一种去水卫矛醇中间体的合成方法

摘要

本发明涉及一种去水卫矛醇中间体的合成方法。本发明提供的水卫矛醇中间体二溴卫矛醇制备方法，可以得到平均收率在50％以上，平均纯度在80％以上的产品，效果明显优于现有技术。

权利要求

1.一种去水卫矛醇中间体的合成方法，包括溴化步骤，其特征在于：所述的溴化过程反应过程以氢溴酸溶液为溴化剂，并在加压下进行，所述的加压为通入气体梯度式加压，所述的气体为氮气、氩气、二氧化碳或氦气。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述加压的压力在反应结束时不低于

0.1MPa。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溴化过程包括如下步骤：取卫矛醇置反应釜中，加入氢溴酸溶液，加热反应2-24小时，加热温度为30-90℃，在2-

24小时的反应时间里，压力由0MPa开始逐步增加，直至最后达到2.0MPa，反应期间不断搅拌，反应结束即得二溴卫矛醇溶液。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应时的温度为40-80℃。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应时的温度为70℃。

6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氢溴酸溶液浓度为20-80％。

7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氢溴酸溶液浓度为30-62％。

8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氢溴酸溶液浓度为40％。

9.如权利要求6-8任一项所述的方法，其特征在于，所述氢溴酸溶液的重量为卫矛醇重量的2-15倍。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于包括如下步骤：

1)取卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量2-15倍、浓度为20-80％的氢溴酸溶液，加热反应2-24小时，加热温度为30-90℃，在2-24小时的反应时间里，压力由0MPa开始逐步增加，直至最后达到2.0MPa，反应期间不断搅拌，反应结束即得二溴卫矛醇溶液；

2)二溴卫矛醇溶液室温下静置12小时以上，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；

3)二溴卫矛醇粗结晶用甲醇重结晶，即得二溴卫矛醇。

说明书

一种去水卫矛醇中间体的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化学药领域，具体涉及一种去水卫矛醇中间体的合成方法。

背景技术

[0002] 去水卫矛醇制备过程中，通常用到的中间体是二溴卫矛醇，又称二溴半乳糖醇，为二溴甘露醇的异构体，虽然通常被认为是烷化剂，但其作用不能完全用烷化理论来解释，其对DNA合成抑制较RNA合成抑制强，它在体内的主要代谢产物为双环氧化物，为细胞周期非特异性药物。大鼠的LD50为：口服1400mg/kg，腹腔注射470mg/kg。作用与二溴甘露醇相似，在体内转化成具有二乙环氧结构的去水卫矛醇后，起烷化作用。

[0003] 关于二溴卫矛醇的合成，已公开了以下制备方法：

[0004] “抗癌剂二溴卫茅醇的合成”《江西医学院学报》1984年第二期公开的制备方法为：在常压下从卫茅醇合成二溴卫茅醇最佳温度为90℃(±1℃)适宜加热时间为9小时；氢溴酸浓度应不低于69-70％，否则收率大大降低；重结晶溶液沸点不能太高，加热时间不能太长，否则都会显著降低产率。采用该方法得到的重结晶二溴卫矛醇最高收率为40％(以摩尔计)。

[0005] “水溶液中二溴卫茅醇的稳定性指示高压液相色谱”《国外医药.合成药.生化药.制剂分册》1989年第10卷第4期，亦提到了二溴卫矛醇的制备方法：将半乳糖醇400mg置于冷冻玻璃反应釜并溶于浓HBr 1.2ml中，密闭该容器，在70水浴中加热12小时，将混合液倒入3g冰中，DBD立即结晶，待冰全部溶解后，滤过，滤渣溶于热甲醇中，重结晶。”该方法没有公开二溴卫矛醇收率。

[0006] 由于卫矛醇在大部分的溶剂中溶解性都很差，能选择作溴化剂的范围很窄，对反应条件要求苛刻，且以上制备方法仅适合实验室小试，因为实验原料均采用分析级别，小样试制时所有条件可以不计成本做到最佳，大批量生产时，为了降低生产成本，通常采用工业级原料，条件不可能如实验室小试获得的二溴卫矛醇均存在收率低、纯度低的问题，且不适用于公斤级以上的产业化合成。

[0007] 按现有制备二溴卫矛醇技术，除氢溴酸外，若使用其余的溴化剂，使用量极大才能基本反应完全，造成溶剂浪费及环境污染。选用氢溴酸为溴化剂时，如果要得到纯度较高的二溴卫矛醇，亦必须选用高纯度的溶剂，如浓度为69％的氢溴酸溶液以上，才能获得70％左右纯度的二溴卫矛醇，如果采用低浓度氢溴酸溶液收率通常在10％以下。市场上可以购买到的最高浓度氢溴酸为62％，超过此浓度，必须自己配制，工艺复杂，操作过程很危险，且不一定能制备成功。

发明内容

[0008] 本发明的目的是提供一种去水卫矛醇中间体的合成方法。

[0009] 本发明所述的一种去水卫矛醇中间体的合成方法包括溴化步骤，其特征在于：所述的溴化过程反应过程在加压下进行。

[0010] 优选地：所述的加压为通入气体梯度式加压。

[0011] 优选地：所述的气体为不参与反应并且不会对反应造成不良影响的气体。

[0012] 优选地：所述的气体为惰性气体、二氧化碳或氦气。

[0013] 优选地：所述加压的压力在反应结束时不低于0.1Mpa。

[0014] 本发明所述的一种去水卫矛醇中间体的合成方法，其特征在于，所述溴化过程包括如下步骤：取卫矛醇置反应釜中，加入氢溴酸溶液，加热反应2-24小时，加热温度为30-90℃，在2-24小时的反应时间里，压力由0Mpa开始逐步增加，直至最后达到2.0Mpa，反应期间不断搅拌，反应结束即得二溴卫矛醇溶液。

[0015] 优选地：所述反应时的温度为40-80℃。

[0016] 优选地：所述反应时的温度为70℃。

[0017] 优选地：所述氢溴酸溶液浓度为20-80％。

[0018] 优选地：所述氢溴酸溶液浓度为30-62％。

[0019] 优选地：所述氢溴酸溶液浓度为40％。

[0020] 优选地：所述氢溴酸溶液的量为卫矛醇重量的2-15倍。

[0021] 本发明所述的一种去水卫矛醇中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

[0022] 1)取卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量2-15倍、浓度为20-80％的氢溴酸溶液，加热反应2-24小时，加热温度为30-90℃，加热至30-90℃，在2-24小时的反应时间，在2-24小时的反应时间里，压力由0Mpa开始逐步增加，直至最后达到2.0Mpa，反应期间不断搅拌，反应结束即得二溴卫矛醇溶液；

[0023] 2)二溴卫矛醇溶液室温下静置12小时以上，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；

[0024] 3)二溴卫矛醇粗结晶用甲醇重结晶，即得二溴卫矛醇。

[0025] 现有文献资料报道可在短时间内制备收率70％以上的二溴卫矛醇，并提出采用更高浓度的氢溴酸进行反应(62％以上)，现有技术要求氢溴酸浓度在69％以上，对熟练的操作人员，才能获得少量的二溴卫矛醇，只有当氢溴酸浓度在80％以上时，才能获得30％左右的收率。实际上这些技术方案并不适于规模化生产，理由为：

[0026] 1、目前没有商品化的高浓度氢溴酸，规模生产最高浓度为62％，经运输、储存等，到实际使用时往往浓度已降为60％。目前市场上可以购买到的最高浓度氢溴酸为62％，超过此浓度，必须自己配制，工艺复杂，操作过程很危险，且不一定能制备成功，且不适用于公斤级以上的产业化合成。因此使用高浓度氢溴酸溶液规模化生产不现实。

[0027] 2、原料质量无保障，且在高浓度的条件下，反应过于剧烈，不但生产环境危险，且二溴卫矛醇结晶中包含过多的杂质且无法纯化。

[0028] 由于卫矛醇和氢溴酸反应生成二溴卫矛醇的反应为可逆反应，反应刚开始时，由于反应物料中溴含量高，反应过度，易生成三溴化合物、四溴化合物；随着反应的进行，原料浓度降低，二溴卫矛醇的生成越来越难，且会因为取代反应时加溴不足，生成一溴化合物；以上因素是致使二溴卫矛醇收率过低的主要原因。

[0029] 本发明经过了大量的实验研究和摸索后，发现二溴卫矛醇制备过程中，压力是一个非常关键的因素，通过控制反应过程的压力，能够使得卫矛醇溴化反应具有更高的二溴选择性，克服卫矛醇溴化反应副反应太多的问题，能够明显提升二溴卫矛醇收率，并且最终能获得纯度较高的结晶。

[0030] 本发明在溴化过程通过压力影响反应进程，对氢溴酸溶液浓度选择性不强，不必要求使用高浓度的氢溴酸溶液，氢溴酸溶液浓度为20-80％之间，均可使反应能顺利和良好地进行，且能使二溴卫矛醇的收率和纯度均得到显著提高。

[0031] 本发明还提供了二溴卫矛醇的优选制备方法，并给出了具体过程和工艺参数，通过这一优选的过程控制，使得溴化反应过程中配合适当浓度的溴化剂及反应温度，按不同时段的反应情况，逐步提高反应压力，控制压力在一定范围内，可以使卫矛醇在溴化过程中选择性地被溴化剂取代两个伯羟基生成二溴卫矛醇，能够更进一步的减少副产物的生成，从而更好的提高产业化二溴己六醇的收率和纯度。

[0032] 本发明提供的一种去水卫矛醇中间体的合成方法具有以下优点：

[0033] 1、二溴卫矛醇纯度高：现有技术所获得二溴卫矛醇产品纯度均在70％以下，采用本发明制备而成的二溴卫矛醇，纯度在80％以上。

[0034] 2、采用本发明应用于产业化生产二溴卫矛醇时收率高：现有技术仅适合于实验室小试，用于大规模生产时二溴卫矛醇收率在40％以下(以摩尔计)，本发明技术方案工艺安全合理，制得的二溴卫矛醇平均收率在50％以上。

具体实施方式

[0035] 下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数，v/v表示溶液的体积比。

[0036] 实施例1：

[0037] 取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量15倍、浓度为40％的氢溴酸溶液，水浴加热至70℃，保温并不断搅拌反应15小时，反应期间通入氮气加压，随反应时间加压范围为：0-1小时，压力由0MPa逐步加至0.1MPa；1-5小时，压力由0.1MPa逐步加至0.5MPa；5-9小时，压力由0.5MPa逐步加至0.9MPa；9-15小时，压力由0.9MPa逐步加至1.4MPa；反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置24小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶重量的甲醇，在2℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0038] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率56％，平均纯度为86％。

[0039] 实施例2：

[0040] 取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量2倍、浓度为20％的氢溴酸溶液，水浴加热至30℃，保温并不断搅拌反应2小时，反应期间通入氩气加压，随反应时间加压范围为：0-1小时，压力由0MPa逐步加至0.05MPa；1-2小时，压力由0.05MPa逐步加至0.1MPa；反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置12小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加80倍粗结晶重量的甲醇，在6℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0041] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率50％，平均纯度为80％。

[0042] 实施例3：

[0043] 取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量6倍、浓度为30％的氢溴酸溶液，水浴加热至90℃，保温并不断搅拌反应8小时，反应期间通入氦气加压，随反应时间加压范围为：0-1小时，压力由0MPa逐步加至0.1MPa；1-4小时，压力由0.1MPa逐步加至0.3MPa；4-8小时，压力由0.3MPa逐步加至0.5MPa；反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置
30小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加70倍粗结晶重量的甲醇，在8℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0044] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率53％，平均纯度为84％。

[0045] 实施例4：

[0046] 取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量4倍、浓度为62％的氢溴酸溶液，水浴加热至40℃，保温并不断搅拌反应24小时，反应期间通入二氧化碳加压，随反应时间加压范围为：0-1小时，压力由0MPa逐步加至0.1MPa；1-6小时，压力由0.1MPa逐步加至0.5MPa；6-12小时，压力由0.5MPa逐步加至1.0MPa；12-18小时，压力由1.0MPa逐步加至1.5MPa；18-24小时，压力由1.5MPa逐步加至2.0MPa；反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置48小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加60倍粗结晶重量的甲醇，在4℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0047] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率56％，平均纯度为86％。

[0048] 实施例5：

[0049] 取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量7倍、浓度为50％的氢溴酸溶液，水浴加热至80℃，保温并不断搅拌反应16小时，反应期间通入二氧化碳加压，随反应时间加压范围为：0-1小时，压力由0MPa逐步加至0.1MPa；1-5小时，压力由0.1MPa逐步加至0.4MPa；6-12小时，压力由0.4MPa逐步加至1.9MPa；12-16小时，压力由0.9MPa逐步加至1.2MPa；反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置18小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加50倍粗结晶重量的甲醇，在3℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0050] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率54％，平均纯度为84％。

[0051] 实施例6：

[0052] 取8kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量10倍、浓度为80％的氢溴酸溶液，水浴加热至50℃，保温并不断搅拌反应18小时，反应期间通入氮气加压，随反应时间加压范围为：0-1小时，压力由0MPa逐步加至0.1MPa；1-6小时，压力由0.1MPa逐步加至0.4MPa；6-12小时，压力由0.4MPa逐步加至0.7MPa；12-18小时，压力由0.7MPa逐步加至1.0MPa；反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置20小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶重量的甲醇，在7℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0053] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率55％，平均纯度为85％。

[0054] 对比例1：参考本发明实施例1，无压力

[0055] 取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量15倍、浓度为40％的氢溴酸溶液，水浴加热至70℃，保温并不断搅拌反应15小时，反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置24小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶重量的甲醇，在2℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0056] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率37％，平均纯度为65％。

[0057] 对比例2：参考本发明实施例2，无压力

[0058] 取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量2倍、浓度为20％的氢溴酸溶液，水浴加热至30℃，保温并不断搅拌反应2小时，反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置12小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加80倍粗结晶重量的甲醇，在6℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0059] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率35％，平均纯度为64％。

[0060] 对比例3：参考本发明实施例3，无压力

[0061] 取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量6倍、浓度为30％的氢溴酸溶液，水浴加热至90℃，保温并不断搅拌反应8小时，反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置30小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加70倍粗结晶重量的甲醇，在8℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0062] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率37％，平均纯度为63％。

[0063] 对比例4：参考本发明实施例4，无压力

[0064] 取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量4倍、浓度为62％的氢溴酸溶液，水浴加热至40℃，保温并不断搅拌反应24小时；反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置48小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加60倍粗结晶重量的甲醇，在4℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0065] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率34％，平均纯度为63％。

[0066] 对比例5：参考本发明实施例5，无压力

[0067] 取8kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量10倍、浓度为80％的氢溴酸溶液，水浴加热至50℃，保温并不断搅拌反应18小时；反应结束得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置20小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶重量的甲醇，在7℃下重结晶，得二溴卫矛醇。

[0068] 实验结果：二溴卫矛醇平均收率32％，平均纯度为59％。

[0069] 工艺对比实验：

[0070] 实验方法：依据本发明公开的反应压力、反应温度及氢溴酸溶液浓度，制备实施例1－6样品；要实施例1－5的制备方法基础上，减去加压的反应条件，分别制备对比例1－5样品。结果见表1。

[0071] 收率计算方法：

[0072]

[0073] 纯度测定方法：纯度测定方法：照高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得。对照品为实验室自制，纯度为98.57％。

[0074] 表1：二溴卫矛醇收率与纯度

[0075]

[0076] 表1结果显示：对比例1-5分别对应实施例1-5的操作步骤，仅仅减去加压反应条件，二溴卫矛醇的收率与纯度与加压相比有显著性差异，平均收率在实施例的58-70％之间，平均纯度在实施例的70-80％之间。

[0077] 实验结果表明：按本发明提供的反应参数，可以得到明显优于现技术方案制备所得二溴卫矛醇的效果。

[0078] 虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。