用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法

摘要

一种用水杨酸甲酯制备2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸的方法，该方法以水杨酸甲酯为原料，经过氯磺酸和氯化亚砜磺化、N‑甲基哌嗪取代、硫酸二乙酯或溴乙烷乙基化、在碱液中水解反应，最后合成得到2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸。该方法工艺简单，操作方便，原料廉价易得，安全、高效、环保，更适合工业化生产。

权利要求

1.一种用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：其合成路线为：

具体步骤如下：

（1）合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯

以水杨酸甲酯为起始原料，加入氯磺酸和氯化亚砜，其中，水杨酸甲酯∶氯磺酸的摩尔比为1∶2.5～1∶3.5，水杨酸甲酯∶氯化亚砜的摩尔比为1∶1，制备5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯，该反应分一次投料方式(a)和两次投料方式(b)；

(a)、一次投料方式：将水杨酸甲酯（Ⅱ）滴加到氯磺酸和氯化亚砜组成的混合溶液中，滴加完毕后，在20℃～25℃反应，反应时间为2小时～15小时，然后将反应液倒入碎冰中，抽滤，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯（Ⅲ）；

(b)、两次投料方式：先将水杨酸甲酯（Ⅱ）滴加到氯磺酸中，滴加完毕，20℃～25℃反应，反应时间为2小时，再向反应液中滴加氯化亚砜，滴加完毕继续在20℃～25℃反应，反应时间为4小时～15小时，然后将反应液倒入碎冰中，抽滤，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯（Ⅲ）；

（2）合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

将5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯（Ⅲ）在适当的碱存在下，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌嗪中的一种；并在有机溶剂中与N-甲基哌嗪反应，反应温度为10℃至溶剂回流温度，反应时间为2小时～24小时，旋干溶剂后，倒入水中，抽滤，得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅳ）；

（3）合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

将2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅳ）在适当的碱存在下，所述碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种，并在有机溶剂中，与乙基化试剂反应，所述乙基化试剂为硫酸二乙酯或溴乙烷，反应温度为25℃至溶剂回流温度，反应时间为5小时～72小时，旋干溶剂后，加入占2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅳ）质量4倍～

7倍的水，冰浴条件下，用氢氧化钠水溶液调pH至11，抽滤，得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-

1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅴ）；

（4）合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸

2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅴ）在溶剂中，与氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液反应，反应温度为25℃至溶剂回流温度，反应时间为1小时～24小时，然后旋干溶剂，加入占2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅴ）质量4倍～7倍的水，在冰浴条件下，用稀盐酸调pH至3～4，抽滤，即得2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸（Ⅰ）。

2.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：步骤（1）中的步骤（a）和步骤（b），进行滴加时，滴加控制反应液温度在0℃-10℃。

3.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：步骤（2）所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮或四氢呋喃，所述5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶1～1∶5，所述N-甲基哌嗪与碱的摩尔比为1∶1。

4.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：步骤（2）所述碱和有机溶剂为N-甲基哌嗪，所述5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶5。

5.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：步骤（3）所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种，所述2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯与乙基化试剂的摩尔比为1∶1～1∶1.2，乙基化试剂∶碱的摩尔比为1∶1。

6.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：调pH值时，氢氧化钠水溶液的浓度为3mol/L；调pH值时，稀盐酸质量浓度为20%。

7.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：步骤（4）所述的氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液的浓度为3mol/L。

8.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：步骤（4）所述溶剂为甲醇、乙醇或水；2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯∶碱的摩尔比为1∶1.8～1∶2。

说明书

用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯

甲酸的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸医药中间体的方法，特别涉及一种用水杨酸甲酯制备治疗男性勃起功能障碍的药物枸橼酸西地那非关键中间体2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

[0002] 枸橼酸西地那非(Sildenafil Citrate)，化学名为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮枸橼酸盐，商品名为万艾可(Viagra)，是由辉瑞公司研发的选择性环磷酸鸟苷磷酸二酯酶5型抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍，其结构式如下所示：

[0003]

[0004] 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸是合成西地那非的一种重要的中间体，该中间体合成国内外已有相关文献报道：以2-乙氧基苯甲酸为起始原料，经氯磺化和与N-甲基哌嗪缩合制得2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸，收率53.5％(中国药物化学杂志，1999,9,220-222)。该合成路线采用2-乙氧基苯甲酸为起始原料，收率不高，且合成成本高，不利于工业化生产。

发明内容

[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种操作工艺简便，反应条件容易控制，原料易得且收率好，合成成本低廉的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法。

[0006] 本发明的技术解决方案是：

[0007] 一种用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其具体步骤如下：

[0008] (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯

[0009] 以水杨酸甲酯为起始原料，加入氯磺酸和氯化亚砜，制备5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯，该反应分一次投料方式(a)和两次投料方式(b)；

[0010] (a)、一次投料方式：将水杨酸甲酯(Ⅱ)滴加到氯磺酸和氯化亚砜组成的混合溶液中，滴加完毕后，在20℃～25℃反应，反应时间为2小时～15小时，然后将反应液倒入碎冰中，抽滤，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(Ⅲ)；

[0011] (b)、两次投料方式：先将水杨酸甲酯(Ⅱ)滴加到氯磺酸中，滴加完毕，20℃～25℃反应，反应时间为2小时，再向反应液中滴加氯化亚砜，滴加完毕继续在20℃～25℃反应，反应时间为4小时～15小时，然后将反应液倒入碎冰中，抽滤，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(Ⅲ)；

[0012] (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

[0013] 将5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(Ⅲ)在适当的碱存在下，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌嗪中的一种；并在有机溶剂中与N-甲基哌嗪反应，反应温度为10℃至溶剂回流温度，反应时间为2小时～24小时，旋干溶剂后，倒入水中，抽滤，得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅳ)；

[0014] (3)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

[0015] 将2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅳ)在适当的碱存在下，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种，并在有机溶剂中，与乙基化试剂反应，所述乙基化试剂为硫酸二乙酯或溴乙烷，反应温度为25℃至溶剂回流温度，反应时间为5小时～72小时，旋干溶剂后，加入占2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅳ)质量4倍～7倍的水，冰浴条件下，用氢氧化钠水溶液调pH至11，抽滤，得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅴ)；

[0016] (4)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸

[0017] 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅴ)在溶剂中，与氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液反应，反应温度为25℃至溶剂回流温度，反应时间为1小时～24小时，然后旋干溶剂，加入占2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅴ)质量4倍～7倍的水，在冰浴条件下，用稀盐酸调pH至3～4，抽滤，即得2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸(Ⅰ)。

[0018] 步骤(1)中的步骤(a)和步骤(b)，进行滴加时，滴加控制反应液温度在0℃-10℃。

[0019] 步骤(1)中的步骤(a)和步骤(b)，水杨酸甲酯∶氯磺酸的摩尔比为1∶2.5～1∶3.5，水杨酸甲酯∶氯化亚砜的摩尔比为1∶1。

[0020] 步骤(2)所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮或四氢呋喃，所述5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶1～1∶5，所述N-甲基哌嗪与碱的摩尔比为1∶1。

[0021] 步骤(2)所述碱和有机溶剂为N-甲基哌嗪，所述5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶5。

[0022] 步骤(3)所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种，所述2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯与乙基化试剂的摩尔比为1∶1～1∶1.2，乙基化试剂∶碱的摩尔比为1∶1。

[0023] 调pH值时，氢氧化钠水溶液的浓度为3mol/L；调pH值时，稀盐酸质量浓度为20％。

[0024] 步骤(4)所述的氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液的浓度为3mol/L。

[0025] 步骤(4)所述溶剂为甲醇、乙醇或水；2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯∶碱的摩尔比为1∶1.8～1∶2。

[0026] 本发明合成路线如下所示：

[0027]

[0028] 以式Ⅱ所示的水杨酸甲酯为原料，在一定温度下，与氯磺酸和氯化亚砜反应，得到式Ⅲ所示的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯；然后在适当的有机溶剂中并在一定的温度下，5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(Ⅲ)与N-甲基哌嗪反应，得到式Ⅳ所示的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯；然后在适当的有机溶剂中并在一定的温度下，2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅳ)与适当的乙基化试剂反应，得到式Ⅴ所示的2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯；最后在适当的碱液中，在一定的温度下，2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅴ)发生水解反应，得到式Ⅰ所示的2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸。

[0029] 本发明的有益效果：

[0030] 采用水杨酸甲酯为原料制备西地那非合成中间体2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法与现有技术相比，起始原料和各步反应所用溶剂均有工业化来源，原料易得，反应条件容易控制，操作工艺简便，各步反应收率和产品纯度均较高。

[0031] 总之，本发明所提供的新方法更加高效和廉价，更适合工业化生产。

附图说明

[0032] 图1是本发明的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯的MS图谱；

[0033] 图2是本发明的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯的1H NMR图谱；

[0034] 图3是本发明的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯的MS图谱；

[0035] 图4是本发明的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯的1H NMR图谱；

[0036] 图5是本发明的2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯的MS图谱；

[0037] 图6是本发明的合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯的1H NMR图谱；

[0038] 图7是本发明的合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的MS图谱；

[0039] 图8是本发明的合成合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的1H NMR图谱。

具体实施方式

[0040] 实施例1

[0041] (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯

[0042] 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到28.7g的氯磺酸中，滴加完毕，20-25℃反应2小时，再滴加11.7g的氯化亚砜，滴加完毕，20-25℃反应5小时，整个滴加过程控制反应液温度在0-10℃之间；反应完成后，将反应液滴加到碎冰中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯19.8g，收率为80％；MS m/z:248.95[M-H]-(图1)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.90(s,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H).(图2)；

[0043] (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

[0044] 将20.0g的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯和8.1g的三乙胺依次加入到60mL二氯甲烷溶剂中，控制反应液温度在0-10℃，滴加8.0g的N-甲基哌嗪，滴加完毕，在25℃下反应6小时，用旋转蒸发仪旋干溶剂后，倒入60mL水中，25℃搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯21.1g，收率为84％；MS m/z:315.00[M+H]+(图3)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.16(s,3H),2.39(d,J＝4.8Hz,4H),2.88(s,4H),3.91(s,3H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝
2.4Hz,1H).(图4)；

[0045] (3)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

[0046] 将22.0g的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯和3.9g的氢氧化钾依次加入到176mL丙酮溶剂中，25℃搅拌40min，滴加10.8g的硫酸二乙酯，滴加完毕，25℃反应12小时，用旋转蒸发仪旋干溶剂后，倒入88mL水中，用3mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至11，
25℃搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯14.4g，收率60％；MS m/z:343.05[M+H]+(图5)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.36(t,J＝
6.8Hz,3H),2.14(s,3H),2.35(t,J＝4.8Hz,4H),2.87(s,4H),3.83(s,3H),4.23(q,J＝
6.8Hz,2H),7.38(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,
1H).(图6)；

[0047] (4)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸

[0048] 将17.0g的2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯加入到85mL甲醇中，25℃滴加29.8mL的3mol/L氢氧化钠水溶液；滴加完毕，25℃反应5小时；用旋转蒸发仪旋干溶剂后， 加68mL水，冰浴条件下，用20wt％盐酸调pH至3，抽滤，水洗滤饼，干燥得2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸14.8g，收率91％，纯度为98.7％；MS m/z:329.00[M+H]+(图7)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.37(t,J＝6.8Hz,3H),2.72(s,3H),3.23(s,6H),3.72(s,2H),4.25(t,J＝6.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(dd,J1＝2.4Hz,J2＝
8.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H).(图8)。

[0049] 实施例2

[0050] (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯

[0051] 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到29.9g的氯磺酸和11.7g的氯化亚砜组成的混合溶液中，整个滴加过程控制反应液温度在0-10℃之间，滴加完毕，20-25℃反应5小时；将反应液滴加到碎冰中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯21.0g，收率为85％；

[0052] (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

[0053] 将20.0g的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯和11.6g的无水碳酸钾依次加入到60mL二氯甲烷中，控制反应温度在0-10℃之间，滴加8.4g的N-甲基哌嗪，滴加完毕，回流反应2小时；反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪旋干溶剂后，倒入60mL水中，25℃搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯23.8g，收率
95％；

[0054] (3)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

[0055] 将22.0g的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯和4.3g的氢氧化钾依次加入到176mL丙酮中，25℃搅拌40min，滴加8.4g的溴乙烷；滴加完毕，40℃反应20小时，反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪旋干溶剂后，倒入100mL水中，用3mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至11，25℃搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯13.0g，收率54％；

[0056] (4)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸

[0057] 将17.0g的2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯加入到85mL甲醇中，25℃滴加29.8mL的3mol/L氢氧化钠水溶液，滴加完毕，回流反应1.5小时，反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪旋干溶剂后，加85mL水，冰浴条件下，用20wt％盐酸调pH至4，抽滤，水洗滤饼，干燥,得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸15.5g，收率95％，纯度为99.4％。

[0058] 实施例3

[0059] (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯

[0060] 控制反应温度在0-10℃之间，将15.0g的水杨酸甲酯滴加到40.2g的氯磺酸中，滴加完毕，20-25℃反应2小时，再滴加11.7g的氯化亚砜，滴加完毕，20-25℃反应15小时，整个滴加过程控制反应液温度在0-10℃之间；将反应液滴加到碎冰中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，干燥 得5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯18.9g，收率为77％；

[0061] (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

[0062] 将20.0g的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯缓慢加入到40.0g的N-甲基哌嗪中，控制反应温度在0-10℃之间，滴加完毕，在10℃下反应24小时，用旋转蒸发仪旋干剩余N-甲基哌嗪后，倒入60mL水中，25℃搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯20.1g，收率80％；

[0063] (3)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

[0064] 将22.0g的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯和11.6g的碳酸钾依次加入到176mL丙酮中，25℃搅拌40min，滴加12.9g的硫酸二乙酯，滴加完毕，回流反应5小时，反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪旋干溶剂后，将残余物倾入154mL水中，用3mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至11，25℃搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯22.3g，收率93％；

[0065] (4)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸

[0066] 将17.0g的2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯加入到85mL水中，25℃滴加33.1mL的3mol/L氢氧化钠水溶液，滴加完毕，回流反应1小时，反应液冷却至室温，冰浴条件下，用20wt％盐酸调pH至3，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-
1-基磺酰基)苯甲酸14.7g，收率90％，纯度为97.3％。

[0067] 实施例4

[0068] (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯

[0069] 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到29.9g的氯磺酸中，滴加完毕，20-25℃反应2小时，再滴加11.7g的氯化亚砜，滴加完毕，20-25℃反应4小时，整个滴加过程控制反应液温度在0-10℃之间；反应完成后，将反应液滴加到碎冰中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯20.5g，收率为83％；

[0070] (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

[0071] 将20.0g的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯加入到60mL二氯甲烷溶剂中，控制反应温度在0-10℃之间，滴加20.0g的N-甲基哌嗪，滴加完毕，回流反应4小时，用旋转蒸发仪旋干溶剂后，倒入80mL水中，25℃搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯20.1g，收率85％；

[0072] (3)2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯和2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的合成方法与实施例1相同。

[0073] 实施例5

[0074] (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯

[0075] 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到28.7g的氯磺酸和11.7g的氯化亚砜组成的混合溶液中，整个滴加过程控制反应液温度在0-10℃之间，滴加完毕，20-25℃反应2小时；将反应液滴加到碎冰中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯20.0g，收率为81％；

[0076] (2)2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯、2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯和2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的合成方法与实施例1相同。

[0077] 实施例6

[0078] (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯

[0079] 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到40.2g的氯磺酸和11.7g的氯化亚砜组成的混合溶液中，整个滴加过程控制反应液温度在0-10℃之间，滴加完毕，20-25℃反应15小时；将反应液滴加到碎冰中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯18.3g，收率为74％；

[0080] (2)2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯、2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯和2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的合成方法与实施例1相同。

[0081] 以上仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。