备方法具体包括以下工艺步骤，（1）硅烷化反应：将7-ACCA加入到二氯甲烷中，溶解温度为25～30℃时溶解得到7-ACCA溶液，向7-ACCA溶液中加入硅烷化试剂，反应温度为40～46℃时进行硅烷化反应，反应完毕后降温至-15℃；

（2）制备混合酸酐：将邓钾盐加入到二氯甲烷中，降温至-40～-70℃得到邓钾盐溶液，先向邓钾盐溶液中加入氯甲酸乙酯，然后缓慢加入N-甲基吡咯烷酮，反应温度为-30～-55℃时搅拌反应30～60min，加入稀释剂并控制温度为-35～-55℃，继续搅拌反应到终点；

（3）缩合反应：将步骤（2）中的混合酸酐继续降温至-60～-95℃，将步骤（1）中的硅烷化反应产物转入混合酸酐中，搅拌并缓慢升温至-20～-45℃进行缩合反应；

（4）酸解反应：将步骤（3）中的缩合反应产物加入到一定浓度的盐酸溶液中，控制温度为-25～10℃，控制pH为0.3～0.5，搅拌进行酸解反应；

（5）萃取除杂：将步骤（4）中的酸解反应产物静置后，分相，并进行五次萃取，得到头孢克洛盐粗溶液；

（6）脱色：向头孢克洛盐粗溶液中加入活性炭、乙二胺四乙酸、焦亚硫酸钠，继续搅拌，静置，分离得滤液和滤渣，用pH为0.7～1.0的盐酸溶液洗涤滤渣，将洗涤液和滤液合并为脱色液；

（7）结晶：控制脱色液的温度为20～35℃，用体积分数为10～25%的氨水调晶，控制温度为10～35℃，养晶，离心，水洗涤3次，40～50℃干燥，得到头孢克洛晶体。

2.根据权利要求1所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中7-ACCA溶液的质量百分浓度为10～30%，硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷和N,O-双三甲硅基乙酰胺组成的复合硅烷化试剂，其中，三甲基氯硅烷与7-ACCA的质量比为 31：100～

50：100，六甲基二硅胺烷与7-ACCA的质量比为18:100～47:100，N,O-双三甲硅基乙酰胺与

7-ACCA的质量比为4:1000～10:1000。

3.根据权利要求1所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中邓钾盐溶液的质量百分浓度为5～30%，氯甲酸乙酯与邓钾盐的质量比为12：29，所述N-甲基吡咯烷酮是体积百分浓度为0.5～1.5%的DMF溶液，所述稀释剂为DMF溶剂且稀释剂与邓钾盐溶液的体积比为15：100～75：100。

4.根据权利要求1所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中盐酸溶液的体积百分浓度为5～10%，缩合反应产物与的盐酸溶液体积比为1.5:1～2.5:1。

5.根据权利要求1所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）的具体步骤为，将酸解反应产物静置后分相，得到一次水相和一次二氯甲烷相，向一次二氯甲烷相中加入水，搅拌，静置，分相得到二次水相和二次二氯甲烷相，合并一次水相和二次水相并加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到三次水相和三次二氯甲烷相，向三次水相中加入盐酸溶液并加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到四次水相和四次二氯甲烷相，向四次水相中加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到五次水相和五次二氯甲烷相，对五次水相进行真空脱气，得到头孢克洛盐溶液。

6.根据权利要求1所述的头孢克洛的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中活性炭与头孢克洛盐溶液的质量比为3:100～6:100，乙二胺四乙酸与头孢克洛盐溶液的质量比为2:

1000 ～4:1000，焦亚硫酸钠与头孢克洛盐溶液的质量比为1：100～2:100。

说明书

头孢克洛制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢克洛制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 头孢克洛(Cefaclor)，化学名称：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。化学结构式如下所示，[0003]

[0004] 头孢克洛为白色至微黄色粉末或结晶性粉末；微臭。在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶。

[0005] 头孢克洛是β-内酰胺类抗生素，头孢菌素类药，为白色至微黄色粉末或结晶性粉末；微臭。其是第二代头孢菌素，兼有第一代头孢菌素对革兰阳性菌和第二代头孢菌素对革兰阴性菌作用强的特点。对青霉素耐药的金葡菌和流感嗜血杆菌，甲、乙型溶血性链球菌，肺炎球菌，大肠杆菌均有较好的抗菌活性。

[0006] 目前，头孢克洛的制备方法主要有化学合成法和生物酶催化法。

[0007] 生物酶催化法是一种常用的工业化生产头孢克洛的方法，该方法通常是以7-ACCA和D-苯甘氨酸在相应催化酶的催化作用下，生成头孢克洛，但该方法的使用条件较为苛刻，过程控制也较为严格，导致生产过程繁琐，如：酶的活性受温度等各方面因素的影响，外界环境的些许变化都会导致产品收率和产品纯度下降。同时生物酶催化法产生的杂质较多，产物分离提纯工艺过程复杂，产品结晶品质差等问题。

[0008] 现有的化学合成法包括多种工艺路径，但普遍存在转化率低、产品质量差、反应条件复杂、操作步骤繁琐、有机溶媒残留严重、提纯结晶处理复杂、生产成本高等问题。上述方法制得的头孢克洛原料药在用于制剂的制备过程中，对制剂的制备条件要求较为苛刻，制剂的产品品质也不能得到保证和提升。因此，必须对现有化学合成方法加以改进，以便于工业化生产。

发明内容

[0009] 本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢克洛制剂及其制备方法，以提升头孢克洛制剂的产品品质，改善现有头孢克洛原料药合成过程中存在的转化率低、产品质量差、反应条件复杂、提纯结晶处理复杂等缺点。

[0010] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

[0011] 头孢克洛制剂，所述制剂包含头孢克洛晶体主料以及辅料，所述头孢克洛晶体的休止角≤33度，松密度0.50～0.60g/ml，紧密度0.70～0.80g/ml，粒度分布中的D10为40～60um，D50为120～140um，D90为210～230um。

[0012] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述头孢克洛制剂的类型为头孢克洛胶囊、头孢克洛片剂、头孢克洛干混悬剂。

[0013] 本发明还公开了头孢克洛制剂的制备方法，所述制备方法包括头孢克洛晶体的制备、主料及辅料的预处理、称量、混合、成型、包装，所述头孢克洛晶体的制备是以7-ACCA、邓钾盐为原料，经由硅烷化反应、酰化反应、缩合反应、酸解反应、萃取除杂、脱色以及结晶步骤，制得头孢克洛晶体。

[0014] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述头孢克洛晶体的制备方法具体包括以下工艺步骤，

[0015] (1)硅烷化反应：将7-ACCA加入到二氯甲烷中，溶解温度为25～30℃时溶解得到7-ACCA溶液，向7-ACCA溶液中加入硅烷化试剂，反应温度为40～46℃时进行硅烷化反应，反应完毕后降温至-15℃；

[0016] (2)制备混合酸酐：将邓钾盐加入到二氯甲烷中，降温至-40～-70℃得到邓钾盐溶液，先向邓钾盐溶液中加入氯甲酸乙酯，然后缓慢加入N-甲基吡咯烷酮，反应温度为-30～-55℃时搅拌反应30～60min，加入稀释剂并控制温度为-35～-55℃，继续搅拌反应到终点；

[0017] (3)缩合反应：将步骤(2)中的混合酸酐继续降温至-60～-95℃，将步骤(1)中的硅烷化反应产物转入混合酸酐中，搅拌并缓慢升温至-20～-45℃进行缩合反应；

[0018] (4)酸解反应：将步骤(3)中的缩合反应产物加入到一定浓度的盐酸溶液中，控制温度为-25～10℃，控制pH为0.3～0.5，搅拌进行酸解反应；

[0019] (5)萃取除杂：将步骤(4)中的酸解反应产物静置后，分相，并进行若干次萃取，得到头孢克洛盐粗溶液；

[0020] (6)脱色：向头孢克洛盐粗溶液中加入活性炭、乙二胺四乙酸、焦亚硫酸钠，继续搅拌，静置，分离得滤液和滤渣，用pH为0.7～1.0的盐酸溶液洗涤滤渣，将洗涤液和滤液合并为脱色液；

[0021] (7)结晶：控制脱色液的温度为20～35℃，用体积分数为10～25％的氨水调晶，控制温度为10～35℃，养晶，离心，水洗涤3次，40～50℃干燥，得到头孢克洛晶体。

[0022] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中7-ACCA溶液的质量百分浓度为10～30％，硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷和N，O-双三甲硅基乙酰胺组成的复合硅烷化试剂，其中，三甲基氯硅烷与7-ACCA的质量比为31∶100～50∶100，六甲基二硅胺烷与7-ACCA的质量比为18∶100～47∶100，N，O-双三甲硅基乙酰胺与7-ACCA的质量比为4∶1000～10∶1000。

[0023] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(2)中邓钾盐溶液的质量百分浓度为5～30％，氯甲酸乙酯与邓钾盐的质量比为12∶29，所述N-甲基吡咯烷酮是体积百分浓度为0.5～1.5％的DMF溶液，所述稀释剂为DMF溶剂且稀释剂与邓钾盐溶液的体积比为15～100～75～100。

[0024] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(4)中盐酸溶液的体积百分浓度为5～10％，缩合反应产物与的盐酸溶液体积比为1.5∶1～2.5∶1。

[0025] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(5)的具体步骤为，将酸解反应产物静置后分相，得到一次水相和一次二氯甲烷相，向一次二氯甲烷相中加入水，搅拌，静置，分相得到二次水相和二次二氯甲烷相，合并一次水相和二次水相并加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到三次水相和三次二氯甲烷相，向三次水相中加入盐酸溶液并加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到四次水相和四次二氯甲烷相，向四次水相中加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到五次水相和五次二氯甲烷相，对五次水相进行真空脱气，得到头孢克洛盐溶液。

[0026] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(6)中活性炭与头孢克洛盐溶液的质量比为3∶100～6∶100，乙二胺四乙酸与头孢克洛盐溶液的质量比为2∶1000～4∶1000，焦亚硫酸钠与头孢克洛盐溶液的质量比为1∶100～2∶100。

[0027] 本发明中头孢克洛晶体制备的工艺流程为：

[0028] 步骤(1)的硅烷化反应，是将作为母核的7-ACCA(7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧化物)与含有三甲基硅基的复合硅烷化试剂反应，以对7-ACCA母核上的羧基进行保护，同时也在7-ACCA母核上的氨基中引入三甲基硅基，改善氨基的反应活性。

[0029] 步骤(2)中制备混合酸酐，是将作为侧链的邓钾盐(左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐)与氯甲酸乙酯反应生成酸酐，以提高邓钾盐上羧酸根的反应活性。

[0030] 步骤(3)中的缩合反应，是利用酸酐与7-ACCA母核上的氨基发生反应，以在7-ACCA母核上引入相应的侧链。

[0031] 步骤(4)中的酸解反应，是将母核上的羧基保护基团以及侧链上的其它基团解离，以制备出头孢克洛。

[0032] 步骤(5)～(7)中采用萃取除杂、脱色、结晶，以制备出纯度较高、晶型较好的头孢克洛晶体。

[0033]

[0034] 由于采用了上述技术方案，本发明所取得的技术进步在于：

[0035] 本发明的头孢克洛制剂中，头孢克洛原料药具有以下参数特征：具有较为适宜的休止角，休止角≤33度，颗粒之间的摩擦力较小、流动性较好，能够较好地满足头孢克洛制剂生产过程中的流动性需求，能够适应多种制剂制备的操作条件要求。具有较为合适的松密度和紧密度，松密度0.50～0.60g/ml，紧密度0.70～0.80g/ml，能够满足不同制剂类型的需求。本发明的头孢克洛原料药还具有较为适宜的粒度分布，采用马尔文粒度分布仪测定的粒度分布指标如下：D10为40～60um，D50为120～140um，D90为210～230um。本发明的头孢克洛的晶型主要为III型，即为药用晶型头孢克洛一水合物，该晶型的原料溶解性好，体内吸收生物利用度高，故为了保证制剂的稳定性，该晶型的含量采用X射线衍射法检测，与标准图谱一致，含量大于90％。本发明的制剂类型包括头孢克洛胶囊、头孢克洛片剂、头孢克洛干混悬剂。

[0036] 本发明通过以下方法来保证头孢克洛原料药的特性参数，本发明通过对头孢克洛制备方法的改进，选用7-ACCA和邓钾盐为主要原料，经由硅烷化反应、酰化反应、缩合反应、酸解反应得到头孢克洛盐，提高了化学法合成头孢克洛的转化率、简化了反应条件，并通过萃取除杂、脱色以及结晶步骤，改善了头孢克洛晶体的晶型及粒度分布，提升了头孢克洛晶体的产品质量。

[0037] 本发明头孢克洛制备方法在硅烷化反应过程中，加入由三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷和N，O-双三甲硅基乙酰胺组成的复合硅烷化试剂，使得硅烷化反应的反应活性高、选择性好、反应收率高，既能对7-ACCA母核上羧基进行保护，避免了7-ACCA母核分子间的反应，同时还能与氨基发生反应生成含有N-Si键的基团，提高氨基的反应活性，同时，N，O-双三甲硅基乙酰胺还能够除去反应体系中的水，减少副反应的发生。本发明的硅烷化反应的反应速率快、转化率高、副产物少，产物无需进行分离即可进行下一步缩合反应。

[0038] 本发明头孢克洛制备方法将邓钾盐制备成相应的混合酸酐后再与7-ACCA母核进行反应，将羧酸根转化为酸酐，极大地提高了反应活性，同时制备混合酸酐的反应速率快、转化率高、副产物少，产物无需进行分离即可进行下一步缩合反应。

[0039] 本发明头孢克洛制备方法的缩合反应中，是利用酸酐与7-ACCA母核上含有N-Si键的基团发生反应，在7-ACCA母核上引入相应的侧链，该反应的反应速率快、转化率高、副产物少。反应产物经过酸解反应，即可得到头孢克洛盐溶液，副产物及其它杂质通过简便的分离步骤即可完全除去。

[0040] 本发明头孢克洛制备方法的萃取除杂过程中，通过若干次萃取操作，保证了水相中产品的收率和纯度，有效地去除了产品中的副产物和其它杂质。在脱色步骤中，活性炭能够将溶解在水相中的杂质吸附去除，乙二胺四乙酸能够将水相中的金属离子除去，焦亚硫酸钠能够防止水相中的产品被氧化变质。最后通过结晶步骤，能够得到质量较高的头孢克洛晶体，可直接作为原料药使用。

附图说明

[0041] 图1为本发明的头孢克洛晶体的显微放大图；

[0042] 图2为现有化学合成法的头孢克洛晶体的显微放大图；

[0043] 图3为本发明前后的头孢克洛晶体的粒度分布图；

[0044] 图4为本发明的头孢克洛的X射线衍射图谱。

具体实施方式

[0045] 本发明公开了一种头孢克洛制剂，制剂包含头孢克洛晶体主料以及辅料，其中头孢克洛晶体的休止角≤33度，松密度0.50～0.60g/ml，紧密度0.70～0.80g/ml，粒度分布中的D10为40～60um，D50为120～140um，D90为210～230um。头孢克洛制剂的类型为头孢克洛胶囊、头孢克洛片剂、头孢克洛干混悬剂。

[0046] 本发明公开了头孢克洛制剂的制备方法，包括头孢克洛晶体的制备、主料及辅料的预处理、称量、混合、成型、包装，头孢克洛晶体的制备是以7-ACCA、邓钾盐为原料，经由硅烷化反应、酰化反应、缩合反应、酸解反应、萃取除杂、脱色以及结晶步骤，制得头孢克洛晶体。

[0047] 本发明中头孢克洛晶体的制备方法具体包括以下工艺步骤，

[0048] (1)硅烷化反应：将7-ACCA加入到二氯甲烷中，溶解温度为25～30℃时溶解得到7-ACCA溶液，向7-ACCA溶液中加入硅烷化试剂，反应温度为40～46℃时进行硅烷化反应，反应完毕后降温至-15℃。

[0049] 步骤(1)中7-ACCA溶液的质量百分浓度为10～30％，硅烷化试剂为三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷和N，O-双三甲硅基乙酰胺组成的复合硅烷化试剂，其中，三甲基氯硅烷与7-ACCA的质量比为31∶100～50∶100，六甲基二硅胺烷与7-ACCA的质量比为18∶100～47∶
100，N，O-双三甲硅基乙酰胺与7-ACCA的质量比为4∶1000～10∶1000。

[0050] (2)制备混合酸酐：将邓钾盐加入到二氯甲烷中，降温至-40～-70℃得到邓钾盐溶液，先向邓钾盐溶液中加入氯甲酸乙酯，然后缓慢加入N-甲基吡咯烷酮，反应温度为-30～-55℃时搅拌反应30～60min，加入稀释剂并控制温度为-35～-55℃，继续搅拌反应到终点。

[0051] 所述步骤(2)中邓钾盐溶液的质量百分浓度为5～30％，氯甲酸乙酯与邓钾盐的质量比为12∶29，所述N-甲基吡咯烷酮是体积百分浓度为0.5～1.5％的DMF溶液，所述稀释剂为DMF溶剂且稀释剂与邓钾盐溶液的体积比为15～100～75～100。

[0052] (3)缩合反应：将步骤(2)中的混合酸酐继续降温至-60～-95℃，将步骤(1)中的硅烷化反应产物转入混合酸酐中，搅拌并缓慢升温至-20～-45℃进行缩合反应。

[0053] (4)酸解反应：将步骤(3)中的缩合反应产物加入到一定浓度的盐酸溶液中，控制温度为-25～10℃，控制pH为0.3～0.5，搅拌进行酸解反应。

[0054] 步骤(4)中盐酸溶液的体积百分浓度为5～10％，缩合反应产物与的盐酸溶液体积比为1.5∶1～2.5∶1。

[0055] (5)萃取除杂：将步骤(4)中的酸解反应产物静置后，分相，并进行若干次萃取，得到头孢克洛盐粗溶液。

[0056] 步骤(5)的具体步骤为，将酸解反应产物静置后分相，得到一次水相和一次二氯甲烷相，向一次二氯甲烷相中加入水，搅拌，静置，分相得到二次水相和二次二氯甲烷相，合并一次水相和二次水相并加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到三次水相和三次二氯甲烷相，向三次水相中加入盐酸溶液并加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到四次水相和四次二氯甲烷相，向四次水相中加入二氯甲烷，搅拌，静置，分相得到五次水相和五次二氯甲烷相，对五次水相进行真空脱气，得到头孢克洛盐溶液。

[0057] (6)脱色：向头孢克洛盐粗溶液中加入活性炭、乙二胺四乙酸、焦亚硫酸钠，继续搅拌，静置，分离得滤液和滤渣，用pH为0.7～1.0的盐酸溶液洗涤滤渣，将洗涤液和滤液合并为脱色液。

[0058] 步骤(6)中活性炭与头孢克洛盐溶液的质量比为3∶100～6∶100，乙二胺四乙酸与头孢克洛盐溶液的质量比为2∶1000～4∶1000，焦亚硫酸钠与头孢克洛盐溶液的质量比为1∶100～2∶100。

[0059] (7)结晶：控制脱色液的温度为20～35℃，用体积分数为10～25％的氨水调晶，控制温度为10～35℃，养晶，离心，水洗涤3次，40～50℃干燥，得到头孢克洛晶体。

[0060] 本发明中休止角、松密度、紧密度、的测定方法粉体综合特性测试仪法，粒度分布的测定方法为：2015版中国药典通则0982粒度和粒度分布测定法第三法。

[0061] 下面结合实施例对本发明做进一步详细说明。

[0062] 实施例1

[0063] 本实施例为头孢克洛晶体的制备实施例，采用7-ACCA、邓钾盐为原料，其中：7-ACCA的含量(HPLC)≥98.0％，水份≤1.0％，邓钾盐的含量≥99％，水分≤0.5％。

[0064] 头孢克洛晶体的制备包括硅烷化反应、酰化反应、缩合反应、酸解反应、萃取除杂、脱色以及结晶七个步骤。

[0065] 1.1硅烷化反应

[0066] 向反应器中加入40ml二氯甲烷溶剂，温度控制为25℃，准确称量20.00g的7-ACCA并加入到反应器中，得到7-ACCA溶液，温度控制为25℃，加入复合硅烷化试剂，复合硅烷化试剂包括6.33g三甲基氯硅烷，3.60g六甲基二硅氨烷，0.083gN，O-双三甲硅基乙酰胺，控制反应温度为40℃，开始加热回流反应，反应完毕降温至-15℃。

[0067] 1.2、制备混合酸酐

[0068] 向反应器中加入在70ml二氯甲烷溶剂，准确称量28.75g的邓钾盐并加入到反应容器中，降温至-70℃，得到邓钾盐溶液。然后控温-70℃，先向邓钾盐溶液中加入11L氯甲酸乙酯，搅拌反应10min。然后缓慢加入N-甲基吡咯烷酮溶液，其中，N-甲基吡咯烷酮溶液是有0.3ml N-甲基吡咯烷酮溶解于30ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中制得的溶液。控制温度为-
30℃，搅拌反应30min，加入30ml的DMF作为稀释剂，控制温度为-35℃，继续搅拌反应到终点。

[0069] 1.3、缩合反应

[0070] 将步骤1.2中的混合酸酐继续降温至-60℃，将步骤1.1中的硅烷化反应产物转入混合酸酐中，慢慢升温至-20℃，搅拌，进行缩合反应。

[0071] 1.4、酸解反应

[0072] 将6.55ml盐酸加入90ml水配置盐酸溶液，将步骤1.3中的缩合反应产物转移至盐酸溶液中，温度控制-25℃，控制pH为0.3，搅拌30min进行酸解反应。

[0073] 1.5、萃取除杂

[0074] 将步骤1.4中的酸解反应产物静置30min后，分相，得到一次水相和一次溶剂相，向一次溶剂相中加入30ml水，搅拌，静置，分相得到二次水相和二次溶剂相，合并一次水相和二次水相并加入120ml二氯甲烷溶剂，搅拌，静置，分相得到三次水相和三次溶剂相，向三次水相中加入40ml盐酸溶液并加入60ml二氯甲烷溶剂，搅拌，静置，分相得到四次水相和四次溶剂相，向四次水相中加入29.5ml二氯甲烷溶剂，搅拌，静置，分相得到五次水相和五次溶剂相，对五次水相进行真空脱气，得到头孢克洛粗盐溶液。

[0075] 1.6、脱色

[0076] 向步骤1.5中头孢克洛粗盐溶液加入1.6g活性炭，0.125g乙二胺四乙酸，0.394g焦亚硫酸钠，继续搅拌，静置，分离，用60ml pH为0.7～1.0的盐酸溶液洗涤滤渣，合并水相，得到脱色液。

[0077] 1.7、结晶

[0078] 控制温度为20℃，用体积分数为10％的氨水调晶，控制温度为10℃。养晶，离心，水洗涤3次，40～50℃干燥，得到成品。

[0079] 实施例2

[0080] 本实施例为头孢克洛晶体的制备实施例，采用7-ACCA、邓钾盐为原料，其中：采用7-ACCA、邓钾盐为原料，其中：7-ACCA的含量(HPLC)≥98.0％，水份≤1.0％，邓钾盐的含量≥99％，水分≤0.5％。

[0081] 头孢克洛晶体的制备包括硅烷化反应、酰化反应、缩合反应、酸解反应、萃取除杂、脱色以及结晶七个步骤。

[0082] 1.1硅烷化反应

[0083] 向反应器中加入100ml二氯甲烷溶剂，温度控制为25℃，准确称量20.00g的7-ACCA并加入到反应器中，得到7-ACCA溶液，温度控制为30℃，加入复合硅烷化试剂，复合硅烷化试剂包括10.00g三甲基氯硅烷，9.40g六甲基二硅氨烷，0.200gN，O-双三甲硅基乙酰胺，控制反应温度为46℃，开始加热回流反应，反应完毕降温至-15℃。

[0084] 1.2、制备混合酸酐

[0085] 向反应器中加入在200ml二氯甲烷溶剂，准确称量35.00g的邓钾盐并加入到反应容器中，降温至-70℃，得到邓钾盐溶液。然后控温-70℃，先向邓钾盐溶液中加入11L氯甲酸乙酯，搅拌反应10min。然后缓慢加入N-甲基吡咯烷酮溶液，其中，N-甲基吡咯烷酮溶液是有0.3ml N-甲基吡咯烷酮溶解于30ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中制得的溶液。控制温度为-
55℃，搅拌反应60min，加入50ml的DMF作为稀释剂，控制温度为-55℃，继续搅拌反应到终点。

[0086] 1.3、缩合反应

[0087] 将步骤1.2中的混合酸酐继续降温至-95℃，将步骤1.1中的硅烷化反应产物转入混合酸酐中，慢慢升温至-45℃，搅拌，进行缩合反应。

[0088] 1.4、酸解反应

[0089] 将6.55ml盐酸加入90ml水配置盐酸溶液，将步骤1.3中的缩合反应产物转移至盐酸溶液中，温度控制10℃，控制pH为0.5，搅拌30min进行酸解反应。

[0090] 1.5、萃取除杂

[0091] 将步骤1.4中的酸解反应产物静置30min后，分相，得到一次水相和一次溶剂相，向一次溶剂相中加入50ml水，搅拌，静置，分相得到二次水相和二次溶剂相，合并一次水相和二次水相并加入200ml二氯甲烷溶剂，搅拌，静置，分相得到三次水相和三次溶剂相，向三次水相中加入100ml盐酸溶液并加入60ml二氯甲烷溶剂，搅拌，静置，分相得到四次水相和四次溶剂相，向四次水相中加入29.5ml二氯甲烷溶剂，搅拌，静置，分相得到五次水相和五次溶剂相，对五次水相进行真空脱气，得到头孢克洛粗盐溶液。

[0092] 1.6、脱色

[0093] 向步骤1.5中头孢克洛粗盐溶液加入1.6g活性炭，0.125g乙二胺四乙酸，0.394g焦亚硫酸钠，继续搅拌，静置，分离，用60ml pH为0.7～1.0的盐酸溶液洗涤滤渣，合并水相，得到脱色液。

[0094] 1.7、结晶

[0095] 控制温度为35℃，用体积分数为25％的氨水调晶，控制温度为35℃。养晶，离心，水洗涤3次，40～50℃干燥，得到成品。

[0096] 实施例1和实施例2中，制得的头孢克洛晶体的具体性能参数为：

[0097]  实施例1 实施例2 现有化学合成法 生物酶催化法
转化率％ 98.0 98.5 96.0 97.2
纯度％ 99.8％ 99.8％ 99.1％ 99.5％
休止角(度) 29 30 42 38
松密度(g/ml) 0.55 0.56 0.35 0.40
紧密度(g/ml) 0.75 0.74 0.55 0.62
D10(um) 50 52 25 39
D50(um) 120～140 120～140 80 115
D90(um) 210～230 210～230 150 200

[0098] 图1为本发明实施例1制备的头孢克洛晶体的显微放大图，图2为现有化学合成法的头孢克洛晶体的显微放大图；根据制剂分装的要求，以上指标分别在休止角≤33；松密度：0.50～0.60g/ml；紧密度0.70～0.80g/ml；粒度分布D10：40～60μm；D50：120～140μm；D90：210～230μm，上述参数范围内最为合适，从上表数据可以看出，本技术制备的头孢克洛更适合于制剂需求。

[0099] 实施例3

[0100] 本实施例为头孢克洛胶囊的制备。制剂的原料组成包括实施例1中制备的头孢克洛晶体以及辅料，具体如下：头孢克洛250份(折干折纯)、淀粉20份、羧甲基淀粉钠10份、十二烷基硫酸钠1份、硬脂酸镁1份、滑石粉1份。

[0101] 本实施例的头孢克洛胶囊制备工艺过程为：

[0102] A、头孢克洛晶体的制备，具体见实施例1。

[0103] B、主料及辅料的预处理：过筛，先进行辅料过筛处理，后进行主料过筛处理：十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠(立崩)过60目筛；淀粉经沸腾干燥后经整粒机进行Φ2.0mm过筛，干燥后淀粉水分控制在≤3％；头孢克洛过16目筛。

[0104] C、称量：将原辅料准确称量。称量操作时必须双人进行。

[0105] D、混合：将称量好的原辅料放置混合机内混合搅拌15min，转速为10rpm，使其充分混匀。

[0106] E、成型：头孢克洛胶囊的成型过程为灌装过程：依据化验结果，计算装量，装量调试合格后进行灌装。

[0107] F、包装：按照铝塑、装盒、检重、捆扎、扫码、装箱顺序进行。

[0108] 头孢克洛胶囊性能数据比较表

[0109]

[0110]

[0111] 由头孢克洛胶囊性能数据比较表中可以看出，本发明的头孢克洛胶囊杂质含量低，溶出度高，水分含量低，综合性能较好。

[0112] 实施例4

[0113] 本实施例为头孢克洛片剂的制备。制剂的原料组成包括实施例1中制备的头孢克洛晶体以及辅料，片芯成分具体如下：头孢克洛250份、乳糖76份、微晶纤维素164份、羧甲基淀粉钠26份、微粉硅胶5.2份、硬脂酸镁4.8份。包衣成膜剂选择胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代XY yellow)，并在水和乙醇中溶解。

[0114] 本实施例头孢克洛片剂的制备工艺过程为：

[0115] A、头孢克洛晶体的制备，具体见实施例1。

[0116] B、主料及辅料的预处理：原辅料均过40目～80目筛处理。

[0117] C、称量：将预处理后的原辅料按配料工艺指令准确称量。

[0118] D、混合：将按照配料工艺指令称取后的原辅料(除硬脂酸镁和二氧化硅外)加入混合机料斗进行预混，混合时间5～20min，转速为5～15rpm。混合均匀后，称量硬脂酸镁和二氧化硅加入混合机料斗进行总混，混合时间5～20min转速为5～15rpm。

[0119] E、成型：头孢克洛片剂的成型过程为压片：根据中间产品化验结果计算片重，按压片工艺指令，用压片机进行压片，冲模规格为键型。

[0120] F、包装：配制5～15％欧巴代醇溶液(60～80％乙醇溶液)，将中间体片置入包衣锅内，喷包衣液，包薄膜衣片。设置锅体转速为3～10rpm；进风温度约为25～70℃；进风风量约为500～1100m3/h；锅内负压-40pa～-80pa，雾化压力0.5～3.0bar，膜液流量为100～500ml/min，片床温度30～37℃，包衣增重为0.5～3％。

[0121] 实施例5

[0122] 本实施例为头孢克洛干混悬剂的制备。制剂的原料组成包括实施例2中制备的头孢克洛晶体以及辅料，具体如下：头孢克洛625份、羟丙基甲基纤维素414份、微粉硅胶48份、橘子香精70份、日落黄2.8份、蔗糖7840份。

[0123] 本实施例为头孢克洛干混悬剂制备工艺过程为：

[0124] A、头孢克洛晶体的制备，具体见实施例2。

[0125] B、主料及辅料的预处理：原辅料均过120目～200目筛处理。

[0126] C、称量：将预处理后的原辅料按配料工艺指令准确称量。

[0127] D、混合：将按照配料工艺指令称取后的原辅料以等量递加法入混合机料斗进行混合时间5～20min转速为5～15rpm。

[0128] E、包装。