环烷基取代的咪唑衍生物转让专利
申请号 : CN201610239073.5
文献号 : CN105801489A
文献日 : 2016-07-27
发明人 : 永田勉 , 井上雅大 , 芦田由香 , 野口研吾 , 小野诚
申请人 : 第一三共株式会社
摘要 :
权利要求 :
1.一种化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自:
(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1,
3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸,
(2S)-5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸,(2S)-5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(异丙氧基羰基)氧基]乙酯,(2S)-5-({[1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2- {[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸,(2S)-5-[({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸,(2S)-5-{[(1-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基}-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-
4-基]甲基}戊酸,
(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-[({[(2-甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]戊酸,(2S)-5-[({[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸,(2S)-5-[({[(环己基羰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-
1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸,
(2S)-5-({[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-
4-基]甲基}戊酸,
和
(2S)-5-({[(1R)-1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-
1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其为
(2S)-5-({[(1R)-1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-
1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药学上可接受的盐。
3.一种药物,其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
4.一种TAFIa抑制剂,其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
5.一种血纤蛋白溶解促进剂,其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
6.一种用于由血纤蛋白溶解的抑制引起的疾病的预防性或治疗性药,其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种用于血栓形成或栓塞或其后遗症的预防性或治疗性药,其中所述血栓形成或栓塞或其后遗症选自:急性冠状动脉综合征;静脉血栓栓塞;外科手术后出现在心血管系统中的血栓形成或栓塞;人工关节置换术后的血栓形成或栓塞;涉及炎症的血管内疾病;外周血管障碍衍生或涉及的疾病;涉及肿瘤的疾病;和血栓或栓子引起的器官障碍,所述预防性或治疗性药含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的预防性或治疗性药,其中所述血栓形成或栓塞或其后遗症选自:心肌梗塞,稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛;深静脉血栓形成和肺栓塞;血管再生成术、血管成形术、支架植入术或分流手术后出现在心血管系统中的血栓形成或栓塞;膝关节置换术或髋关节置换术后的血栓形成或栓塞;脓毒症和弥漫性血管内凝血综合征(DIC);外周动脉闭塞(PAO)、动脉硬化和糖尿病;固体癌和血癌;肺栓塞、脑梗塞和肾梗塞。
9.一种用于血栓形成或栓塞的预防性或治疗性药,其中所述血栓形成或栓塞选自:接触体内异物引起的疾病;和血液和体外医学装置之间的接触引起的疾病,所述预防性或治疗性药含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的预防性或治疗性药,其中所述血栓形成或栓塞是与体内异物的接触引起的疾病,其中所述异物是医学装置。
11.权利要求10的预防性或治疗性药,其中所述医学装置选自:用于关节置换的人工关节、血管导管、人造血液、血液支架和人工瓣膜。
12.权利要求9的预防性或治疗性药,其中所述体外医学装置选自:用于心脏手术的心肺机和用于血液透析的医学装置。
13.一种用于与血栓形成或栓塞相关或伴有纤维蛋白沉积或纤维化的疾病的预防性或治疗性药,其中所述疾病选自:肺病;肾病;肝病;涉及纤维蛋白眼中沉积的眼疾;器官移植或切除术后的器官功能障碍;微血栓引起的微循环障碍;和涉及癌细胞迁移或转移的疾病或症状,所述预防性或治疗性药含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求13的预防性或治疗性药,其中所述疾病选自:肺动脉高压、成人呼吸窘迫综合征、肺纤维化和慢性栓塞性肺动脉高压;肾小球肾炎、肾梗塞和糖尿病肾炎;肝纤维化、肝炎和肝硬化;和血栓形成的微血管病。
15.权利要求14的预防性或治疗性药,其中所述疾病选自:急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾炎性肾病和急进型肾小球肾炎。
16.一种针对心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的治疗药物,其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种药用组合物,其含有权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
18.含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途:心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化。
19.一种注射用药物,其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种注射用TAFIa抑制剂,其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种针对心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的注射用治疗药物,其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种针对血栓栓塞衍生的疾病的治疗药物,其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或药学上可接受的盐。
23.一种注射药用组合物,其含有权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
24.权利要求23的药用组合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途:心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化。
25.一种药用组合物,其含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐和选自抗凝血剂、抗血小板药、涉及血纤蛋白溶解的酶、抗癌药、抗炎药、抗纤维化药物、降血压药、抗肺动脉高压药和免疫抑制药的一种或两种或更多种药物。
说明书 :
环烷基取代的咪唑衍生物
技术领域
背景技术
专利文献1:国际公开号WO 2002/014285小册子
专利文献2:国际公开号WO 2003/061652小册子
专利文献3:国际公开号WO 2003/061653小册子
专利文献4:国际公开号WO 2005/105781小册子
专利文献5:国际公开号WO 2003/013526小册子
非专利文献
非专利文献1: Willemse JL, Journal of thrombosis and Haemostasis, 2009, 7,
1962-71
非专利文献2: Wang X. 等, Journal of thrombosis and Haemostasis, 2006, 3,
403-410
非专利文献3: Bunnage ME., 等, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50,
6095-6103
非专利文献4: Muto, Y., 等, Critical Care Med., 2009, 37, 1744-1749非专利文献5: Suzuki, K., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309, 607-615
发明概述
技术难题
目前已知的具有TAFIa抑制活性的化合物就功效或安全性诸如出血风险方面并不令人满意,很需要在安全性和功效方面优异的TAFIa抑制剂。
[式1]
其中A表示C3-C12环烷基,其可被选自氟代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和杂环氧基的1-3个相同或不同的基团取代;R1、R2和R3各独立地表示氢原子、氟代基或C1-
4 5 6 5
C6烷基;R表示氢原子或前药基团;和Y表示基团:-CH2-CHR -CH2-NHR (其中R表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基,和R6表示氢原子或前药基团)、-O-CHR7-CH2-NHR8 (其中R7表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基,和R8表示氢原子或前药基团),或
[式2]
(其中R9表示氢原子或前药基团,和*表示取代的位置);
(2) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是环丁基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基或金刚烷基,它们各自可被选自氟代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和杂环氧基的1-3个相同或不同的基团取代;
(3) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是环丁基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基或金刚烷基,它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代;
(4) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是环己基,其可被选自氟代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和杂环氧基的1-3个相同或不同的基团取代;
(5) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的C3 -C12环烷基;
(6) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被甲基或乙基取代的C3 -C12环烷基;
(7) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基;
(8) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被甲基或乙基取代的环己基;
(9) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是基团:
[式3]
其中*表示取代的位置;
(10) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是基团:
[式4]
其中*表示取代的位置;
(11) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是基团:
[式5]
其中*表示取代的位置;
(12) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是基团:
[式6]
其中*表示取代的位置;
(13) 根据(1)-(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是基团:-CH2-CHR5-CH2-NHR6 (其中R5表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R6表示氢原子或前药基团);
(14) 根据(13)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5是氢原子;
(15) 根据(13)或(14)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6是氢原子;
(16) 根据(13)或(14)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6是前药基团;
6
(17) 根据(16)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R表示的前药基团是C1-C6烷酰基,它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代;(C1-C6烷氧基)羰基,它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基(carbonyloxy)和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷氧基羰基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;
(18) 根据(16)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6表示的前药基团是苯基丙氨酰基、L-正亮氨酰基、[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基、({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)或(1-乙酰氧基乙氧基)羰基;
(19) 根据(1)-(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是基团:-O-CHR7-CH2-NHR8 (其中R7表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R8表示氢原子或前药基团);
(20) 根据(19)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7是氢原子;
(21) 根据(19)或(20)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R8是氢原子;
(22) 根据(19)或(20)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R8是前药基团;
(23) 根据(22)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R8表示的前药基团是C1-C6烷酰基,它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代;(C1-C6烷氧基)羰基,它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷氧基羰基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;
(24) 根据(1)-(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是基团:
[式7]
(其中R9表示氢原子或前药基团,和*表示取代的位置);
(25) 根据(1)-(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是基团:
[式8]
(其中*表示取代的位置);
(26) 根据(1)-(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是基团:
[式9]
(其中*表示取代的位置);
1 2 3
(27) 根据(1)-(26)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 、R 和R全为氢原子;
(28) 根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是氢原子;
(29) 根据(1)-(27)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是前药基团;
4
(30) 根据(29)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 表示的前药基团是C1-C6烷基,其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;
(31) 根据(29的化合物)或其药学上可接受的盐,其中R4表示的前药基团是苄基基团或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基;
(32) 通式(I-1)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[式10]
其中A表示C3-C12环烷基,其可被选自氟代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和杂环氧基的1-3个相同或不同的基团取代;R1、R2和R3各独立地表示氢原子、氟代基或C1-C6烷基;R4表示氢原子或前药基团;R5表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基;和R6表示氢原子或前药基团;
(33) 根据(32)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是环丁基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基或金刚烷基,它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代;R1、R2和R3全为氢原子;R4是氢原子;C1-C6烷基,其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;R5是氢原子;和R6是氢原子;C1-C6烷酰基,它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代;(C1-C6烷氧基)羰基,它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷氧基羰基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;
(34) 根据(32)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基;R1、R2和R3全为氢原子;R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基;R5是氢原子;和R6是氢原子、苯基丙氨酰基、L-正亮氨酰基、[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基、({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)或(1-乙酰氧基乙氧基)羰基;
(35) 通式(I-1a)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[式11]
其中A表示环丁基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基或金刚烷基,它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代;R4表示氢原子;C1-C6烷基,其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基
5
团取代;或杂环基烷基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;R表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基;和R6表示氢原子;C1-C6烷酰基,它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代;(C1-C6烷氧基)羰基,它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷氧基羰基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;
(36) 根据(35)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基;R1、R2和R3全为氢原子;R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基;R5是氢原子;和R6是氢原子、苯基丙氨酰基、L-正亮氨酰基、[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基、({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)或(1-乙酰氧基乙氧基)羰基;
(37) 根据(35)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被甲基或乙基取代的环己基;和R4、R5和R6全为氢原子;
(38) 通式(I-2)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[式12]
其中A表示C3-C12环烷基,其可被选自氟代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和杂环氧基的1-3个相同或不同的基团取代;R1、R2和R3各独立地表示氢原子、氟代基或C1-C6烷基;R4表示氢原子或前药基团;R7表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基;和R8表示氢原子或前药基团;
(39) 根据(38)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是环丁基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基或金刚烷基,它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代;R1、R2和R3全为氢原子;R4是氢原子;C1-C6烷基,其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;R7是氢原子;和R8是氢原子;C1-C6烷酰基,它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代;(C1-C6烷氧基)羰基,它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷氧基羰基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;
(40) 根据(38)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6
1 2 3 4
烷基取代的环己基;R 、R 和R 全为氢原子;R 是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基;和R7和R8都是氢原子;
(41) 通式(I-2a)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[式13]
其中A表示环丁基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基或金刚烷基,它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代;R4表示氢原子;C1-C6烷基,其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;R7表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基;和R8表示氢原子或前药基团;
(42) 根据(41)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基;R1、R2和R3全为氢原子;R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基;R7是氢原子;和R8是氢原子;C1-C6烷酰基,它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代;(C1-C6烷氧基)羰基,它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷氧基羰基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;
(43) 根据(41)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被甲基或乙基取代的环己基;和R4、R7和R8全为氢原子;
(44) 通式(I-3)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[式14]
其中A表示C3-C12环烷基,其可被选自氟代基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基和杂环氧基的1-3个相同或不同的基团取代;R1、R2和R3各独立地表示氢原子、氟代基或C1-C6烷基;R4表示氢原子或前药基团;和R9表示氢原子或前药基团;
(45) 根据(44)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是环丁基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基或金刚烷基,它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代; R1、R2和R3全为氢原子;R4是氢原子;C1-C6烷基,其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷
9
基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;和R是氢原子;C1-C6烷酰基,它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的
1-3个相同或不同的基团取代;(C1-C6烷氧基)羰基,它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷氧基羰基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;
(46) 根据(44)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基; R1、R2和R3全为氢原子;R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基;和R9是氢原子;
(47) 通式(I-3a)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[式15]
其中A表示环丁基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基或金刚烷基,它们各自可被选自羟基、甲基和乙基的1-3个相同或不同的基团取代;和R4表示氢原子;C1-C6烷基,其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;
(48) 根据(47)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被1-2个相同或不同的C1-C6烷基取代的环己基;和R4是氢原子、苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基;
(49) 根据(48)的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是被甲基或乙基取代的环己基;和R4是氢原子;
(50) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中的化合物选自
5-氨基-2-[(1-环己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-乙基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(3-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-({1-[(1R,3s,5S)-双环[3.1.0]己烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-羟基-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(3-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-[(1-环庚基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸、
5-氨基-2-({1-[外-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、
5-氨基-2-({1-[内-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、
2-[(1-金刚烷-2-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-氨基戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-苯氧基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄基酯、
2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯基丙氨酰氨基)戊酸、
2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正亮氨酰氨基)戊酸、
2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸、
5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(异丙氧基羰基)氧基]乙基酯、
5-({[1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-[({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-
4-基]甲基}戊酸、
2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸、
2-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸和
2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸;
(51) 5-氨基-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药学上可接受的盐;
(52) 5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药学上可接受的盐;
(53) (2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸或其药学上可接受的盐;
(54) 根据(1)-(53)中任一项的化合物的药学上可接受的盐,其中的药学上可接受的盐是对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐;
(55) (2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸;
(56) (2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苯磺酸盐;
(57) (2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐;
(58) (2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐无水物;
(59) 根据(58)的(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐无水物,其呈在铜Kα辐射得到的粉末X射线衍射中的23.9、11.9、4.5、4.3和
3.6埃晶面间距 d处出现主峰的晶体形式;
(60) (2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐一水合物;
(61) 根据(60)的(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐一水合物,其呈在铜Kα辐射得到的粉末X射线衍射中的22.9、5.0、4.9、4.7,和4.0埃晶面间距 d处出现主峰的晶体形式;
(62) 一种含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药物;
(63) 一种含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的TAFIa抑制剂;
(64) 一种含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的血纤蛋白溶解促进剂;
(65) 一种针对由血纤蛋白溶解的抑制引起的疾病的预防药或治疗药,其含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐;
(66) 一种用于血栓形成或栓塞或其后遗症的预防药或治疗药,所述疾病包括:急性冠状动脉综合征,诸如心肌梗塞和心绞痛(稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛);静脉血栓栓塞,诸如深静脉血栓形成和肺栓塞;外科手术诸如血管再生成术、血管成形术、支架植入术和分流手术后心血管系统中出现的血栓形成或栓塞;人工关节置换术,诸如膝关节置换术和髋关节置换术后的血栓形成或栓塞;涉及炎症的血管内疾病,诸如脓毒症和弥漫性血管内凝血综合征(DIC);外周血管障碍衍生或涉及的疾病,诸如外周动脉闭塞(PAO)、动脉硬化和糖尿病;涉及肿瘤的疾病诸如固体癌和血癌;和血栓或栓子引起的器官障碍,诸如肺栓塞、脑梗塞和肾梗塞,所述药物含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐;
(67) 一种用于血栓形成或栓塞的预防药或治疗药,所述疾病包括:接触体内异物引起的疾病,异物包括医学装置,诸如用于关节置换的人工关节、血管导管、人造血液、血液支架和人工瓣膜;和血液和体外医学装置之间的接触引起的疾病,医学装置包括用于心脏手术的心肺机和用于血液透析的医学装置,所述药物含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐;
(68) 一种用于涉及血栓形成或栓塞或伴有纤维蛋白沉积或纤维化的疾病的预防药或治疗药,所述疾病包括:肺病,诸如肺动脉高压、成人呼吸窘迫综合征、肺纤维化和慢性栓塞性肺动脉高压;肾病诸如肾小球肾炎(包括急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾炎性肾病和急进型肾小球肾炎)、肾梗塞和糖尿病肾炎;肝病诸如肝纤维化、肝炎和肝硬化;涉及纤维蛋白眼中沉积的眼疾;器官移植或切除术后的器官功能障碍;微血栓引起的微循环障碍,包括血栓形成的微血管病;和涉及癌细胞迁移或转移的疾病或症状,所述药物含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(71) 一种治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的方法,其包括给予含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物;
(72) 一种根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化;
(73) 一种含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的注射用药物;
(74) 一种用于含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的注射用TAFIa抑制剂;
(75) 一种用于心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的注射用治疗药,其含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐;
(76) 一种用于血栓栓塞衍生的疾病的注射用治疗药,其含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐;
(77) 一种注射用药用组合物,其含有根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体;
(78) 一种治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化的方法,包括给予含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的注射药用组合物;
(79) 根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其用于经注射治疗心肌梗塞、心绞痛、急性冠状动脉综合征、脑梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、外周动脉闭塞、脓毒症、弥漫性血管内凝血综合征或肺纤维化;和
(80) 一种含有作为活性成分的根据(1)-(61)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和选自抗凝血剂、抗血小板药、涉及血纤蛋白溶解的酶、抗癌药、抗炎药、抗纤维化药物、降血压药、抗肺动脉高压药和免疫抑制药的一种或两种或更多种药物的药用组合物。
[式16]
其中Q表示基团COOR、羟基甲基或甲酰基和R表示C1-C6烷基;
(82) 一种由以下通式表示的化合物或它的盐:
[式17]
其中R5为如上所定义;PG1表示氨基的保护基;PG2表示氢原子或氨基的保护基;和PG3表示羧基的保护基;和
(83) 一种由以下通式表示的化合物或它的盐:
[式18]
其中R5、PG1、PG2和PG3为如上所定义。
R 表示的前药基团是针对羧基的前药基团,优选C1-C6烷基,其可被选自C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷基,其可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;更优选苄基或[(异丙氧基羰基)氧基]乙基。R6、R8或R9表示的前药基团是针对氨基的前药基团,优选C1-C6烷酰基,它可被选自氨基、卤代基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基、芳基和杂环基的1-3个相同或不同的基团取代;(C1-C6烷氧基)羰基,它可被选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰氧基、(C3-C6环烷基)碳酰氧基和芳基的1-3个相同或不同的基团取代;或杂环基烷氧基羰基,它可被选自氧代基和C1-C6烷基的1-3个相同或不同的基团取代;更优选苯基丙氨酰基、L-正亮氨酰基、[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基、({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)或(1-乙酰氧基乙氧基)羰基。
1 2 3
和杂环氧基的1-3个相同或不同的基团取代;R 、R 和R各独立地表示氢原子、氟代基或C1-C6烷基;R4表示氢原子或前药基团;和Y表示基团:-CH2-CHR5-CH2-NHR6 (其中R5表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R6表示氢原子或前药基团)、-O-CHR7-CH2-NHR8 (其中R7表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R8表示氢原子或前药基团),或
[式20]
(其中R9表示氢原子或前药基团,和*表示取代的位置)。
更优选为以下的基团:
[式22]
甚至更优选为下面的基团:
[式23]
特别优选为下面的基团:
[式24]
Y表示基团:-CH2-CHR5-CH2-NHR6 (其中R5表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R6表
7 8 7
示氢原子或前药基团)、-O-CHR-CH2-NHR (其中R表示氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R8表示氢原子或前药基团),或
[式25]
(其中R9表示氢原子或前药基团,和*表示取代的位置)。
(其中*表示取代的位置)。
(其中R9表示氢原子或前药基团,和*表示取代的位置)。
(其中R9表示氢原子或前药基团,和*表示取代的位置),更优选为下面的基团:
[式29]
(其中*表示取代的位置)。
5-氨基-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-乙基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(3-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-({1-[(1R,3s,5S)-双环[3.1.0]己烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-羟基-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(3-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-[(1-环庚基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸、
5-氨基-2-({1-[外-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、
5-氨基-2-({1-[内-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、
2-[(1-金刚烷-2-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-氨基戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-苯氧基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-氨基-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄基酯、
2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯基丙氨酰氨基)戊酸、
2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正亮氨酰氨基)戊酸、
2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸、
5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(异丙氧基羰基)氧基]乙酯 、
5-({[1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、
5-[({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-
4-基]甲基}戊酸、
2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸、
2-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸和
2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-[1-(4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸。
[式30]
其中A、R1、R2、R3和R5为如上所定义;PG1表示氨基的保护基;PG2表示氢原子或氨基的保护基;PG3表示羧基的保护基;和A-LG表示稍后描述的烷基化剂或醇。
[式31]
其中A、R1、R5、PG1、PG2和PG3为如上所定义。
[式32]
1 7 4
其中A、R和R为如上所定义;PG表示氢原子或酰胺基团的保护基;和Z表示氧原子或亚甲基。
其中A、R1、R2、R3、PG1、PG2和PG3为如上所定义。
[式34]
其中A为如上所定义;R1a表示C1-C6烷基;和M表示Li或MgBr等。
[式35]
其中A、R1、R2、R3、R5、PG1、PG2和PG3为如上所定义;R4a 和R6a表示前药基团;和LG1和LG2表示离去基团。
[式36]
其中A、R1、R2、R3、R4a、R5、PG1、PG2、PG3和LG2为如上所定义。
[式37]
其中A、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、PG1、PG2和PG3为如上所定义,前提是R4和R8不同时为氢原子。
其中R5、PG1、PG2和PG3为如上所定义;和LG3表示离去基团。
其中A、R1、R2、R5、PG1、PG2和PG3为如上所定义。
和氨基酸盐诸如精氨酸 盐。
如,氚( H)、碘-125 ( I)或碘-14 ( C)放射性示踪化合物。放射性示踪的化合物可用作治疗或预防剂,研究剂,例如,试验剂和诊断剂,例如,体内诊断显像剂。本发明化合物的所有同位素变体都涵盖在本发明范围内,无论是否有放射活性。
CD3OD:氘化甲醇;
Me:甲基;
Et:乙基;
tBu:叔丁基;
Boc:叔丁氧基羰基;
Cbz:(苄氧基)羰基;
TBDMS:叔丁基(二甲基)甲硅烷基;
TBDPS:叔丁基(二苯基)甲硅烷基。
18小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(26.6 g)。
3.06-3.18 (2H, m), 4.10-4.18 (4H, m), 4.58 (1H, br).
[参考实施例2] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(1H-咪唑-4-基甲基)戊酸叔丁酯[式41]
室温下,向参考实施例1中得到的化合物(8.35 g)的乙腈(100 mL)溶液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.58 mL)和氯化锂(1.30 g)。向该悬液加入1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(6.90 g),室温下搅拌混合物过夜。在减压下蒸馏出溶剂。向残余物加入乙酸乙酯和10%柠檬酸水溶液。将该溶液分离为含水层和有机层。然后,按顺序用饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥,得到(2E)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]戊酸叔丁酯和(2Z)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]戊酸叔丁酯(11.3 g)的混合物。使该混合物悬浮于甲醇(500 mL)。向该悬液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 4 g),室温,氢气氛下,搅拌混合物3天。滤去催化剂,在减压下浓缩滤液。经硅胶层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷/甲醇=9/1)纯化残留物,得到标题化合物(5.60 g)。
[参考实施例3] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(甲氧基羰基)戊酸
[式42]
室温下,向丙二酸二甲酯(102 mL)加入甲醇钠的甲醇(28%, 90.4 mL)溶液,于60℃下搅拌混合物30分钟。使白色悬液冷却到室温。然后,立即将(3-溴代丙基)氨基甲酸叔丁酯(106 g)加入其中,室温下搅拌混合物12小时。向反应溶液加入水,用乙醚萃取有机物。按顺序用1 N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}丙二酸二甲酯的粗产物。使得到的酯(94 g)溶解于甲醇(100 mL)。0℃下,向该溶液加入氢氧化锂一水合物(13.6 g)的水(300 mL)和甲醇(300 mL)溶液,室温下搅拌混合物15小时。在减压下蒸馏出甲醇,用乙酸乙酯萃取有机物。将2 N盐酸(160 mL)加至含水层,随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化,得到标题化合物(69.1 g)。
[参考实施例4] 1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-甲醛
[步骤1] 1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
[式43]
使3-(二甲基氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(Liebigs Annalen der Chemie, 1979, 页
1444) (1.52 g)溶解于反式-4-甲基环己胺(3.07 g),70℃下搅拌溶液4小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=2/1-
1/2)纯化,得到标题化合物(1.90 g)。
[式44]
使氢化铝锂(92%, 0.31 g)悬浮于四氢呋喃(6 mL)。使该参考实施例的步骤1中得到的化合物(1.50 g)溶解于四氢呋喃(6 mL),0℃下,将该溶液缓慢逐滴加至悬液。0℃下搅拌30分钟后,用乙醚稀释反应溶液,将饱和硫酸钠水溶液加入其中。室温下搅拌1小时后,经Celite过滤除去生成的无机盐,在减压下浓缩滤液,得到粗产物。用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(5:1)洗涤该粗产物,得到标题化合物(1.09 g)。
[式45]
使该参考实施例步骤2得到的化合物(1.04 g)溶解于甲苯(10 mL)。向该溶液按顺序加入碳酸氢钠(1.35 g)的水(5 mL)溶液、碘(2.72 g)和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮(piperidinyloxy) (84 mg),室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液加入饱和硫代硫酸钠水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)纯化,得到标题化合物(0.900 g)。
[步骤1] [1-(4-乙基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲醇
[式46]
使3-(二甲基氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(2.00 g)溶解于4-乙基环己胺(3.37 g),70℃下搅拌溶液4.5小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。使氢化铝锂(92%, 0.490 g)悬浮于四氢呋喃(12 mL)。使生成的粗产物溶解于四氢呋喃(12 mL),0℃下,将该溶液缓慢逐滴加至悬液。0℃下搅拌30分钟后,用乙醚稀释反应溶液,将饱和硫酸钠水溶液加入其中。室温下搅拌1小时后,经Celite过滤除去生成的无机盐,在减压下浓缩滤液,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=9/1)纯化,得到标题化合物(1.35 g, 非对映异构体混合物, 反式:顺式=4:1)。
[式47]
使该参考实施例的步骤1中得到的化合物(1.00 g)溶解于甲苯 (10 mL)。向该溶液按顺序加入碳酸氢钠(1.21 g)的水(6 mL)溶液、碘(2.19 g)和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮(piperidinyloxy) (75 mg),室温下搅拌混合物12小时。向反应溶液加入饱和硫代硫酸钠水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=2/1-1/1)纯化,得到标题化合物(468 mg)。
[参考实施例6] 1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-甲醛
[步骤1] (3-乙基环丁基)氨基甲酸苄酯
[式48]
使3-乙基环丁烷羧酸(1.67 g)溶解于甲苯(20 mL),将二异丙基乙胺(5.32 mL)加入其中。加热溶液至100℃, 用40分钟将二苯基磷酰基叠氮化物(3.09 mL)的甲苯(10 mL)溶液逐滴加入其中。100℃下搅拌15分钟后,加入苄基醇(1.48 mL),100℃下进一步搅拌混合物
15分钟。冷却反应溶液。将0.2 N氢氧化钠水溶液加入其中,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=20/1-10/1)纯化,得到标题化合物(1.81 g, 非对映异构体混合物, 反式:顺式=1:1)。
[步骤2] [1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲醇
[式49]
使该参考实施例的步骤1中得到的化合物(1.81 g)溶解于醋酸甲酯(7 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 100 mg),在氢气氛,常压,室温下搅拌混合物8小时。经celite过滤后,在减压下浓缩滤液,得到的粗产物3-乙基环丁胺。使该粗产物和3-(二甲基氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(650 mg)混合并于75℃下在密封管中搅拌10 小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)纯化,得到1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯。
2.59-2.67 (1H, m), 4.38 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.8 Hz), 4.59 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.63 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.4 Hz), 6.93 (0.5H, s), 6.98 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, s), 7.49 (0.5H, s).
[步骤3] 1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-甲醛
[式50]
使该参考实施例步骤2得到的化合物(119 mg)溶解于甲苯(5 mL)。向该溶液按顺序加入碳酸氢钠(166 mg)的水(4 mL)溶液、碘(305 mg)和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮(piperidinyloxy) (11 mg),室温下搅拌混合物12小时。向反应溶液加入饱和硫代硫酸钠水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)纯化,得到标题化合物(115 mg, 非对映异构体混合物, 反式:顺式=1:1).
1H-NMR (CDCl3) δ:0.86 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (1.5H, t, J = 7.3 Hz),
1.44 (9H, s), 1.51 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.59 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz),
1.87-1.97 (1H, m), 2.04-2.13 (0.5H, m), 2.28-2.38 (1.5H, m), 2.42-2.52 (1H, m), 2.66-2.75 (1H, m), 4.48 (0.5H, tt, J = 9.0, 7.8 Hz), 4.72 (0.5H, tt, J =
7.8, 7.4 Hz), 7.58 (0.5H, s), 7.61 (0.5H, s), 7.69 (0.5H, s), 7.74 (0.5H, s),
9.87 (0.5H, s), 9.88 (0.5H, s).
[参考实施例7] 1-(3-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-甲醛
[式51]
按与在参考实施例6中的相同方式,由3-甲基环丁烷羧酸(1.70 g)得到标题化合物(9.1 mg, 非对映异构体混合物, 反式:顺式=1:1)。1H-NMR (CDCl3) δ:1.18 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.93 (1H, m), 2.22-2.32 (1.5H, m),
2.46-2.60 (1.5H, m), 2.74 (1H, m), 4.46 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.4 Hz), 4.79 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.58 (0.5H, s), 7.61 (0.5H, s), 7.70 (0.5H, s),
7.73 (0.5H, s), 9.87 (0.5H, s), 9.88 (0.5H, s).
[参考实施例8] 1-(反式-4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-甲醛
[步骤1] [1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑-4-基]甲醇
[式52]
使3-(二甲基氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(300 mg)
和反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己胺(Synthetic Communications, 1990,
20卷, 1073页) (1.02 g)混合,并于85℃下搅拌12小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=4/1-1/1)纯化。氢化铝锂(92%, 105 mg)悬浮于四氢呋喃(8 mL)。使生成的粗产物溶解于四氢呋喃(6 mL),0℃下,将该溶液缓慢逐滴加至悬液。0℃下搅拌1小时后,用乙醚稀释反应溶液,将饱和硫酸钠水溶液加入其中。室温下搅拌1小时后,经Celite过滤除去生成的无机盐,在减压下浓缩滤液,得到粗产物。用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(2:1)洗涤该粗产物,得到标题化合物(260 mg)。
使该参考实施例的步骤1中得到的化合物(260 mg)溶解于甲苯 (10 mL)和二氯甲烷(1 mL)。向该溶液按顺序加入碳酸氢钠(210 mg, 2.50 mmol)的水(8 mL)溶液、碘(370 mg)和
2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮(piperidinyloxy) (15 mg),室温下搅拌混合物12小时。向反应溶液加入饱和硫代硫酸钠水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=2/1-1/1)纯化,得到标题化合物(258 mg)。
[步骤3] 1-(反式-4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-甲醛
[式54]
使该参考实施例步骤2得到的化合物(540 mg)溶解于四氢呋喃(8 mL)。向该溶液加入氟化四丁基铵的四氢呋喃(1.0 M, 2.62 mL)溶液,室温下搅拌混合物8小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。使该粗产物经二醇基键合硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(250 mg)。
[步骤1] (4-羟基-4-甲基环己基)氨基甲酸苄基酯
[式55]
使(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(2.00 g)溶解于四氢呋喃(15 mL),将氯化铈(5.98 g)加入其中。使反应溶液冷却到-78℃。然后,将甲基锂的乙醚(1.6 M, 15.2 mL)溶液加入其中,于-78℃下搅拌混合物1小时,再于0℃下搅拌3小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法纯化(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=9/1-2/1),得到标题化合物的非对映异构体混合物 (1.31 g, 反式:顺式=3:7)。
[式56]
使该参考实施例的步骤1中得到的化合物溶解于乙醇(12 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 400 mg),在氢气氛、常压、室温下,搅拌混合物15小时。经Celite过滤后,在减压下浓缩滤液得到的粗产物4-氨基-1-甲基环己醇。使该粗产物和3-(二甲基氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(450 mg)混合,并于75℃下搅拌8小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物的非对映异构体混合物(462 mg, 反式:顺式=1:3)。
4.36 (1.5H, q, J = 7.0 Hz), 7.57 (1H, s), 7.68 (0.25H, s), 7.70 (0.75H, s).[步骤3] 1-(4-羟基-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-甲醛
[式57]
使氢化铝锂(92%, 60 mg)悬浮于四氢呋喃(5 mL)。0℃下,向该悬液缓慢逐滴加入该参考实施例步骤2得到的化合物(455 mg)的四氢呋喃(5 mL)溶液。0℃下搅拌4小时和室温下搅拌30分钟后,用乙醚稀释反应溶液,将饱和硫酸钠水溶液加入其中。室温下搅拌1小时后,经Celite过滤除去生成的无机盐。在减压下浓缩滤液。使得到的粗产物溶解于二氯甲烷(8 mL)和氯仿(4 mL),将二氧化锰(2.00 g)加入其中。室温下搅拌15小时后,经Celite过滤除去无机盐。在减压下浓缩滤液,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物的非对映异构体混合物(300 mg, 反式:顺式=1:3)。
4.10 (0.25H, m), 7.66 (1H, s), 7.72 (0.25H, s), 7.75 (0.75H, s), 9.86 (0.75H, s), 9.87 (0.25H, s).
[参考实施例10] 1-[外-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-甲醛
[步骤1] 1-[外-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
[式58]
使3-(二甲基氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(0.58 g)溶解于外-2-氨基降冰片烷(0.46 g),150℃下搅拌溶液1.5小时。反应溶液经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=95/5和乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(0.50 g)。
[步骤2] 1-[外-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-甲醛
[式59]
按与参考实施例4的步骤2和3中的相同方式,由该参考实施例的步骤1中得到的化合物(0.50 g)得到标题化合物(0.21 g)。
[参考实施例11] 1-[内-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-甲醛
[步骤1] 1-[内-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
[式60]
使3-(二甲基氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(0.58 g)和内-2-氨基降冰片烷盐酸盐(0.61 g)溶解于正丁醇(5.8 mL)。然后,室温下,向该溶液加入三乙胺(0.58 mL),于150℃下搅拌混合物6.5小时。浓缩反应溶液,然后经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=50/50-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(0.13 g)。
[步骤2] 1-[内-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-甲醛
[式61]
按与参考实施例4的步骤2和3中的相同的方法,由该参考实施例的步骤1中得到的化合物(0.42 g)得到标题化合物(0.17 g)。
[步骤1] 1-金刚烷-2-基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
[式62]
加入3-(二甲基氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(0.50 g)、2-氨基金刚烷(0.54 g)和正丁醇(2.5 mL)并于150℃下搅拌13小时。向反应溶液加入水,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经浓缩,然后经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=95/5和乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(0.24 g)。
按与参考实施例4的步骤2和3中的相同的方法,由该参考实施例的步骤1中得到的化合物(0.37 g)得到标题化合物(0.15 g)。
[步骤1] (反式-4-苯氧基环己基)氨基甲酸叔丁酯
[式64]
使(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.00 g)、酚(1.14 g)和三苯膦(3.17 g)溶解于四氢呋喃(40.0 mL)。然后,于室温下向该溶液逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(6.49 mL),室温下搅拌混合物63小时。浓缩反应溶液,然后经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷-己烷/乙酸乙酯=90/10)纯化,得到标题化合物(1.80 g)。
7.29 (2H, m).
[步骤2] 反式-4-苯氧基环己胺盐酸盐
[式65]
使该参考实施例的步骤1中得到的化合物(1.80 g)溶解于乙酸乙酯(18.0 mL)。室温下,向该溶液加入4 M盐酸/乙酸乙酯(18.0 mL),搅拌混合物1小时。向反应溶液加入己烷(18.0 mL),然后经过滤收集沉淀的固体,用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(50:50)洗涤,得到标题化合物(1.01 g)。
使3-(二甲基氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(0.70 g)和该参考实施例步骤2得到的化合物(1.14 g)溶解于正丁醇(7.0 mL)。然后,室温下,向该溶液加入三乙胺(0.70 mL),于150℃下搅拌混合物3.25小时。浓缩反应溶液,然后经硅胶的柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=50/50-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(0.28 g)。
7.1 Hz), 6.85-7.00 (3H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.69 (1H, s).[步骤4] 1-(反式-4-苯氧基环己基)-1H-咪唑-4-甲醛
[式67]
按与参考实施例4的步骤2和3中的相同的方法,由步骤3中得到的化合物(0.28 g)得到标题化合物(0.07 g)。
[式68]
按与参考实施例1中的相同的方法,由膦酰基乙酸三乙酯(10 g)合成标题化合物(14.1 g)。
[式69]
使羟胺盐酸盐(8.76 g)溶解于水(100 mL)。室温下,向该溶液加入醋酸钠(17.8 g)和
3,3-二甲基环己酮(4.55 g)的甲醇(20 mL)溶液,加热混合物至回流1.5小时。用乙酸乙酯萃取有机物,并用无水硫酸钠干燥,然后,在减压下蒸馏出溶剂,得到3,3-二甲基环己酮肟的粗产物。
按与参考实施例4的步骤2和3中的相同的方法,由该参考实施例的步骤1中得到的化合物(3.51 g)得到标题化合物(1.23 g)。
7.62 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.86 (1H, s).
[参考实施例16] (2-甲酰基丁基)氨基甲酸叔丁酯
[步骤1] 2-亚甲基丁酸乙酯
[式71]
使碳酸钾(5.5 g)溶解于水(15 mL)。室温下,向该溶液加入2-(二乙氧基磷酰基)丁酸乙酯(5.0 g)和37%甲醛水溶液(6.2 g),于85℃下搅拌混合物45分钟。用乙醚萃取有机物,经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出滤液中的溶剂,得到粗产物。
[步骤2] 2-[(苄基氨基)甲基]丁酸乙酯
[式72]
使步骤1中得到的化合物溶解于乙醇(7 mL)。室温下,向该溶液加入苄胺(2.7 mL),于
70℃下搅拌混合物17小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷-己烷/乙酸乙酯=7/3)纯化,得到标题化合物(2.34 g)。
7.22-7.26 (2H, m), 7.29-7.32 (3H, m).
[步骤3] 2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}丁酸乙酯
[式73]
使步骤2中得到的化合物(2.34 g)溶解于乙醇(50 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 1.17 g),在氢气氛下搅拌混合物4小时。随后,将二碳酸二叔丁酯(2.6 g)加入其中,搅拌混合物过夜。将二碳酸二叔丁酯(1.3 g)进一步加入其中,搅拌混合物1小时。滤去催化剂,在减压下蒸馏出滤液中的溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷-己烷/乙酸乙酯=8/2)纯化,得到标题化合物(1.97 g)。
3.39 (1H, m), 4.11-4.20 (3H, m), 4.86 (1H, br s).
[步骤4] 2-{[双(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}丁酸乙酯
[式74]
-78℃下,向步骤3中得到的化合物(578 mg)的四氢呋喃(15 mL)溶液加入n-BuLi的己烷(1.65 M, 1.57 mL)溶液,搅拌混合物1小时。随后,于-78℃下将二碳酸二叔丁酯(668 mg)加入其中,逐渐加热混合物,然后搅拌过夜。向反应溶液加入氯化铵水溶液,有机物经乙酸乙酯萃取,经无水硫酸钠干燥,过滤。在减压下蒸馏出溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=98/2-90/10)纯化,得到标题化合物(684 mg)。
使氢化铝锂(153 mg)悬浮于四氢呋喃(20 mL)。在冰冷却下,向悬液逐滴加入步骤4中得到的化合物的四氢呋喃(2 mL)溶液,然后搅拌混合物过夜。在冰冷却下,向反应溶液加入硫酸钠十水合物。随后,将乙酸乙酯加入其中,搅拌混合物。在Celite过滤后,在减压下蒸馏出滤液中的溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=9/1-3/7)纯化,得到标题化合物(168 mg)。
[式76]
使草酰氯(141μL)溶解于二氯甲烷(1 mL)。-78℃下,向该溶液逐滴加入二甲亚砜(176μL)的二氯甲烷(1 mL)溶液,搅拌混合物15分钟。-78℃下,将步骤5中得到的化合物(168 mg)的二氯甲烷(2 mL)溶液逐滴加入其中,搅拌混合物2小时。将三乙胺(695μL)加入其中,加热混合物至0℃,然后搅拌过夜。向反应溶液加入二氯甲烷,用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤。在减压下蒸馏出溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=9/1-7/3)纯化,得到标题化合物(113 mg)。
[步骤1] (顺式-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酸叔丁酯[式77]
在冰冷却下,向(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.0 g)的二甲基甲酰胺(40 mL)溶液加入咪唑(756 mg)和叔丁基二苯基氯硅烷(2.86 mL),搅拌混合物24小时。将咪唑(226 mg)和叔丁基二苯基氯硅烷(858μL)进一步加入其中,搅拌混合物6天。向该反应溶液加入乙酸乙酯,有机层经10%氯化钠溶液洗涤三次,经无水硫酸钠干燥,过滤。在减压下蒸馏出溶剂。残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=98/2-9/1)纯化,得到标题化合物(5.09 g)。
7.66 (4H, m).
[步骤2] 顺式-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己胺
[式78]
使步骤2中得到的化合物溶解于二氯甲烷(25 mL)。在冰冷却下,向该溶液加入三氟乙酸(5 mL),搅拌混合物45分钟。在冰冷却下,将三氟乙酸(5 mL)进一步加入其中,搅拌混合物1小时。有机层经碳酸钾水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到标题化合物的粗产物(4.17 g)。
使步骤2中得到化合物和3-(二甲基氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(1.56 g)混合,于70℃下搅拌33小时。该混合物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=8/2-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(870 mg)。
按与参考实施例4的步骤2和3中的相同的方法,自该参考实施例的步骤3中得到的化合物得到标题化合物(307 mg)。
7.43-7.47 (2H, m), 7.65-7.67 (5H, m), 7.75 (1H, s), 9.90 (1H, s).
[参考实施例18] 1-(顺式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-甲醛
[步骤1] 1-(顺式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
[式81]
向顺式-4-甲基环己胺盐酸盐(5.0 g)加入水和碳酸氢钠,分离有机层。有机层经无水硫酸钠干燥,蒸馏出溶剂,制备游离形式的顺式-4-甲基环己胺(770 mg)。将5 N盐酸进一步加至上面得到的含水层。 将PoraPak Rxn CX (离子交换树脂, 30 g)加入其中,室温下放置混合物。用去离子水洗涤树脂,随后用0.4 N氨/甲醇溶液洗脱。浓缩洗脱液,得到游离形式的顺式-4-甲基环己胺(1.01 g)。合并得到的游离形式(1.78 g)并按与参考实施例4的步骤1中的相同方式反应,得到标题化合物(1.67 g)。
使氢化铝锂(0.35 g)悬浮于四氢呋喃(10 mL)。在冰冷却下向悬液逐滴加入该参考实施例的步骤1中得到的化合物(1.67 g)的四氢呋喃(10 mL)溶液。于0℃下搅拌混合物30分钟,然后于室温下搅拌2小时40分钟,在冷却下,向其中按顺序加入水(2 mL)、5 N氢氧化钠水溶液(2 mL)和水(6 mL)。于室温下搅拌混合物2小时。然后,将无水硫酸钠加入其中,过滤混合物。在减压下浓缩滤液,使得到的残余物溶解于二氯甲烷(20 mL)。向该溶液加入二氧化锰(21.6 g),室温下搅拌混合物17小时,然后经Celite过滤。在减压下浓缩滤液。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=50/50-20/80)纯化,得到标题化合物(0.79 g)。
7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.89 (1H, s).
[实施例1] 5-氨基-2-[(1-环己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
[步骤1] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(1-环己-2-烯-1-基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸叔丁酯
[式83]
0℃下,使参考实施例2中得到的化合物(200 mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL),将氢化钠(63%, 43 mg)加入其中。0℃下搅拌15分钟和室温下搅拌45分钟后,于0℃下,将3-溴代环己烯(90%, 0.150 mL)加入其中,室温下搅拌混合物30分钟。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。用水洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化,得到标题化合物(220 mg)。
5.70 (1H, m), 6.05 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.42 (1H, s).
[步骤2] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[(1-环己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸叔丁酯[式84]
使10%披钯碳催化剂(水合的, 200 mg)悬浮于该实施例步骤1中得到的化合物(250 mg)的乙醇(6 mL)溶液。在氢气氛、常压、室温下,搅拌悬液3小时。反应溶液经celite过滤,浓缩滤液。得到的粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷/甲醇=20/1-10/1)纯化,得到标题化合物(240 mg)。
2.84 (1H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.76 (1H, br), 6.68 (1H, s),
7.42 (1H, s).
[步骤3] 5-氨基-2-[(1-环己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
[式85]
使该实施例步骤2中得到的化合物(100 mg)溶解于四氢呋喃(1 mL),将2 N盐酸(5 mL)加入其中。在加热至回流2.5小时后,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗盐酸盐溶解于水,将DOWEX 50WX8-200加入其中。用水洗涤树脂,随后用4%氨水洗脱。浓缩洗脱液,得到标题化合物(7.0 mg)。
[步骤1] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸叔丁酯
[式86]
使参考实施例1中得到的化合物(970 mg)溶解于乙腈(7 mL),将氯化锂(100 mg)加入其中。室温下搅拌1小时后,将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.38 mL)加入其中。室温下进一步搅拌30分钟后,将参考实施例4中得到化合物(350 mg)的乙腈(4 mL)溶液加入其中,室温下搅拌混合物14小时。在减压下蒸馏出溶剂。然后,向残余物加入水,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗产物溶解于乙醇(10 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 200 mg),在氢气氛、常压、室温下,搅拌混合物9小时。经celite过滤后,在减压下浓缩滤液,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:甲醇-二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化,得到标题化合物(435 mg)。
[步骤2] 5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式87]
向该实施例的步骤1得到的化合物(430 mg)加入2 N盐酸(5 mL),加热混合物至回流3小时。冷却后,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗盐酸盐溶解于水,将DOWEX 50WX8-200加入其中。用水洗涤树脂,随后用4%氨水洗脱。浓缩洗脱液,用丙酮洗涤粗产物,得到标题化合物(90 mg)。
2.95 (3H, m), 3.92 (1H, tt, J = 11.7, 3.5 Hz), 6.93 (1H, s), 7.54 (1H, s).HRMS (ESI):m/z 对C16H28N3O2的计算值:294.2182 [M + H]+;实测值:294.2183.[实施例3] 5-氨基-2-{[1-(反式-4-乙基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-乙基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
[式88]
使参考实施例5中得到的化合物(100 mg)和参考实施例3中得到的化合物(267 mg)悬浮于环己烷(5 mL)。向该悬液加入哌啶(0.048 mL)和丙酸(0.036 mL)的环己烷(2 mL)溶液,加热混合物至回流10小时。冷却后,向反应溶液加入碳酸钾水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。
使得到的粗产物溶解于甲醇(8 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 200 mg),在氢气氛、常压、室温下,搅拌混合物8小时。经Celite过滤后,在减压下浓缩滤液,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=2/1-1/2)纯化,得到标题化合物(185 mg)。
3.63 (3H, s), 3.81 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.76 (1H, br), 6.68 (1H, s),
7.47 (1H, s).
[步骤2] 5-氨基-2-{[1-(反式-4-乙基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式89]
向该实施例的步骤1得到的化合物(180 mg)加入5 N盐酸(4 mL),加热混合物至回流3小时。冷却后,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗盐酸盐溶解于甲醇,将DOWEX 50WX8-200加入其中。用水洗涤树脂,随后用4%氨水洗脱。浓缩洗脱液,用丙酮洗涤粗产物,得到标题化合物(53 mg)。
HRMS (ESI):m/z 对C17H30N3O2的计算值:308.2338 [M + H]+;实测值:308.2338.[实施例4] 5-氨基-2-{[1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
[式90]
使参考实施例6中得到的化合物(115 mg)和参考实施例3中得到的化合物(355 mg)悬浮于环己烷(6 mL)。向悬液加入哌啶(0.064 mL)和丙酸(0.048 mL)的环己烷(3 mL)溶液,加热混合物至回流14小时。冷却后,将碳酸钾水溶液加至反应溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层, 然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。
使得到的粗产物溶解于乙醇(5 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 200 mg),在氢气氛、常压、室温下,搅拌混合物8小时。经Celite过滤后,在减压下浓缩滤液,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)纯化,得到标题化合物(190 mg, 非对映异构体混合物, 反式:顺式=1:1).
1H-NMR (CDCl3) δ:0.86 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (1.5H, t, J = 7.3 Hz),
1.44 (9H, s), 1.44-1.70 (6H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 1.94-2.04 (0.5H, m),
2.18-2.30 (1.5H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.66-2.73 (1H, m),
2.76-2.83 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.34 (0.5H, tt, J = 9.3, 7.8 Hz), 4.58 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.3 Hz), 4.79 (1H, br),
6.68 (0.5H, s), 6.73 (0.5H, s), 7.39 (0.5H, s), 7.42 (0.5H, s).
[步骤2] 5-氨基-2-{[1-(3-乙基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式91]
向该实施例的步骤1得到的化合物(185 mg)加入5 N盐酸(4 mL),加热混合物至回流3小时。冷却后,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗盐酸盐溶解于甲醇,将DOWEX 50WX8-200加入其中。用甲醇洗涤树脂,随后用4%氨水洗脱。浓缩洗脱液,用丙酮洗涤粗产物,得到标题化合物(51 mg, 非对映异构体混合物, 反式:顺式=1:1).
1H-NMR (CD3OD) δ:0.87 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 0.91 (1.5H, t, J = 7.4 Hz),
1.45-1.73 (6H, m), 1.85-2.06 (1H, m), 2.17-2.29 (1.5H, m), 2.41-2.64 (4H, m),
2.82-2.95 (3H, m), 4.47 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.8 Hz), 4.72 (0.5H, tt, J = 8.2,
7.8 Hz), 6.97 (0.5H, s), 7.03 (0.5H, s), 7.53 (0.5H, s), 7.56 (0.5H, s).HRMS (ESI):m/z 对C15H26N3O2的计算值:280.2025 [M + H]+;实测值:280.2015.[实施例5] 5-氨基-2-{[1-(3-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式92]
用与实施例4中的相同方式,由参考实施例7中得到的化合物(10 mg)得到标题化合物(2.0 mg, 非对映异构体混合物, 反式:顺式=1:1)。
[步骤1]甲磺酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己烷-3-基酯
[式93]
0℃下,向(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-醇(1.00 g)的二氯甲烷(10 mL)溶液加入三乙胺(1.70 mL)和甲磺酰氯(0.94 mL),室温下搅拌混合物12小时。向反应溶液加入水,有机物经二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=4/1-2/1)纯化,得到标题化合物(1.34 g)。
5-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸叔丁酯
[式94]
使参考实施例2中得到的化合物(250 mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4 mL),将碳酸铯(690 mg)和该实施例步骤1中得到的化合物(250 mg)加入其中。110℃下搅拌9小时后,向反应溶液加入水,用乙醚萃取有机物,用水洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化,得到标题化合物(55 mg)。
10.2, 7.4 Hz), 4.75 (1H, br), 6.65 (1H, s), 7.37 (1H, s).
[步骤3] (2RS)-5-氨基-2-({1-[(1R,3s,5S)-双环[3.1.0]己烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸
[式95]
使该实施例步骤2中得到的化合物(55 mg)溶解于二氯甲烷(2 mL)。向该溶液加入三氟乙酸(1 mL),室温下搅拌混合物5小时。然后,在减压下蒸馏出溶剂。将甲苯加至残余物,再次于减少的压力下蒸馏出溶剂。使得到的粗三氟乙酸酯溶解于水,将DOWEX 50WX8-200加入其中。用甲醇洗涤树脂,随后用4%氨水洗脱。浓缩洗脱液,用丙酮洗涤粗产物,得到标题化合物(30 mg)。
2.30 (2H, m), 2.44-2.57 (2H, m), 2.82-2.95 (3H, m), 4.21 (1H, tt, J = 10.2,
7.4 Hz), 6.92 (1H, s), 7.50 (1H, s).
HRMS (ESI):m/z 对C15H23N3NaO2的计算值:300.1688 [M + Na]+;实测值:300.1679.[实施例7] 5-氨基-2-{[1-(反式-4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
[式96]
使参考实施例8中得到的化合物(185 mg)和参考实施例3中得到的化合物(524 mg)悬浮于环己烷(6 mL)。向悬液加入哌啶(0.094 mL) 和丙酸(0.071 mL)的环己烷(2 mL)溶液,加热混合物至回流12小时。冷却后,向反应溶液加入碳酸钾水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗产物溶解于甲醇(6 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 200 mg),在氢气氛、常压、室温下,搅拌混合物7小时,经Celite过滤后,在减压下浓缩滤液,得到粗产物。
该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=9/1)纯化,得到标题化合物(326 mg)。
[步骤2] 5-氨基-2-{[1-(反式-4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式97]
向该实施例的步骤1得到的化合物(246 mg)加入5 N盐酸(5 mL),加热混合物至回流3小时。冷却后,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗盐酸盐溶解于甲醇,将DOWEX 50WX8-200加入其中。用水洗涤树脂,随后用4%氨水洗脱。浓缩洗脱液,用丙酮洗涤粗产物,得到标题化合物(74 mg)。
[式98]
使参考实施例1中得到的化合物(796 mg)溶解于乙腈(6 mL),将氯化锂(111 mg)加入其中。室温下搅拌1小时后,将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.34 mL)加入其中。室温下进一步搅拌1小时后,将参考实施例9中得到的化合物(300 mg)的乙腈(4 mL)溶液加入其中,室温下搅拌混合物12小时。在减压下蒸馏出溶剂。然后,将水加至残余物,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗产物溶解于乙醇(10 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 150 mg),在氢气氛、常压、室温下,搅拌混合物9小时。经Celite过滤后,在减压下浓缩滤液,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=2/1-1/3)纯化,得到标题化合物的非对映异构体混合物(431 mg, 反式:顺式=1:3)。
[式99]
向该实施例的步骤1得到的化合物(306 mg)加入2 N盐酸(5 mL),于40℃下搅拌混合物
3小时,于55℃下搅拌5小时。冷却后,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗盐酸盐溶解于水,将DOWEX 50WX8-200加入其中。用水洗涤树脂,随后用4%氨水洗脱。浓缩洗脱液,用丙酮洗涤粗产物,得到标题化合物的非对映异构体混合物(50 mg, 反式:顺式=1:3).
1H-NMR (CDCl3) δ:1.23 (2.25H, s), 1.31 (0.75H, s), 1.47-1.90 (10H, m),
1.97-2.11 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.83-2.95 (3H, m), 3.97 (0.75H, tt, J =
12.2, 3.9 Hz), 4.04 (0.25H, m), 6.97 (0.25H, s), 6.99 (0.75H, s), 7.63 (0.25H, s), 7.64 (0.75H, s).
HRMS (ESI):m/z 对C16H28N3O3的计算值:310.2131 [M + H]+;实测值:310.2123.[实施例9] 5-氨基-2-{[1-(3-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式100]
按与实施例6中的相同方式,采用3-甲基环己醇(1.84 g)代替(1R,3R,5S)-双环[3.1.0]己-3-醇,得到标题化合物(10 mg)。
2.58 (2H, m), 2.84-2.95 (3H, m), 4.24 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.57 (1H, s).HRMS (ESI):m/z 对C16H28N3O2的计算值:294.21815 [M + H]+;实测值:294.21898.[实施例10] 5-氨基-2-[(1-环庚基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
[式101]
按与实施例1的步骤1和3中的相同方式,采用溴代环庚烷(890 mg)代替3-溴代环己烷,得到标题化合物(30 mg)。
HRMS (ESI):m/z 对C16H28N3O2的计算值:294.21815 [M + H]+;实测值:294.21863.[实施例11] 5-氨基-2-({1-[外-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸[式102]
按与实施例3中的相同方式,由参考实施例10中得到的化合物(0.21 g)得到标题化合物(0.19 g)。
按与实施例3中的相同方式,由参考实施例11中得到的化合物(0.17 g)得到标题化合物(0.07 g)。
按与实施例3中的相同方式,由参考实施例12中得到的化合物(0.15 g)得到标题化合物(0.04 g)。
HRMS (ESI):m/z 对C19H30N3O2的计算值:332.23380 [M + H];实测值:332.23325.[实施例14] 5-氨基-2-{[1-(反式-4-苯氧基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸[式105]
按与实施例3中的相同方式,由参考实施例13中得到的化合物(0.07 g)得到标题化合物(7 mg)。
HRMS (ESI):m/z 对C21H30N3O3的计算值:372.22872 [M + H]+;实测值:372.22850.[实施例15] (2R)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸和(2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
[式106]
使参考实施例4中得到的化合物(300 mg)和参考实施例3中得到的化合物(860 mg)悬浮于环己烷(10 mL)。向悬液加入哌啶(0.154 mL) 和丙酸(0.116 mL)的环己烷(10 mL)溶液,加热混合物至回流48小时。冷却后,向反应溶液加入碳酸钾水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。
使得到的粗产物溶解于乙醇(12 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 250 mg),在氢气氛、常压、室温下,搅拌混合物4小时,于60℃下搅拌2.5小时。经Celite过滤后,在减压下浓缩滤液,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=2/1-1/
3)纯化,得到标题化合物(562 mg)。
3.13 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.79 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.76 (1H, br),
6.67 (1H, s), 7.47 (1H, s).
[步骤2] (2R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯和(2S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
[式107]
使该实施例步骤1中得到的化合物(40 mg)溶解于己烷(1.5 mL) 和乙醇(0.5 mL),经采用CHIRALPAK IA半制备型柱(2.0 cm × 25.0 cm)的高效液相层析法进行光学拆分。流速:15 mL/min, 洗脱溶剂:己烷/乙醇=75/25, 检测波长:220 nm。
[式110]
使实施例15的步骤1中得到化合物(7.00 g)溶解于四氢呋喃(70 mL)和水的混合溶剂(14 mL)。室温下,向该溶液加入氢氧化锂一水合物(1.26 g),搅拌混合物过夜。通过加入2 N盐酸(8.6 mL)中和反应溶液,在减压下蒸馏出溶剂。向得到的残余物加入二氯甲烷,混合物经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂,得到标题化合物的粗产物。将该粗产物直接用于下一反应。
[式111]
使该实施例步骤1中得到的5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-
1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸溶解于二氯甲烷(150 mL)。室温下,向该溶液加入苄基醇(8.85 mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.95 g)和4-二甲基氨基吡啶(3.15 g),搅拌混合物18小时。有机物经二氯甲烷萃取,并用无水硫酸钠干燥,然后在减压下蒸馏出溶剂。得到的粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=7/3-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(8.45 g)。
5.9 Hz), 2.80-2.87 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 14.1, 7.8 Hz), 3.07 (2H, br s),
3.68-3.76 (1H, m), 4.68 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.29-7.40 (6H, m).
MS (ESI) m/z 484 (M + H)+
[步骤3] 5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯盐酸盐[式112]
使该实施例步骤2中得到的5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基-
1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯溶解于1,4-二氧杂环己烷(40 mL)。室温下,向该溶液逐滴加入4 N盐酸的1,4-二氧杂环己烷(40 mL)溶液,然后搅拌混合物24小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,得到标题化合物的粗产物(8.04 g)。
+
MS (ESI) m/z 384 (M + H)
[实施例17] 2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯基丙氨酰氨基)戊酸
[步骤1] 5-({N-[(苄氧基)羰基]-L-苯基丙氨酰}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯
[式113]
使实施例16中得到的化合物(200 mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)。室温下,向该溶液加入N-[(苄氧基)羰基]-L-苯基丙氨酸(197 mg)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉 氯化物水合物(DMT-MM, 90%, 182 mg)和三乙胺(135μl),搅拌混合物3天。向该反应溶液加入乙酸乙酯,用10%氯化钠溶液洗涤混合物三次,随后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。得到的有机层经无水硫酸钠干燥,在减压下蒸馏出溶剂。得到的粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(254 mg)。
3.08-3.15 (3H, m), 3.68-3.70 (0.5H, m), 4.40-4.41 (0.5H, m), 5.05-5.10 (4H, m), 5.60-5.63 (1H, m), 6.54-6.56 (2H, m), 7.16-7.21 (4H, m), 7.29-7.52 (7H, m).
MS (ESI) m/z 665 (M + H)+.
[步骤2] 2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯基丙氨酰氨基)戊酸
[式114]
使该实施例步骤1中得到的化合物溶解于乙醇(8 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 85 mg),在氢气氛、常压、室温下,搅拌混合物5小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,残余物经制备型反相HPLC纯化,得到标题化合物(128 mg)。
2.80 (4H, m), 3.23-3.25 (3H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.82-3.83 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.23-7.30 (5H, m).
HRMS (ESI):m/z 对C25H37N4O3的计算值:441.28656 [M + H]+;实测值:441.28690.[实施例18] 2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5- (L-正亮氨酰氨基)戊酸
[步骤1] 5-({N-[(苄氧基)羰基]-L-正亮氨酰}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-
1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯
[式115]
按与实施例17的步骤1中的相同方式,由实施例16中得到的化合物(200 mg)和N-[(苄氧基)羰基]-L-正亮氨酸(174 mg)得到标题化合物(244 mg)。
2.95 (3H, m), 3.17-3.32 (2H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 5.09-
5.11 (4H, m), 5.55-5.58 (1H, m), 6.55 (0.5H, s), 6.57 (0.5H, s), 6.84-6.93 (1H, m), 7.36-7.30 (9H, m), 7.51 (1H, s).
[步骤2] 2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正亮氨酰氨基)戊酸
[式116]
按与实施例17的步骤2中的相同方式,由该实施例步骤1中得到的化合物(244 mg)得到标题化合物(124 mg)。
2.69 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J = 14.5, 7.4 Hz), 3.11-3.27 (2H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.03 (1H, br s).HRMS (ESI):m/z 对C22H39N4O3的计算值:407.30221 [M + H]+;实测值:407.30257.[实施例19] (2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)戊酸
[式117]
使实施例15的步骤4中得到的化合物(200 mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)和水的混合溶剂(1 mL)。室温下,向该溶液加入(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基) 4-硝基苯基碳酸酯(336 mg) (J. Med. Chem., 1996, 卷39, 页480),搅拌混合物4天。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,然后残余物经薄层层析法,得到标题化合物(100 mg)。
HRMS (ESI):m/z 对C22H32N3O7的计算值:450.22402 [M + H]+;实测值:450.22369.[实施例20] (2S)-5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] 丙酸1-[(氯代羰基)氧基]乙基2-甲基酯
[式118]
使2-甲基丙酸1-{[(乙硫基)羰基]氧基}乙基酯(WO2005/66122) (412 mg)冷却到-30℃。将硫酰氯(157μl)加入其中,然后搅拌混合物45分钟。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,得到标题化合物的粗产物。
使实施例15的步骤4中得到的化合物(500 mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)和水(2 mL)的混合溶剂。0℃下,向该溶液加入该实施例步骤1中得到的化合物的二氯甲烷(1 mL)溶液,搅拌混合物3天。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,有机物经乙酸乙酯-甲醇混合溶剂(95:5)萃取三次。有机层经无水硫酸钠干燥,然后,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇=95/5)纯化,得到的固体进一步用水洗涤,得到感兴趣的标题化合物(97 mg)。
3.20 (2H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 4.96 (1H, br s), 6.76-6.80 (2H, m), 7.71 (1H, s).
HRMS (ESI):m/z 对C23H38N3O6的计算值:452.27606 [M + Na]+;实测值:452.27610.[实施例21] (2S)-5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(异丙氧基羰基)氧基]乙酯
[步骤1] 碳酸1-碘代乙基异丙基酯
[式120]
室温下,向碳酸1-氯代乙基异丙基酯(1.00 g)的甲苯(30 mL)溶液加入碘化钠(2.10 g)和18-冠醚-6 (185 mg),于100℃下搅拌混合物5小时。向该反应溶液加入乙酸乙酯,按顺序用水和5%硫代硫酸钠水溶液洗涤混合物,然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂,得到标题化合物的粗产物(1.51 g)。
5.9 Hz).
[步骤2] (2S)-5-({[1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(异丙氧基羰基)氧基]乙酯
[式121]
使实施例20中得到的化合物(97 mg)溶解于四氢呋喃(1 mL)和水(1 mL)的混合溶剂。
向该溶液加入碳酸氢钠(18 mg),室温下搅拌混合物3.5小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂。0℃下,使得到的残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL),并将该实施例的步骤1中得到的化合物(74 mg)加入其中。3天后,将该实施例步骤1中得到的化合物(25 mg)和碳酸氢钠(6 mg)加入其中,进一步搅拌混合物20小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,然后残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇=90/10)纯化。得到的粗产物再经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(43 mg)。
2.56 (1H, m), 2.68-2.96 (3H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 4.85-
4.92 (1H, m), 5.23 (0.5H, br s), 5.31 (0.5H, br s), 6.68-6.73 (2H, m), 6.79 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.45 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, s).
HRMS (ESI):m/z 对C29H48N3O9的计算值:582.33905 [M +H]+;实测值:582.33901.[实施例22] (2S)-5-({[1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2- {[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] O-(1-碘代乙基)硫代碳酸S-乙酯
[式122]
使硫代碳酸O-(1-氯代乙基) S-乙基酯(Synthesis, 1986, 卷8, 页627) (5.0 g)溶解于甲苯(100 mL)。室温下,向该溶液加入碘化钠(11.6 g)和18-冠醚-6 (2.35 g),于100℃下搅拌混合物4小时。使反应溶液冷却到室温。将乙酸乙酯加入其中,用5%硫代硫酸钠水溶液洗涤混合物两次。有机层经无水硫酸钠干燥,然后在减压下蒸馏出溶剂,得到标题化合物的粗产物。将该粗产物直接用于下一反应。
[步骤2] 新戊酸1-{[(乙硫基)羰基]氧基}乙基酯
[式123]
使新戊酸(3.02 g)溶解于二氯甲烷(100 mL)和水(50 mL)的混合溶剂。在冰冷却下,向该溶液按顺序加入硫酸氢四丁基铵(10.0 g)和碳酸氢钠(4.97 g),然后搅拌混合物30分钟。随后,将该实施例步骤1中得到的化合物的二氯甲烷(5 mL)溶液加入其中,室温下搅拌混合物6天。分离有机层,并经无水碳酸钠干燥,在减压下蒸馏出溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷-己烷/乙酸乙酯=95/5)纯化,得到标题化合物(2.62 g)。
[式124]
按与实施例20的步骤1和2中的相同方式,由该实施例的步骤2中得到的化合物和实施例15的步骤4中得到化合物(500 mg)得到标题化合物(267 mg)。
3.08 (1H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 5.38 (1H, br s), 6.75 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.07 (1H, s), 8.79 (1H, s).
HRMS (ESI):m/z 对C24H40N3O6的计算值:466.29171 [M + H]+;实测值:466.29083.[实施例23] (2S)-5-[({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] 环己烷羧酸1-{[(乙硫基)羰基]氧基}乙基酯
[式125]
按与实施例22的步骤1和2中的相同方式,由硫代碳酸O-(1-氯代乙基) S-乙基酯(4.0 g)和环己烷羧酸(3.04 g)得到标题化合物(1.62 g)。
1.86-1.93 (2H, m), 2.37-2.27 (1H, m), 2.92-2.82 (2H, m), 6.94 (1H, q, J = 5.5 Hz).
[步骤2] (2S)-5-[({1-[(环己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式126]
按与实施例20的步骤1和2中的相同方式,自该实施例步骤1中得到的化合物和实施例
15的步骤4中得到的化合物(400 mg)得到标题化合物(318 mg)。
HRMS (ESI):m/z 对C26H42N3O6的计算值:492.30736 [M + H]+;实测值:492.30677.[实施例24] 2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸[步骤1] (2Z)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}吗啉-3-酮[式127]
-78℃下,向3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯(859 mg)的四氢呋喃(8 mL)溶液加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的己烷(1.02 M, 3.00 mL)溶液,于-78℃下搅拌混合物30分钟。-78℃ 下,向该反应溶液加入参考实施例4中得到的化合物(400 mg)的四氢呋喃(5 mL)溶液。于-
78℃下搅拌混合物1小时,然后缓慢加热至室温,搅拌14小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化,得到标题化合物(330 mg)。
12.1, 3.9 Hz), 4.24 (2H, m), 6.10 (1H, br), 6.93 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.58 (1H, s).
[步骤2] 2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}吗啉-3-酮
[式128]
使10%披钯碳催化剂(水合的, 300 mg)悬浮于该实施例步骤1中得到的化合物(330 mg)的乙醇(8 mL)溶液。常压,氢气氛下,先后于室温和45℃下各搅拌悬液1小时。反应溶液经celite过滤,浓缩滤液。得到的粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷/甲醇=20/1-
10/1)纯化,得到标题化合物(325 mg)。
3.25-3.32 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.80 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.03 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.31 (1H, br), 6.80 (1H, s), 7.45 (1H, s).
[步骤3] 2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸[式129]
向该实施例的步骤2中得到的化合物(300 mg)加入浓盐酸(7 mL),加热混合物至回流8小时。然后,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗盐酸盐溶解于甲醇,将DOWEX 50WX8-200加入其中。用水洗涤树脂,随后用4%氨水洗脱。浓缩洗脱液,得到标题化合物(154 mg)。
HRMS (ESI):m/z 对C15H26N3O3的计算值:296.1974 [M + H]+;实测值:296.1962.[实施例25] 2-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-
4-基]丙酸
[步骤1] (6R)-4-(甲氧基甲基)-6-甲基吗啉-3-酮
[式130]
在冰冷却下,向悬浮于四氢呋喃(100 mL)的氢化钠(63%, 4.4 g, 116 mmol)经30分钟逐滴加入(6R)-6-甲基吗啉-3-酮(EP350002) (12.1 g)的四氢呋喃(50 mL)溶液。于相同温度下搅拌混合物30分钟,然后,于室温下进一步搅拌30分钟。在冰冷却下,将氯甲基甲基醚(10 mL)的四氢呋喃(50 mL)溶液经30分钟逐滴加入其中。在冰冷却下,搅拌混合物30分钟,然后于室温下搅拌过夜。为分开,将适当量的水加入其中,随后用乙酸乙酯萃取数次。有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂,得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷-己烷/乙酸乙酯=40/60)纯化,得到标题化合物(7.86 g)。
[步骤2] (6R)-4-(甲氧基甲基)-6-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}吗啉-3-酮
[式131]
使二异丙胺(1.05 mL)溶解于四氢呋喃(10 mL)。0℃下,向该溶液加入正丁基锂的己烷(1.57 M, 4.50 mL)溶液,于0℃下搅拌混合物15分钟再于室温下搅拌5分钟。使反应溶液冷却到-78℃。然后,将该实施例步骤1中得到的化合物(1.16 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液加入其中,于-78℃下搅拌混合物1.5小时。然后,-78℃下,将参考实施例4中得到的化合物(1.00 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液加入其中。-78℃下搅拌30分钟后,加热混合物至室温,搅拌14小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化。使得到的粗产物溶解于二氯甲烷(10 mL)。向该溶液加入三乙胺(1.45 mL)和甲磺酰氯(0.40 mL),室温下搅拌混合物1小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物溶解于四氢呋喃(10 mL)。向该溶液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.90 mL),室温下搅拌混合物3小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。使残余物溶解于乙醇(10 mL),并使10%披钯碳催化剂(水合的, 300 mg)悬浮于该溶液。在氢气氛、常压、50℃下,搅拌悬液6小时。
反应溶液经Celite过滤,浓缩滤液。得到的粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化,得到标题化合物(945 mg)。
4.79 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.96 (1H, s), 7.58 (1H, s).
[步骤3] 2-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
[式132]
向该实施例的步骤2中得到的化合物(100 mg)加入浓盐酸(4 mL),加热混合物至回流
20小时。然后,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗盐酸盐溶解于水,再将DOWEX 50WX8-200加入其中。用水洗涤树脂,随后用4%氨水洗脱。浓缩洗脱液,得到标题化合物(35 mg)。
14.6, 3.4 Hz), 3.55 (1H, m), 3.96 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 3.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.59 (1H, s).
+
HRMS (ESI):m/z 对C16H28N3O3的计算值:310.2131 [M + H];实测值:310.2131.[实施例26] 2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
[步骤1] 3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸乙酯
[式133]
0℃下,使二乙基膦酰基乙酸乙酯(1.89 g)溶解于四氢呋喃(15 mL)并向其中加入氢化钠(63%, 321 mg)。0℃下搅拌1小时后,0℃下将参考实施例4中得到的化合物(1.20 g)的四氢呋喃(6 mL)溶液加入其中,于0℃下搅拌混合物1小时。向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。用水洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的粗产物溶解于乙醇(20 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的,
500 mg),于氢气氛、常压、55℃下搅拌混合物5小时。经Celite过滤后,在减压下浓缩滤液,得到粗产物。该粗产物经NH硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=2/1-1/2)纯化,得到标题化合物(1.06 mg)。
[步骤2] 2-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-基}-3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸乙基酯
[式134]
-78℃下,向该实施例步骤1中得到的化合物(400 mg)的四氢呋喃(5 mL)溶液加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的己烷(1.02 M, 2.00 mL)溶液,于-78℃下搅拌混合物1小时。-
78℃下,将氯代三甲基硅烷(0.27 mL)加入其中,于-78℃下搅拌混合物30分钟。然后,-78℃下,将N-溴代琥珀酰亚胺(380 mg)在四氢呋喃(6 mL)的悬液缓慢逐滴加入其中。在-78℃下搅拌1小时后,确认反应物耗尽,然后于-78℃下将(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(563 mg)的四氢呋喃(3 mL)溶液加至其中。加热混合物至室温,搅拌2小时,然后将二异丙基乙胺(0.79 mL)加至其中。50℃下搅拌12小时后,向该反应溶液加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=2/1-乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化,得到标题化合物(269 mg)。
3.05 (4H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 3.79 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.06-4.22 (3H, m), 5.01 (0.5H, br), 5.18 (0.5H, br), 6.71 (1H, s), 7.43 (1H, s).[步骤3] 2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
[式135]
向该实施例的步骤2中得到的化合物(160 mg)加入浓盐酸(5 mL),加热混合物至回流
10小时。在减压下蒸馏出溶剂。然后,使得到的粗盐酸盐溶解于甲醇,将DOWEX 50WX8-200加入其中。用甲醇洗涤树脂,随后用4%氨水洗脱。浓缩洗脱液,得到标题化合物(111 mg)。
+
HRMS (ESI):m/z 对C17H29N4O2的计算值:321.2291 [M + H];实测值:321.2283.[实施例27] (2S)-5-{[(1-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基}-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] 乙酸1-{[(乙硫基)羰基]氧基}乙酯
[式136]
使乙酸(1.69 mL)溶解于二氯甲烷(100 mL)和水(50 mL)的混合溶剂。在冰冷却下,向该溶液按顺序加入硫酸氢四丁基铵(10.0 g)和碳酸氢钠(4.97 g),然后搅拌混合物1小时。
随后,将实施例22的步骤1中得到的化合物加入其中,室温下搅拌混合物3天。分离有机层,并经无水碳酸钠干燥,在减压下蒸馏出溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷-己烷/乙酸乙酯=95/5)纯化,得到标题化合物(1.67 g)。
[步骤2] 乙酸1-[(氯代羰基)氧基]乙酯
[式137]
将该实施例步骤1中得到的化合物(394 mg)冷却至-30℃。将硫酰氯(175μL)加入其中,然后搅拌混合物30分钟。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,得到标题化合物的粗产物。
使实施例15的步骤4中得到的化合物(400 mg)溶解于乙腈(12 mL)和水(3 mL)的混合溶剂。0℃下,向该溶液加入该实施例的步骤2中得到的化合物的二氯甲烷(1 mL)溶液,搅拌混合物2.5小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇=90/10)纯化。使得到的固体溶解于乙酸乙酯-丙酮混合溶剂。滤去不溶性物质,在减压下蒸馏出滤液中的溶剂。得到的残余物经反相HPLC纯化,得到标题化合物(185 mg)。
4.03-4.11 (1H, m), 5.31 (1H, br s), 6.77-6.81 (1H, m), 6.99 (1H, s), 8.97 (1H, s).
[实施例28] (2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-[({[(2-甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]戊酸
[步骤1] O-(碘代甲基)硫代碳酸S-乙酯
[式139]
向O-(氯代甲基) S-乙基硫代碳酸酯(10 g)的甲苯(100 mL)溶液加入碘化钠(29.1 g)和18-冠醚-6 (5.1 g),室温下搅拌混合物19小时。由于起始原料仍有残余,将碘化钠(29.1 g)和18-冠醚-6 (5.1 g)进一步加入其中,室温下搅拌混合物48小时,然后于100℃下搅拌5小时。将乙酸乙酯(100 mL)加入其中,通过用20%硫代硫酸钠水溶液洗涤分离有机层。将乙酸乙酯(50 mL)加至含水层以再萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥,然后在减压下蒸馏出溶剂。干燥残余物,得到标题化合物(12.1 g)。
[步骤2] 2-甲基丙酸{[(乙基硫烷基)羰基]氧基}甲酯
[式140]
在冰冷却下,向溶解于二氯甲烷和水的混合溶剂(1:2, 120 mL)的异丁酸(2.9 mL)加入硫酸氢的四丁基铵(11.0 g)和碳酸氢钠(5.5 g),于相同温度下,搅拌混合物10分钟。室温下,向该反应溶液加入该实施例步骤1中得到的化合物(4.0 g)的二氯甲烷(10 mL)溶液,搅拌混合物过夜。分离有机层,然后用二氯甲烷进一步萃取含水层数次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥,然后在减压下蒸馏出溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷-己烷/乙酸乙酯=95/5)纯化,得到标题化合物(2.8 g)。
[步骤3] 2-甲基丙酸[(氯代羰基)氧基]甲酯
[式141]
使该实施例的步骤2中得到的化合物(400 mg)冷却至-30℃。将硫酰氯(159μL)加入其中,于相同温度下搅拌混合物20分钟。依次在冰浴中搅拌混合物20分钟并进一步在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏出溶剂,干燥残余物,得到标题化合物的粗产物。
(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-[({[(2-甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]戊酸
[式142]
使实施例15的步骤4中得到的化合物(400 mg)溶解于乙腈和水的混合溶剂(1/1, 12 mL)。在冰冷却下,向该溶液加入三乙胺(367μL)。将该实施例的步骤3中得到的化合物的乙腈(3.0 mL)溶液加入其中,在冰冷却下,搅拌混合物1.5小时,然后于室温下搅拌一天一夜。
在减压下蒸馏出溶剂,然后将水加至残余物,随后用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥,然后在减压下蒸馏出溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=85/15)纯化,得到标题化合物(178 mg)。
3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.14 (1H, br s), 5.71 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.66 (1H, s).
LRMS (ESI) m/z 438 [M + H]+.
HRMS (ESI) m/z 对C22H36N3O6的计算值:438.26041 [M + H]+;实测值:438.26052.[实施例29] (2S)-5-[({[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] 2,2-二甲基丙酸{[(乙基硫烷基)羰基]氧基}甲酯
[式143]
在冰冷却下,向溶解于二氯甲烷和水的混合溶剂(1/2, 120 mL)的特戊酸(4.2 g)加入硫酸氢四丁基铵(11.0 g)和碳酸氢钠(6.8 g)。于相同温度下搅拌混合物10分钟。室温下,向该反应溶液加入实施例28的步骤1中得到的化合物(5.0 g)的二氯甲烷(10 mL)溶液加入,搅拌混合物一天一夜。分离有机层,然后用二氯甲烷进一步萃取含水层数次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥,然后在减压下蒸馏出溶剂。由于固体沉积,使固体悬浮于乙醚并滤去。在减压下浓缩滤液,得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷-己烷/乙酸乙酯=
98/2)纯化,得到标题化合物(3.6 g)。
4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式144]
按与实施例28的步骤3和4中的相同的方式,由该实施例步骤1中得到的化合物(437 mg)和实施例15的步骤4中得到的化合物(400 mg)得到标题化合物(297 mg)。
HRMS (ESI) m/z 对C23H38N3O6的计算值:452.27606 [M + H]+;实测值:452.27619.[实施例30] (2S)-5-[({[(环己基羰基)氧基]甲氧基}羰基)氨基]-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] {[(乙基硫烷基)羰基]氧基}甲基环己烷羧酸酯
[式145]
按与实施例29的步骤1中的相同方式,由环己烷羧酸(5.2 g)和实施例28的步骤1中得到的化合物(5.0 g)得到标题化合物(4.1 g)。
[式146]
按与实施例28的步骤3和4的相同方式,由该实施例步骤1中得到的化合物(489 mg)和实施例15的步骤4中得到的化合物(400 mg),得到呈白色固体的标题化合物(281 mg)。
2.14 (2H, m), 2.35 (1H, tt, J = 11.3, 3.9 Hz), 2.67-2.74 (1H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.17 (1H, br s),
5.71 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.68 (1H, s).
+
LRMS (ESI) m/z 478 [M + H].
HRMS (ESI) m/z 对C25H40N3O6的计算值:478.29171 [M + H]+;实测值:478.29145.[实施例31] (2S)-5-({[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1]乙酸{[(乙基硫烷基)羰基]氧基}甲酯
[式147]
按实施例29的步骤1中的相同方式,由乙酸(0.78 g)和实施例28的步骤1中得到的化合物(1.6 g),得到标题化合物(0.86 g)。
(2S)-5-({[(乙酰氧基)甲氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H -咪唑-
4-基]甲基}戊酸
[式148]
按与实施例28的步骤3和4中的相同方式,由该实施例步骤1中得到的化合物(177 mg)和实施例15的步骤4中得到的化合物(200 mg),得到标题化合物(201 mg)。
LRMS (ESI) m/z 410 [M + H]+.
HRMS (ESI) m/z 对C20H32N3O6的计算值:410.22911 [M + H]+;实测值:410.22892.[实施例32] (2S)-5-({[(1R)-1-(异丁酰氧基)乙氧基]羰基}氨基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式149]
向实施例15的步骤4中得到的化合物(0.75 g)的水(3.13 mL)溶液加入2-甲基丙酸(1R)-1-({[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}氧基)乙酯(0.70 g)的乙腈(12.55 mL)溶液,室温下搅拌混合物20小时。向混合物加入水和乙酸乙酯,分离有机层,经无水硫酸镁干燥。将己烷加入其中,经过滤收集沉淀的固体,在减压下干燥,得到标题化合物(0.15 g)。
分析条件:Daicel Chiralpak (注册商标) AD-H, 4.6 mm×250 mm (5μm), 洗脱溶剂:己烷/异丙醇(含有0.5%体积三氟乙酸和0.5%体积二乙胺)=85/15 (1 mL/min)。保留时间:9.4 min. (异构体A;未观察到), 11.4 min. (异构体B;未观察到), 13.6 min. (标题化合物), 15.8 min. (异构体C;未观察到)。
[步骤1] (2E)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(3,3-二甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸乙酯
[式150]
室温下,向参考实施例14中得到的化合物(553 mg)的四氢呋喃(15 mL)溶液加入氯化锂(61 mg),搅拌混合物5分钟。在冰冷却下,向该反应溶液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(217μL),搅拌混合物20分钟。在冰冷却下,将参考实施例15中得到的化合物(250 mg)进一步加入其中,然后搅拌混合物过夜。向反应溶液加入氯化铵水溶液,随后用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=3/7-1/1)纯化,得到标题化合物(347 mg)。
[式151]
使该实施例步骤1中得到的化合物(347 mg)溶解于乙醇(10 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 170 mg),室温、氢气氛下,搅拌混合物7小时。滤去催化剂,在减压下蒸馏出滤液中的溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(337 mg)。
[式152]
向该实施例的步骤2中得到的化合物加入5 N盐酸(10 mL),加热混合物至回流6小时。
在放置冷却后,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物溶解于去离子水。向该溶液加入PoraPak Rxn CX (离子交换树脂, 2.5 g)。用去离子水洗涤树脂,随后用2.8%氨/甲醇溶液(用甲醇稀释10倍的28%氨水溶液)洗脱。浓缩洗脱液,得到标题化合物(158 mg)。
2.94 (2.33H, m), 3.55 (0.66H, t, J = 7.1 Hz), 4.13-4.20 (1H, m), 6.94 (0.66H, s), 6.96 (0.33H, s), 7.58 (0.66H, s), 7.62 (0.33H, s).
[实施例34] (2R,4S)-5-氨基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸和(2S,4S)-5-氨基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] (3E,5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}哌啶-2-酮
[式153]
使(5S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(Org. Lett, 2009, 卷11, 页5410) (1.0 g)溶解于四氢呋喃(20 mL)。-78℃下,向该溶液逐滴加入六甲基二甲硅烷基氨基锂(LHMDS,
1 N 四氢呋喃溶液, 4.04 mL),搅拌混合物20分钟。随后,于-78℃,将参考实施例4的步骤3中得到的化合物(519 mg)的四氢呋喃(5 mL)溶液逐滴加入其中,搅拌混合物过夜。向反应溶液加入水,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,然后过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇=92/
8)纯化,得到标题化合物(612 mg)。
2.07-2.14 (3H, m), 2.47 (1H, ddd, J = 16.5, 11.1, 2.5 Hz), 3.06-3.12 (1H, m),
3.31-3.36 (1H, m), 3.55-3.61 (1H, m), 3.88 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.78 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, s).
[步骤2] (3E,5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
[式154]
-78℃下,向该实施例步骤1中得到的化合物(612 mg)的四氢呋喃(18 mL)溶液加入
1.57 M n-BuLi的己烷(1.49 mL)溶液,搅拌混合物45分钟。随后,于-78℃,将二碳酸二叔丁酯(605 mg)加入其中,逐渐加热混合物,然后搅拌过夜。向反应溶液加入水,随后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=7/3-3/7)纯化,得到标题化合物(833 mg)。
1.91 (2H, m), 2.05-2.14 (3H, m), 2.44 (1H, ddd, J = 16.8, 11.0, 2.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 12.5, 10.2 Hz), 3.41-3.47 (1H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.68 (1H, s).
[步骤3] (5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
[式155]
使该实施例的步骤2中得到的化合物(830 mg)溶解于乙醇(25 mL)。向该溶液加入10%披钯碳催化剂(水合的, 207 mg),在氢气氛下搅拌混合物13小时。滤去催化剂,在减压下蒸馏出滤液中的溶剂。得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(788 mg)。
1.53 (3H, s), 1.55-1.68 (3H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.96-2.10 (3H, m), 2.60-
2.91 (2H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 3.65-3.97 (2H, m), 6.73 (0.7H, s), 6.76 (0.3H, s), 7.41 (1.0H, s).
[步骤4] (3R,5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3S,5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
[式156]
使该实施例的步骤3中得到的化合物(788 mg)经采用CHIRALPAK AD-H半制备型柱(2.0 cm × 25.0 cm)的高效液相层析法进行非对映异构体拆分。流速:10 mL/min,洗脱溶剂:己烷/异丙醇=88/12,检测波长:210 nm. 柱温度:25℃。
80,检测波长:210 nm,保留时间:(3R,5S)-型(4.6 min.), (3S,5S)-型(5.2 min.)。
按与实施例33的步骤3中的相同方式,由该实施例的步骤4中得到的(3R,5S)-5-甲基-
3-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(72 mg)得到标题化合物(25 mg)。
2.00-2.05 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J = 14.2, 6.3 Hz), 2.54-2.60 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 12.7, 6.3 Hz), 2.92-2.85 (2H, m), 3.93 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.56 (1H, s).
HRMS (ESI):m/z 对C17H29N3Na1O2的计算值:330.21575 [M + H]+;实测值:330.21629.[步骤6] (2S,4S)-5-氨基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式158]
按与实施例33的步骤3中的相同方式,由该实施例的步骤4中得到的(3S,5S)-5-甲基-
3-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(371 mg)得到标题化合物(212 mg)。
2.01-2.05 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 2.55-2.61 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.9, 7.1 Hz), 3.93 (1H, tt, J = 12.0,
3.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.54 (1H, s).
HRMS (ESI):m/z 对C17H30N3O2的计算值:308.23380 [M + H]+;实测值:308.23370.[实施例35] (2R,4R)-5-氨基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)- 1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸和(2S,4R)-5-氨基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] (3E,5R)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-哌啶-2-酮
[式159]
使(5R)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(Org. Lett, 2009, 卷11, 页5410) (772 mg)溶解于四氢呋喃(15 mL)。-78℃下,向该溶液逐滴加入六甲基二甲硅烷基氨基锂(LHMDS, 1 N 四氢呋喃溶液, 3.12 mL),搅拌混合物1小时。随后,-78℃下,将1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-甲醛(600 mg)的四氢呋喃(5 mL)溶液逐滴加入其中,于0℃下搅拌混合物3小时。向反应溶液加入氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,然后过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。该粗产物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇=92/8)纯化,得到标题化合物(500 mg)。
按与实施例34的步骤2中的相同方式,由该实施例步骤1中得到的化合物(500 mg)得到标题化合物(492 mg)。
按与实施例34的步骤3中的相同方式,由该实施例的步骤2中得到的化合物(490 mg)得到标题化合物(460 mg)。
[式162]
使该实施例的步骤3中得到的化合物(460 mg)经高效液相层析法非对映异构体拆分,采用CHIRALPAK AD-H semi-prep柱 (2.0 cm ( 25.0 cm). 流速:10 mL/min, 洗脱溶剂:
己烷/异丙醇=90/10, 检测波长:210 nm. 柱温度:25℃
在减压下蒸馏拆分溶液中的溶剂,分别得到两种对映异构体((3R,5R)-型:298 mg和(3S,5R)-型:109 mg)。两种非对映异构体经分析型高效液相色谱确认为光学纯。柱:
CHIRALPAK AD (0.46 cm × 15.0 cm),流速:1 mL/min,洗脱溶剂:己烷/异丙醇=80/20, 检测波长:210 nm,保留时间:(3R,5R)-型(5.8 min.),(3S,5R)-型(7.6 min.)。
按与实施例33的步骤3中的相同方式,由该实施例的步骤4中得到的(3R,5R)-5-甲基-
3-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(298 mg)得到标题化合物(134 mg)。
2.53 (1H, dd, J = 13.5, 6.5 Hz), 2.56-2.62 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.0 Hz),
2.88 (1H, dd, J = 13.9, 6.8 Hz), 3.93 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.55 (1H, s).
[步骤6] (2S,4R)-5-氨基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式164]
按与实施例33的步骤3中的相同方式,由该实施例的步骤4中得到的(3S,5R)-5-甲基-
3-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(109 mg)得到标题化合物(12 mg)。
2.00-2.05 (3H, m), 2.51 (1H, dd, J = 13.9, 5.7 Hz), 2.54-2.61 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 12.9, 6.3 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.93 (1H, tt, J = 12.5, 3.5 Hz), 6.93 (1H, s), 7.57 (1H, s).
[实施例36] 4-(氨基甲基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}己酸[步骤1] 4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}己-2-烯酸乙酯
[式165]
使实施例26的步骤1中得到的化合物(148 mg)溶解于四氢呋喃(2 mL)。-78℃下,向该溶液逐滴加入六甲基二甲硅烷基氨基锂 (LHMDS, 1 N 四氢呋喃溶液, 561μL),搅拌混合物1小时。随后,-78℃下,将参考实施例16中得到的化合物(113 mg)的四氢呋喃(1 mL)溶液逐滴加入其中,于-78℃下搅拌混合物3小时。向反应溶液加入氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取有机物。有机层经无水硫酸钠干燥,然后过滤,在减压下蒸馏出溶剂,得到粗产物。使该粗产物溶解于二氯甲烷(5 mL)。室温下,向该溶液加入甲磺酰氯(87μL)和三乙胺(235μL),搅拌混合物3小时。室温下,将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(251μL)加入其中,搅拌混合物过夜。向反应溶液加入二氯甲烷,用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,然后经无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下蒸馏出溶剂。得到的残余物经薄层层硅胶柱层析法(展开剂:二氯甲烷/甲醇=95/5)纯化,得到标题化合物(81 mg)。
1.55-1.63 (3H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.85-2.94 (1H, m),
3.04-3.11 (1H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.73-3.81 (1H, m), 4.05-4.19 (2H, m), 6.57 (0.5H, s), 6.59 (0.5H, s), 6.76 (1H, s), 7.39 (1H, s), 8.13 (1H, br s).
[步骤2] 4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}己酸乙酯
[式166]
按与实施例34的步骤3的相同方式,由该实施例步骤1中得到的化合物(80 mg)得到标题化合物(47 mg)。
[步骤3] 4-(氨基甲基)-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}己酸盐酸盐
[式167]
向该实施例的步骤2中得到的化合物(47 mg)加入5 N盐酸(2 mL),加热混合物至回流5小时。在放置冷却后,在减压下蒸馏出溶剂。使得到的残余物溶解于去离子水。经膜过滤器滤去不溶物,再次蒸馏去溶剂,得到感兴趣的标题化合物(37 mg)。
[步骤1] (2E)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(顺式-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸乙酯
[式168]
按与实施例33的步骤1中的相同方式,采用参考实施例17中得到的化合物(307 mg)和参考实施例14中得到的化合物,得到标题化合物(375 mg)。
[步骤2] (2E)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(顺式-4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸乙酯
[式169]
使该实施例步骤1中得到的化合物溶解于四氢呋喃(10 mL)。室温下,向该溶液加入氟化四丁基铵的四氢呋喃(1.0 M, 682μL)溶液,搅拌混合物过夜。室温下,将氟化四丁基铵的四氢呋喃(1.0 M, 204μL)溶液进一步加入其中,搅拌混合物4天。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(220 mg)。
[步骤3] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(顺式-4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸乙酯
[式170]
按与实施例33的步骤2中的相同方式,由该实施例的步骤2中得到的化合物(50 mg)得到标题化合物(51 mg)。
[步骤4] 5-氨基-2-{[1-(顺式-4-羟基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[式171]
按与实施例33的步骤3中的相同方式,由该实施例的步骤3中得到的化合物(51 mg)得到标题化合物(26 mg)。
1H-咪唑-4-基}亚甲基)戊酸乙酯
[式172]
使实施例37的步骤2中得到的化合物(170 mg)溶解于四氢呋喃(6 mL)。向该溶液加入三苯膦(137 mg)、4-羟基吡啶(50 mg)和偶氮二羧酸二异丙酯在甲苯(276μL)中的40%溶液,于55℃下搅拌混合物5.5小时。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂,得到的残余物经硅胶柱层析法(洗脱溶剂:己烷/乙酸乙酯=7/3-乙酸乙酯)纯化,得到标题化合物(51 mg)。
[步骤2] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-({1-[反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸乙酯
[式173]
按与实施例33的步骤2中的相同方式,由该实施例步骤1中得到的化合物(50 mg)得到标题化合物(45 mg)。
11.0, 3.9 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.70 (1H, s), 6.80 (2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz),
7.45 (1H, s), 8.43 (2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz).
[步骤3] 5-氨基-2-({1-[反式-4-(吡啶-4-基氧基)环己基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸盐酸盐
[式174]
按与实施例36的步骤3中的相同方式,由该实施例的步骤2中得到的化合物(45 mg)得到标题化合物(32 mg)。
[实施例39] 5-氨基-2-{[1-(顺式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步骤1] (2E)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(顺式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}戊酸甲酯
[式175]
按与实施例3的步骤1中的相同方式,由参考实施例18中得到的化合物(0.79 g)得到标题化合物(1.42 g)。
[步骤2] 5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[1-(顺式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
[式176]
按与实施例33的步骤2中的相同方式,由该实施例步骤1中得到的化合物(1.42 g)得到标题化合物(1.11 g)。
[式177]
按与实施例的步骤3中的相同方式,由该实施例的步骤2中得到的化合物(1.11 g)得到标题化合物(0.39 g)。
2.94 (3H, m), 3.99-4.04 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.59 (1H, s).
HRMS (ESI) m/z calcd C16H28N3O2:294.21815 [M + H]+:实测值:294.21739.[实施例40] (2S)-5-氨基-2-{[1-(反式-4-甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸对甲苯磺酸盐无水物
[式178]
使实施例15的步骤4中得到的化合物(2.04 g)悬浮于四氢呋喃(15 mL),搅拌该悬液。
将对甲苯磺酸盐一水合物(1.32 g)加入其中,室温下搅拌混合物1天。在减压下经过滤收集沉淀的晶体,风干一天,得到标题化合物(3.01 g)。
分析值:C16H27N3O2·C7H8O3S,
理论值:C;59.33,H;7.58,N;9.02,O;17.18,S;6.89,
实测值:C;59.09,H;7.53,N;8.92,O;17.22,S;6.78.
得到的标题化合物的粉末X-射线衍射的结果表示于图1和表1,其热分析结果(TG/DTA)表示于图2。在该热分析(TG/DTA)中,在200 mL/min干燥氮气流下,以10℃/min的加热速度进行测定。
[式179]
向实施例40中得到的化合物(101.6 mg)加入6%水合的四氢呋喃(600μL),通过于60℃加热溶解化合物。将溶液置于室温下一天,过滤收集沉淀的晶体,风干一天,得到标题化合物(79.3 mg)。
实测值:C;56.90,H;7.69,N;8.67,O;19.81,S;6.42.
得到的标题化合物的粉末X射线衍射的结果表示于图3和表2,其热分析结果(TG/DTA)表示于图4。在该热分析(TG/DTA)中,在200 mL/min干燥氮气流下,以10℃/min的加热速度进行测定。
(1) TAFI的活化
用HEPES缓冲盐水(20 mM HEPES, 150 mM NaCl, pH 7.4;以下,称为HBS)制备反应溶液。向12μL 250μg/mL TAFI溶液加入30μL含有4 U/mL人凝血酶的HBS溶液、12 U/mL兔肺凝血调节蛋白和12 mM CaCl2,温和搅拌混合物。然后,室温下活化TAFI。10分钟后,加入10μL
100μM PPACK (凝血酶抑制剂)中和凝血酶以终止TAFI的活化。将生成的TAFIa贮存于冰中,并在用于测定前即时用2050μL含有最终浓度调节到0.1%的BSA (牛血清白蛋白)的HBS溶液稀释。
37℃,测定405 nm下的吸光率,以测定凝结的程度。在吸光率变化方面,在血纤蛋白溶解过程中,当各孔表现出接近最大吸光率(ABS-max)和最小吸光率(ABS-min)的均值(ABS-ave:
[(ABS-max) - (ABS-min)] / 2)时的时间点,被定义为1/2溶解时间(1/2 LT)并用作各孔的纤溶活性。根据测试物浓度和1/2 LT之间的关系,将达到50%的1/2 LT的浓度计为EC50。化合物A (国际公开号小册子WO 2002/014285中的实施例7化合物)用作对照。结果示于表4。