一种米力农注射液及其制备方法

摘要

本发明属于制剂技术领域，具体涉及一种米力农注射液及其制备方法。本发明提供的米力农注射液主要由米力农、氯化钠、乳酸和注射用水组成，其制备方法为：先用35‑40℃的注射用水溶解米力农，接着加入乳酸调节pH值至4.2‑4.4，在温度为35‑40℃的条件下搅拌至完全溶解，加入平均粒径为5‑8μm的医用活性炭在温度为35‑40℃，pH值为4.2‑4.4的条件下吸附处理12‑18min，过滤，灭菌，即得。本发明制备得到的米力农注射液具有稳定性高，有关物质含量低的优点，在温度为60度和4500LX光照条件下不会出现沉淀或变色现象，可以显著的提高米力农注射液的产品质量。

权利要求

1.一种米力农注射液的制备方法，其特征在于，所述米力农注射液的配方为：米力农2-10g、氯化钠8-12g、乳酸适量、注射用水加至1L；所述米力农注射液的制备方法包括以下步骤：S1取一半量的注射用水加热至35-40℃，加入米力农，恒温搅拌10-15min，得米力农浑浊液，并保持米力农浑浊液的温度为35-40℃；

S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值至4.2-4.4，在温度为

35-40℃的条件下搅拌20-30min至完全溶解，得混合溶液；

S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，并保持上述溶液的温度为35-40℃，加入乳酸调节溶液的pH值至4.2-4.4，加入医用活性炭在35-

40℃条件下吸附处理，使用0.2-0.3μm的滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得；

其中，所述步骤S2和步骤S3中的乳酸由L-乳酸和D-乳酸按重量比5-8∶1-2；

所述步骤S3中的医用活性炭的添加量为1-4g，吸附处理时间为12-18min，医用活性炭的平均粒径为5-8μm。

2.如权利要求1所述的米力农注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1取一半量的注射用水加热至38℃，加入米力农，恒温搅拌10-15min，得米力农浑浊液，并保持米力农浑浊液的温度为38℃；

S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值至4.3，在温度为38℃的条件下搅拌20-30min至完全溶解，得混合溶液；

S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，并保持上述溶液的温度为38℃，加入乳酸调节溶液的pH值至4.3，加入医用活性炭在38℃条件下吸附处理，使用0.2-0.3μm的滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得。

3.如权利要求1所述的米力农注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S2和步骤S3中的乳酸由L-乳酸和D-乳酸按重量比6∶1.5。

4.如权利要求1所述米力农注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的医用活性炭的添加量为1-2g，吸附处理时间为14-16min，医用活性炭的平均粒径为6-7μm。

说明书

一种米力农注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种米力农注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 米力农，其化学名为2-甲基-6-氧-1，6-二氢-3，4’双吡啶-5甲腈，是一种磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的同类药物，兼有正性肌力和血管扩张的作用。米力农的正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内的环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内的钙增加，加强心肌收缩力，增加心排血量。其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉，从而降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数。米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。在临床上，米力农主要适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。

[0003] 由于米力农的口服制剂不良反应较大，目前的米力农基本是以注射液的类型应用于患者。中国专利CN100337629C公开了一种治疗充血性心力衰竭的米力农氯化钠注射液及其制备方法，所述的米力农氯化钠注射液每100ml注射液中各组分的含量为米力农15-30mg；氯化钠830-920mg；乳酸26-32mg。制备得到的米力农氯化钠注射液具有临床使用方便，治疗效果和患者耐受性都很好的优点。

[0004] 中国专利CN100589804C公开了一种含有米力农的药物组合物，所述米力农的药物组合物是注射液，该注射液除米力农外，还含有醋酸、磷酸或硫酸中的一种，还含有氯化钠和水，pH值范围在2.8-3.5之间。制备得到的米力农注射液具有临床使用方便，治疗效果好的优点。

[0005] 中国专利申请201010594750.8公开了一种米力农注射液及其制备方法，所述的米力农注射液以盐酸为pH调节剂，葡萄糖为渗透压调节剂，制备的得到的米力农注射液具有成本低，米力农有关物质含量少，临床使用效果好的优点。

[0006] 然而，目前的米力农注射液还存在较多的不足，严重影响米力农注射液的质量问题。目前亟需解决的是米力农的溶解和稳定性问题。虽然目前加入乳酸、醋酸、磷酸或硫酸可以增加米力农的溶解性，但是，使用上述酸性物质溶解的米力农注射液稳定性较差，而且在光照下或长期储存的过程中容易出现变色、沉淀或产生其他有关物质的现象，严重影响米力农注射液的产品质量，大大限制了米力农注射液的应用。

发明内容

[0007] 为了解决现有技术中米力农注射液存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种生产工艺简单、稳定性高、有关物质含量低和利于长期保存的米力农注射液及其制备方法，以解决以上缺陷。

[0008] 本发明提供了一种米力农注射液的制备方法，所述米力农注射液的配方为：米力农2-10g、氯化钠8-12g、乳酸适量、注射用水加至1L；所述米力农注射液的制备方法包括以下步骤：

[0009] S1取一半量的注射用水加热至35-40℃，加入米力农，恒温搅拌10-15min，得米力农浑浊液，并保持米力农浑浊液的温度为35-40℃；

[0010] S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值至4.2-4.4，在温度为35-40℃的条件下搅拌20-30min至完全溶解，得混合溶液；

[0011] S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，并保持上述溶液的温度为35-40℃，加入乳酸调节溶液的pH值至4.2-4.4，加入医用活性炭在35-40℃条件下吸附处理，使用0.2-0.3μm的滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得。

[0012] 进一步地，所述的米力农注射液的制备方法包括以下步骤：

[0013] S1取一半量的注射用水加热至38℃，加入米力农，恒温搅拌10-15min，得米力农浑浊液，并保持米力农浑浊液的温度为38℃；

[0014] S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值至4.3，在温度为38℃，的条件下搅拌20-30min至完全溶解，得混合溶液；

[0015] S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，并保持上述溶液的温度为38℃，加入乳酸调节溶液的pH值至4.3，加入医用活性炭在38℃条件下吸附处理，使用0.2-0.3μm的滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得。

[0016] 进一步地，所述步骤S2和步骤S3中的乳酸由L-乳酸和D-乳酸按重量比5-8∶1-2。

[0017] 进一步地，所述步骤S2和步骤S3中的乳酸由L-乳酸和D-乳酸按重量比6∶1.5。

[0018] 进一步地，所述步骤S3中的医用活性炭的添加量为1-4g，吸附处理时间为12-18min，医用活性炭的平均粒径为5-8μm。

[0019] 进一步地，所述步骤S3中的医用活性炭的添加量为1-2g，吸附处理时间为14-16min，医用活性炭的平均粒径为6-7μm。

[0020] 另外，本发明还提供了所述米力农注射液的制备方法制得的米力农注射液。

[0021] 本发明提供的米力农注射液的制备方法是：先用35-40℃的注射用水溶解米力农，接着加入乳酸调节pH值至4.2-4.4，在温度为35-40℃的条件下搅拌至完全溶解，加入平均粒径为5-8μm的医用活性炭在温度为35-40℃，pH值为4.2-4.4的条件下吸附处理12-18min，制备得到的米力农注射液具有稳定性高，有关物质含量低的优点，在高温和光照的条件下不会出现沉淀或变色现象。本发明提供的由L-乳酸和D-乳酸按一定重量比组成乳酸，在35-40℃的条件下可以有效的促进米力农的溶解，而且当乳酸调节pH值为4.2-4.4时，米力农的溶解度达到最佳。

[0022] 进一步地，经试验发现：本发明实施例1-3制备的米力农注射液在温度为60度和4500LX光照条件下放置10天外观仍然无色澄明，无变色现象，而且米力农的有关物质含量在温度为60度和4500LX光照条件下基本无变化，有关物质含量在0.051％以内。说明本发明提供的米力农注射液的制备方法可以有效的减少米力农注射液的有关物质含量，防止米力农注射液的变色现象，有利于米力农注射液的长期保存。

[0023] 进一步地，经试验发现：本发明实施例1-3制备的米力农注射液在25℃下放置2年，其米力农含量大于99.9％，在25℃下放置3年，其米力农含量大于98.4％；在30℃下放置2年，其米力农含量大于92.4％。说明本发明提供的米力农注射液的制备方法可以有效的提高米力农注射液的稳定性，显著的提高米力农注射液的产品质量。

[0024] 与现有技术相比，本发明提供的米力农注射液的制备方法具有以下优点：

[0025] (1)本发明提供的米力农注射液的制备方法可以有效的减少米力农注射液的有关物质含量，防止米力农注射液的变色现象，有利于米力农注射液的长期保存；

[0026] (2)本发明提供的米力农注射液的制备方法可以有效的提高米力农注射液的稳定性，显著的提高米力农注射液的产品质量。具体实施方式：

[0027] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0028] 实施例1、一种米力农注射液

[0029] 所述米力农注射液的配方为：

[0030]米力农 2g
氯化钠 8g
乳酸 适量
注射用水 定容至1L

[0031] 所述乳酸由L-乳酸和D-乳酸按重量比5∶2。

[0032] 制备方法：

[0033] S1取一半量的注射用水加热至35℃，加入米力农，恒温搅拌10min，得米力农浑浊液，并保持米力农浑浊液的温度为35℃；

[0034] S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值为4.2，在温度为35℃的条件下搅拌20min至完全溶解，得混合溶液；

[0035] S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，并保持上述溶液的温度为35℃，加入乳酸调节溶液的pH值至4.2，加入1g平均粒径为5μm的医用活性炭在35℃条件下吸附处理12min，使用0.2μm滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得。

[0036] 实施例2、一种米力农注射液

[0037] 所述米力农注射液的配方为：

[0038]米力农 6g
氯化钠 10g
乳酸 适量
注射用水 定容至1L

[0039] 所述乳酸由L-乳酸和D-乳酸按重量比6∶1.5。

[0040] 制备方法：

[0041] S1取一半量的注射用水加热至38℃，加入米力农，恒温搅拌12min，得米力农浑浊液，并保持米力农浑浊液的温度为38℃；

[0042] S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值为4.3，在温度为38℃的条件下搅拌25min至完全溶解，得混合溶液；

[0043] S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，并保持上述溶液的温度为38℃，加入乳酸调节溶液的pH值至4.3，加入2g平均粒径为7μm的医用活性炭在38℃条件下吸附处理16min，使用0.25μm滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得。

[0044] 实施例3、一种米力农注射液

[0045] 所述米力农注射液的配方为：

[0046]米力农 10g
氯化钠 12g
乳酸 适量
注射用水 定容至1L

[0047] 所述乳酸由L-乳酸和D-乳酸按重量比8∶1。

[0048] 制备方法：

[0049] S1取一半量的注射用水加热至40℃，加入米力农，恒温搅拌15min，得米力农浑浊液，并保持米力农浑浊液的温度为40℃；

[0050] S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值为4.4，在温度为40℃的条件下搅拌30min至完全溶解，得混合溶液；

[0051] S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，并保持上述溶液的温度为40℃，加入乳酸调节溶液的pH值至4.4，加入4g平均粒径为8μm的医用活性炭在40℃条件下吸附处理18min，使用0.3μm滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得。

[0052] 对比例1、一种米力农注射液

[0053] 所述米力农注射液的配方为：

[0054]米力农 6g
氯化钠 10g
乳酸 适量
注射用水 定容至1L

[0055] 所述乳酸由L-乳酸和D-乳酸按重量比1∶1。

[0056] 制备方法与实施例2类似。

[0057] 与实施例2的区别在于，所述乳酸由L-乳酸和D-乳酸按重量比1∶1组成。

[0058] 对比例2、一种米力农注射液

[0059] 所述米力农注射液的配方如实施例2。

[0060] 制备方法：

[0061] S1取一半量的注射用水，加入米力农，搅拌12min，得米力农浑浊液；

[0062] S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值为4.3，在常温(25℃)下搅拌25min至完全溶解，得混合溶液；

[0063] S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，加入乳酸调节溶液的pH值至4.3，加入2g平均粒径为7μm的医用活性炭在常温(25℃)下吸附处理16min，使用0.25μm滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得。

[0064] 与实施例2的区别在于，制备方法中的温度为常温(25℃)。

[0065] 对比例3、一种米力农注射液

[0066] 所述米力农注射液的配方如实施例2。

[0067] 制备方法：

[0068] S1取一半量的注射用水加热至45℃，加入米力农，恒温搅拌12min，得米力农浑浊液，并保持米力农浑浊液的温度为45℃；

[0069] S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值为4.3，在温度为45℃的条件下搅拌25min至完全溶解，得混合溶液；

[0070] S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，并保持上述溶液的温度为45℃，加入乳酸调节溶液的pH值至4.3，加入2g平均粒径为7μm的医用活性炭在45℃条件下吸附处理16min，使用0.25μm滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得。

[0071] 与实施例2的区别在于，制备方法中的温度为45℃。

[0072] 对比例4、一种米力农注射液

[0073] 所述米力农注射液的配方如实施例2。

[0074] 制备方法：

[0075] S1取一半量的注射用水加热至38℃，加入米力农，恒温搅拌12min，得米力农浑浊液，并保持米力农浑浊液的温度为38℃；

[0076] S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值为4.0，在温度为38℃的条件下搅拌25min至完全溶解，得混合溶液；

[0077] S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，并保持上述溶液的温度为38℃，加入乳酸调节溶液的pH值至4.0，加入2g平均粒径为7μm的医用活性炭在38℃条件下吸附处理16min，使用0.25μm滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得。

[0078] 与实施例2的区别在于，制备方法中的pH值为4.0。

[0079] 对比例5、一种米力农注射液

[0080] 所述米力农注射液的配方如实施例2。

[0081] 制备方法：

[0082] S1取一半量的注射用水加热至38℃，加入米力农，恒温搅拌12min，得米力农浑浊液，并保持米力农浑浊液的温度为38℃；

[0083] S2将乳酸加入步骤S1得到的米力农浑浊液中，调节溶液的pH值为4.5，在温度为38℃的条件下搅拌25min至完全溶解，得混合溶液；

[0084] S3往步骤S2得到的混合溶液中加入氯化钠和剩余的注射用水，搅拌至完全溶解，并保持上述溶液的温度为38℃，加入乳酸调节溶液的pH值至4.5，加入2g平均粒径为7μm的医用活性炭在38℃条件下吸附处理16min，使用0.25μm滤膜过滤脱碳，灌装，灭菌，即得。

[0085] 与实施例2的区别在于，制备方法中的pH值为4.5。

[0086] 试验例一、米力农注射液的质量测定试验

[0087] 1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4和对比例5制备的米力农注射液。

[0088] 2、试验方法：

[0089] 参考《中国药典2010年版二部附录VD法》分别在温度为60度和4500LX光照条件下放置10天，分别于0、5、10天测定实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4和对比例5制备的米力农注射液的有关物质含量，米力农的有关物质主要为1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-(3，4-二吡啶)-5-酰胺；并观察米力农注射液的外观和色泽。其中：色谱条件为：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸氢二甲溶液(取磷酸氢二钾2.7g，加水800ml溶解后，加三乙胺2.4ml，用磷酸调节pH至7.5)-乙腈(80∶20)为流动相，检测波长为220nm。

[0090] 3、试验结果：

[0091] 试验结果如表1和表2所示。

[0092] 表1米力农注射液在60度条件下的外观和有关物质的测定试验

[0093]

[0094] 表2米力农注射液在4500LX光照条件下的外观和有关物质的测定试验

[0095]

[0096] 由表1和表2的数据可知，本发明实施例1-3制备的米力农注射液在温度为60度和4500LX光照条件下放置10天外观仍然无色澄明，无变色现象，而且米力农的有关物质含量在温度为60度和4500LX光照条件下基本无变化，有关物质含量在0.051％以内，而对比例1-
5制备的米力农注射液在温度60度和4500LX光照条件下放置10天均出现变色现象，而且有关物质含量不断增多，在第10天有关物质含量大于0.076％，说明本发明提供的米力农注射液的制备方法可以有效的减少米力农注射液的有关物质含量，防止米力农注射液的变色现象，有利于米力农注射液的长期保存。

[0097] 试验例二、米力农注射液的稳定性测定试验

[0098] 1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4和对比例5制备的米力农注射液。

[0099] 2、试验方法：

[0100] 将实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4和对比例5制备的米力农注射液各三支，分别按照下述三种条件存放：(1)25℃，相对湿度60％，存放2年；(2)25℃，相对湿度60％，存放3年(3)30℃，相对湿度60％，存放2年。采用高效液相色谱法(HPLC)测定米力农的含量，色谱条件及系统适用性采用UltimateXB-C18色谱柱(250mm×
4.6mm，5μm)，流动相为甲醇-水-0.05moL·L-1硼砂缓冲液(磷酸调pH7.0)(280∶700∶20)，检-1
测波长268nm，流速1.0mL·min ，柱温25℃，进样量10μL。

[0101] 3、试验结果：

[0102] 试验结果如表3所示。

[0103] 表3米力农注射液中的米力农含量测定试验

[0104]

[0105] 由表3的数据可知，本发明实施例1-3制备的米力农注射液在25℃下放置2年，其米力农含量大于99.9％，在25℃下放置3年，其米力农含量大于98.4％；在30℃下放置2年，其米力农含量大于92.4％。而对比例1-5制备的米力农注射液在表1所述的三种条件下的米力农含量均低于本发明实施例1-3制备的米力农注射液的米力农含量，说明本发明提供的米力农注射液的制备方法可以有效的提高米力农注射液的稳定性，显著的提高米力农注射液的产品质量。