一种制备利马前列腺素的关键中间体及其应用

摘要

本发明提供了合成利马前列腺素的关键中间体式V所示化合物，式中，R2选自：C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。本发明还提供了利用该化合物合成利马前列腺素的路线。该路线具有合成步骤少、合成效率高、生产成本低等优点。

权利要求

1.式V所示化合物：

式中，

R2选自：C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。

2.权利要求1所述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物；

(2)利用式IV化合物与WITTIG试剂反应制备式V化合物；

R1选自：C1–C4的直链或支链烷基；优选甲基。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述WITTIG试剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选：磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。

4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1到2:1；碱的浓度为10-30％；反应温度为-10℃到0℃。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1；碱的浓度为30％；反应温度为-5℃。

6.如权利要求1所述化合物的用途，用于制备利马前列腺素。

7.一种制备利马前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物；

(2)利用式IV化合物与WITTIG试剂反应制备式V化合物；

(3)式V化合物经重排和异构化合成式VII所示化合物和

(4)利用式VII所示化合物最终制备得到利马前列腺素；

式中，

R1选自：C1–C4的直链或支链烷基；优选甲基；

R2如权利要求1所限定。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述WITTIG试剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选：磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。

9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1到2:1；碱的浓度为10-30％；反应温度为-10℃到0℃。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1；碱的浓度为30％；反应温度为-5℃。

说明书

一种制备利马前列腺素的关键中间体及其应用

技术领域

[0001] 本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种制备利马前列腺素的关键中间体，以及该中间体的制备方法和该中间体在制备利马前列腺素中的应用。

背景技术

[0002] 利 马 前 列 腺 素 (Limaprost) 化 学 名 称 为 (E)-7-[(1R,2R,3R)-3- 羟基-2-[(3S,5S)-(E)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚酸。英文化学名称：(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S,5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-1-noneyl]-5-oxo cyclopentyl]-2-heptenoic acid,结构式如下所示：

[0003]

[0004] 利马前列腺素为前列腺素E1的衍生物，可增加环磷酸腺苷(cAMP)含量、抑制血栓素A2(TXA2)生成，具有血管扩张、增加血流和抑制血小板凝集与黏附的作用，动物实验表明可增加神经血流量、改善神经机能。临床上用于改善血栓闭塞性脉管炎引发的各类缺血性症状，如溃疡，疼痛、冷感；以及改善后天性腰椎管狭窄症的主观症状(疼痛和麻木感)和行走能力。

[0005] 利马前列腺素的合成以不同的手性起始原料开始，经不同路径合成。例如US4294849；JP59128370；Tetrahedron Letters(1993),34(40),6427-30；Chemistry Letters(1992),(10),2095-8等文献均详细地描述了各路线的制备方法。此外，CN102875586；WO2014/040457等专利文献作出了部分改进，提高了收率。

[0006] 流程1

[0007]

[0008] 此制备方法起始手性原料无商业化供应，路线采用三组分偶合方法，操作条件复杂，较难控制，且反应后的三组分对接产物，收率较低，杂质较多，纯化复杂。且每部均需要柱层析分离纯化。产业化较难实现。经济性差。

[0009] 流程2

[0010]

[0011] 此制备过程采用两个金属试剂偶联的双组分反应分别形成α和ω两条侧链，后续的步骤有所缩短，但起始物料的合成及侧链的合成仍有大量的合成步骤，其中两处偶联增加的合成难度，对工艺控制和操作要求较高。工业生产放大困难。

[0012] 流程3:

[0013]

[0014] 此路线为以Coreylactone diol(CAS:32233-40-2)为起始原料(有商业供应)，经过八步反应得到中间体A，再经过十步反应得到利马前列腺素。此过程中得到四个非对映异构体组成的混合物，该混合物经过柱层析多次分离得到目标产物，合成效率极低且纯化困难。过程要使用毒性较大的二苯二硒试剂，实验操作及环保性较差。

[0015] 因此，本领域需要开发一种生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的利马前列腺素关键中间体化合物，以及相应的制备利马前列腺素的合成工艺。

发明内容

[0016] 本发明的目的是提供一种全新的利马前列腺素关键中间体。

[0017] 本发明的另一目的是提供利用本发明的中间体制备利马前列腺素的方法。

[0018] 在第一方面，本发明提供式V所示化合物：

[0019]

[0020] 式中，

[0021] R2选自：C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。

[0022] 在第二方面，本发明提供本发明第一方面所述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

[0023] (1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物；

[0024]

[0025] (2)利用式IV化合物与WITTIG试剂反应制备式V化合物；

[0026]

[0027] R1选自：C1–C4的直链或支链烷基；优选甲基。

[0028] 在一优选例中，步骤(1)中所述的酯还原剂选自：二异丁基氢化铝、或其他氢化铝衍生化试剂的组合；优选二异丁基氢化铝。

[0029] 在一优选例中，步骤(1)的反应中，反应温度控制在-90℃～-70℃，二异丁基氢化铝的用量摩尔比控制在2-4:1，优选3:1(二异丁基氢化铝:式III所示化合物)。

[0030] 在具体的实施方式中，在步骤(2)中，所述WITTIG试剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选：磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。

[0031] 在具体的实施方式中，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1到2:1；碱的浓度为10-30％；反应温度为-10℃到0℃。

[0032] 在具体的实施方式中，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1；碱的浓度为30％；反应温度为-5℃。

[0033] 在优选的实施方式中，所述碱是氢氧化钠。

[0034] 在第三方面，本发明提供本发明第一方面所述化合物的用途，用于制备利马前列腺素。

[0035] 在第四方面，本发明提供一种制备利马前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：

[0036] (1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物；

[0037]

[0038] (2)利用式IV化合物与WITTIG试剂反应制备式V化合物；

[0039]

[0040] (3)式V化合物经重排和异构化合成式VII所示化合物

[0041]

[0042] (4)利用式VII所示化合物最终制备得到利马前列腺素；

[0043] 式中，

[0044] R1选自：C1–C4的直链或支链烷基；优选甲基；

[0045] R2如上文所限定。

[0046] 在优选的实施方式中，在步骤(1)中的酯还原剂选自：二异丁基氢化铝、或其他氢化铝衍生化试剂的组合；优选二异丁基氢化铝。

[0047] 在优选的实施方式中，在步骤(1)的反应中，反应温度控制在-90℃～-70℃，二异丁基氢化铝的用量摩尔比控制在2-4:1，优选3:1(二异丁基氢化铝:式III所示化合物)。

[0048] 在具体的实施方式中，在步骤(2)中，所述WITTIG试剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选：磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。

[0049] 在具体的实施方式中，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1到2:1；碱的浓度为10-30％；反应温度为-10℃到0℃。

[0050] 在具体的实施方式中，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1；碱的浓度为30％；反应温度为-5℃。

[0051] 在优选的实施方式中，所述碱是氢氧化钠。

[0052] 在优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述的重排反应先在含100％水或与有机溶剂混合的水性介质中，反应的PH维持在2.5至6.5的范围内，于60℃至200℃反应，再在水合氯醛和三乙胺的条件下反应。

[0053] 在优选的实施方式中，所述方法包括以下步骤：

[0054] (1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物：

[0055]

[0056] (2)利用式IV所示化合物与WITTIG试剂反应合成式V所示化合物：

[0057]

[0058] (3)式V所示化合物经重排和异构化合成式VII所示化合物：

[0059]

[0060] (4)式VII所示化合物经酶拆分、水解形成式VIII所示化合物：

[0061]

[0062] (5)式VIII所示化合物与硅烷试剂反应形成式IX所示化合物：

[0063]

[0064] (6)式IX所示化合物与式X所示化合物反应形成式XI所示化合物：

[0065]

[0066] (7)式XI所示化合物形成利马前列腺素；

[0067] 式中

[0068] R1选自：C1–C4的直链或支链烷基；

[0069] R2选自：C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、烯丙基；

[0070] R3选自：C1–C4的直链烷基；

[0071] R5选自：硅烷基或四氢吡喃基；和

[0072] R6选自：硅烷基或四氢吡喃基。

[0073] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

[0074] 发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一种合成利马前列腺素的关键中间体以及利用该中间体的新的利马前列腺素合成路线，从而能够缩短利马前列腺素的合成步骤、提高合成效率、降低生产成本。在此基础上完成了本发明。

[0075] 在利马前列腺素的新合成工艺研究中，本发明人合成了式V所示化合物：

[0076]

[0077] 式中，

[0078] R2选自：C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。

[0079] 本发明的式V所示化合物可以利用式IV所示化合物合成：

[0080]

[0081] 式IV所示化合物可以通过式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物：

[0082]

[0083] 式中，R1选自：C1–C4的直链或支链烷基。

[0084] 本领域可用的酯还原剂有很多，但发明人发现，就以上反应而言，选自：二异丁基氢化铝、或其他氢化铝衍生化试剂的组合的酯还原剂能够产生优异的效果。在优选的实施方式中，所述酯还原剂是二异丁基氢化铝。

[0085] 本发明人进一步发现，以上反应的工艺条件应严格控制以便获得优异的效果。例如，在优选的实施方式中，反应温度控制在-90℃～-70℃，二异丁基氢化铝的用量摩尔比控制在2-4:1，优选3:1(二异丁基氢化铝:式III所示化合物)时效果较好，收率较高。。

[0086] 鉴于式IV所示化合物和式V所示化合物的结构，本领域技术人员可以知晓如何利用式IV所示化合物合成式V所示化合物。例如(但不限于)，式IV所示化合物与WITTIG试剂反应合成式V所示化合物，所述WITTIG试剂可以选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物，优选磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。在优选的实施方式中，所述WITTIG反应中碱与式IV所示化合物的用量摩尔比为1.3:1到2:1，优选1.3:1；碱的浓度为10-30％，优选30％；反应温度为-10℃到0℃，优选-5℃。所述碱优选氢氧化钠。

[0087] 在式IV所示化合物和式V所示化合物的基础上，本发明提供一种新的利马前列腺素合成方法，该方法能够缩短利马前列腺素的合成步骤、提高合成效率、降低生产成本。

[0088] 在具体的实施方式中，本发明的利马前列腺素合成方法包括：

[0089] (1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物；

[0090] (2)利用式IV化合物制备式V化合物；

[0091] (3)式V化合物经重排和异构化合成式VII所示化合物；和

[0092] (4)利用式VII所示化合物最终制备得到利马前列腺素。

[0093] 鉴于式III所示化合物和式VII所示化合物，本领域技术人员知晓如何得到式III所示化合物，以及如何从式VII所示化合物开始制得利马前列腺素。

[0094] 例如，在具体的实施方式中，从式III所示化合物开始制备利马前列腺素的完整方法可包括以下步骤：

[0095] (1)将式III所示化合物与酯还原剂反应生成式IV所示化合物：

[0096]

[0097] (2)利用式IV所示化合物与WITTIG试剂反应合成式V所示化合物：

[0098]

[0099] (3)式V所示化合物经重排和异构化合成式VII所示化合物：

[0100]

[0101] (4)式VII所示化合物经酶拆分、水解形成式VIII所示化合物：

[0102]

[0103] (5)式VIII所示化合物与硅烷试剂反应形成式IX所示化合物：

[0104]

[0105] (6)式IX所示化合物与式X所示化合物反应形成式XI所示化合物：

[0106]

[0107] (7)式XI所示化合物形成利马前列腺素；

[0108] 式中

[0109] R1选自：C1–C4的直链或支链烷基；

[0110] R2选自：C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、烯丙基；

[0111] R3选自：C1–C4的直链烷基；

[0112] R5选自：硅烷基或四氢吡喃基；和

[0113] R6选自：硅烷基或四氢吡喃基。

[0114] 在优选的实施方式中，步骤(3)中所述的重排反应可在含100％水或与有机溶剂混合的水性介质中进行，用有机或无机酸性或碱性物质，优选用磷酸氢二钾/磷酸缓冲溶液，将反应的pH维持在约2.5至6.5的范围内。重排温度优选在约60℃至200℃，更优选在约80℃至140℃范围的温度下进行。而所述异构化反应可在水合氯醛和三乙胺的条件下进行。

[0115] 在优选的实施方式中，步骤(4)中所述的酶拆分和水解利用对映选择性脂肪酶，包括但不限于来源于猪肝脏、猪胰脏或微生物，优选猪胰脂肪酶(PPL)的对映选择性脂肪酶。所述酰基供体选自乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、丁酸异丙烯酯或其混合物的组合，优选乙酸乙烯酯。对映选择性酯化可在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自正己烷、环己烷、甲苯、四氢呋喃、甲基乙基酮、甲基异丁酮、乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚或其混合物的组合。

[0116] 在具体的实施方式中，步骤(4)包含通过存在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的情况下，使未反应的(S)-醇与式R4COOH的酰氧基供体反应而将所述(S)-醇转化成相应的(R)-酯，(R)-酯通过水解得到VIII。

[0117]

[0118] 上述偶氮二羧酸二烷基酯是偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二苯甲酯或其混合物的组合，优选偶氮二甲酸二乙酯。所述三芳基膦是三苯基膦。其中R4为氢或甲基，优选氢。

[0119] 在优选的实施方式中，步骤(5)中所述的硅烷试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基氯硅烷或3,4-二氢吡喃，优选叔丁基二甲基氯硅烷。

[0120] 在优选的实施方式中，步骤(6)中式IX所示化合物与式X所示化合物经1,4-加成得到式XI所示化合物

[0121]

[0122] 其中，R2为C1–C8的直链或支链烷基、三氟甲基、三氯甲基、烯丙基，优选甲基或烯丙基；R5为硅烷基或四氢吡喃基，优选叔丁基二甲基硅基；R6为硅烷基或四氢吡喃基，优选叔丁基二甲基硅基。

[0123] 在优选的实施方式中，式XI所示化合物经过酯基水解或Pd(0)清除，羟基脱保护形成利马前列腺素

[0124]

[0125] 其中，R2为甲基时采用化学水解保护基，R2为烯丙基时采用HCO2H-Et3N/Pd(0)清除保护基；

[0126] 或者，

[0127] 式XI所示化合物经过羟基脱保护，酯基水解或Pd(0)清除形成利马前列腺素[0128]

[0129] 其中R2为甲基时采用脂肪酶水解保护基，R2为烯丙基时采用HCO2H-Et3N/Pd(0)清除保护基。

[0130] 在具体的实施方式中，制备式III所示化合物的方法包括以下步骤：

[0131] (1)呋喃与式I所示的活化酸酐反应形成式II所示化合物

[0132]

[0133] 其中，R1为C1–C4的直链或支链烷基，优选甲基。所述酸酐选自氯乙酸酐、三氟乙酸酐或其他混合酸酐的组合，优选三氟乙酸酐；

[0134] 和

[0135] (2)式II所示化合物与还原剂反应形成式III所示化合物

[0136]

[0137] 其中，R1为C1–C4的直链或支链烷基，优选甲基。所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、锂铝氢或其混合物的组合，优选硼氢化钾。

[0138] 本发明的优点：

[0139] 1.本发明提供一种合成利马前列腺素的新中间体；

[0140] 2.本发明提供利用该中间体的新的利马前列腺素合成路线；

[0141] 3.本发明的合成利马前列腺素的方法的合成步骤少、合成效率高、生产成本低。

[0142] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

[0143] 实施例1.结构式(II)的制备

[0144]

[0145] 将结构式(I)(80.0g,0.5mol)溶于甲苯(500.0ml)中，冷却降温至0℃，维持0℃下依次滴加三氟乙酸酐(120.8g,0.575mol)，滴加三氟化硼乙醚(12.6ml)。加毕，维持10℃以下，加入呋喃(51.0g,0.75mol)，搅拌反应4小时，后处理：向反应液中加入冰水，用甲苯提取3次后，合并甲苯层，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物：96.6g(收率92.0％)。

[0146] 实施例2.结构式(II)的制备

[0147] 将结构式(I)(80.0g,0.5mol)溶于甲苯(500.0ml)中，冷却降温至0℃，加入氯乙酸酐(98.3g,0.575mol)，滴加三氟化硼乙醚(12.6ml)。加毕，维持10℃以下，加入呋喃(51.0g,0.75mol)，搅拌反应8小时，后处理：向反应液中加入冰水，用甲苯提取3次后，合并甲苯层，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物：88.2g(收率84.0％)。

[0148] 实施例3.结构式(III)的制备

[0149]

[0150] 将结构式(I)(105.0g,0.5mol)溶于无水甲醇(525.0ml)，搅拌冷却降温至0℃，分批加入硼氢化钾(32.4g,0.6mol)，保持在20℃下搅拌反应完全。后处理：滴加冰醋酸调节pH＝6，加入硅藻土搅拌，过滤，滤液减压浓缩至小体积，加入水，乙酸乙酯提取，有机层饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得产物：97.0g(收率91.5％)。

[0151] 实施例4.结构式(IV)的制备

[0152]

[0153] 将结构式(III)(106.0g，0.5mol)溶于无水甲苯(1060.0ml),搅拌降温至-80℃，滴加二异丁基氢化铝甲苯溶液(1.0mol/L,1500.0ml,1.5mol)，保持在-80℃下至反应完全，控制在-50℃，滴加甲醇淬灭反应。后处理：反应液中加入硅藻土搅拌10-20分钟后，过滤，滤饼少量甲醇淋洗后，滤液减压浓缩至干得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：82.0g(收率90.1％)。

[0154] MS(ES+)：182。

[0155] 1H-NMR(CDCl3)：δ1.34-2.11(m,6H),2.43-2.47(m,2H),4.66-2.4.69(m,1H),6.23(s,1H),6.33(s,1H),7.37(s,1H),9.75(s,1H)。

[0156] 实施例5.结构式(V)的制备(R2为甲基)

[0157]

[0158] 取四个反应瓶，将结构式(IV)(0.91g，0.005mol)溶于二氯甲烷(10ml)，室温搅拌，分别滴加10％氢氧化钠溶液2ml(0.005mol)、2.6ml(0.0065mol)、3ml(0.0075mol)、5ml(0.010mol)，加毕，控制室温搅拌，继续滴加磷酰基乙酸甲酯二乙酯的二氯甲烷溶液[磷酰基乙酸甲酯二乙酯(1.366g,0.0065mol)，二氯甲烷(5.460ml)]，搅拌反应1小时(即IV反应完全)。后处理：向反应液中加入10％柠檬酸水溶液调节pH＝3，搅拌20分钟后，分层，水层二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷层，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物，分别为：0.61g(收率51％)、0.86g(收率72％)、0.73g(收率61％)、0.79g(收率
66％)。

[0159] 实验发现碱(氢氧化钠)的用量摩尔比为1.3:1到2:1，优选1.3:1(氢氧化钠:式IV所示化合物)时效果较好，收率较高。

[0160] 实施例6.结构式(V)的制备(R2为甲基)

[0161]

[0162] 取四个反应瓶，将结构式(IV)(0.91g，0.005mol)溶于二氯甲烷(10ml)，室温搅拌，分别滴加10％氢氧化钠溶液2.6ml(0.0065mol)、20％氢氧化钠溶液1.3ml(0.0065mol)、30％氢氧 化钠溶液0.86ml(0.0065mol)、40％ 氢氧化钠溶 液
0.65ml(0.0065mol)，加毕，控制室温搅拌，继续滴加磷酰基乙酸甲酯二乙酯的二氯甲烷溶液[磷酰基乙酸甲酯二乙酯(1.366g,0.0065mol)，二氯甲烷(5.460ml)]，搅拌反应1小时(即IV反应完全)。后处理：向反应液中加入10％柠檬酸水溶液调节pH＝3，搅拌20分钟后，分层，水层二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷层，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物，分别为：0.73g(收率70％)、0.77g(收率65％)，0.89g(收率75％)，0.75g(收率63％)。

[0163] 实验发现碱(氢氧化钠)的浓度为10-30％，优选30％时效果较好，收率较高。

[0164] 实施例7.结构式(V)的制备(R2为甲基)

[0165]

[0166] 取四个反应瓶，将结构式(IV)(0.91g，0.005mol)溶于二氯甲烷(10ml)，室温搅拌下滴加30％氢氧化钠溶液0.86ml(0.0065mol)，加毕。分别控制温度在-15℃、-5℃、10℃、室温(25℃)下，滴加磷酰基乙酸甲酯二乙酯的二氯甲烷溶液[磷酰基乙酸甲酯二乙酯(1.366g,0.0065mol)，二氯甲烷(5.460ml)]，搅拌反应至IV反应完全。后处理：向反应液中加入10％柠檬酸水溶液调节pH＝3，搅拌20分钟后，分层，水层二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷层，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物，分别为：0.77g(收率65％)、1.05g(收率88％)，0.71g(收率60％)，0.86g(收率72％)。

[0167] 实验发现反应温度为-10℃到0℃，优选-5℃时效果较好，收率较高。

[0168] 实施例8.结构式(V)的制备(R2为甲基)

[0169]

[0170] 将结构式(IV)(91.0g，0.5mol)溶于二氯甲烷(910.0ml)，搅拌降温至0℃，滴加30％氢氧化钠溶液(86.7ml)，加毕，控制温度-5℃，继续滴加磷酰基乙酸甲酯二乙酯的二氯甲烷溶液[磷酰基乙酸甲酯二乙酯(136.6g,0.65mol)，二氯甲烷(546.0ml)]，搅拌反应
2小时至反应完全。后处理：向反应液中加入10％柠檬酸水溶液调节pH＝3，搅拌20分钟后，分层，水层二氯甲烷提取2-3次，合并二氯甲烷层，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：103.0g(收率87.7％)。

[0171] MS(ESI+):239(M+1)+。

[0172] 1H-NMR(CDCl3)：δ1.33-1.52(m,4H),1.83-1.88(m,2H),2.09(s,1H),2.18-2.23(m,2H),3.69(s,3H),4.65-4.68(m,1H),5.82-5.83(d,1H,J＝ 1.2),6.22(m,1H),6.32(m,1H),6.91-6.99(m,1H),7.37(s,1H)。

[0173] 实施例9.结构式(V)的制备(R2为烯丙基)

[0174] 将结构式(IV)(91.0g，0.5mol)溶于二氯甲烷(910.0ml)，搅拌降温至0℃，滴加30％氢氧化钠溶液(86.7ml)，加毕，控制温度-5℃，继续滴加磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯的二氯甲烷溶液[磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯(153.0g,0.65mol)，二氯甲烷(546.0ml)]，搅拌反应2小时至反应完全。后处理：向反应液中加入10％柠檬酸水溶液调节pH＝3，搅拌20分钟后，分层，水层二氯甲烷提取2-3次，合并二氯甲烷层，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：118.0g(收率90.0％)。

[0175] MS(ESI+)265(M+1)+。

[0176] 实施例10.结构式(VII)的制备(R2为甲基)

[0177]

[0178] 将结构式(V)(119.0g，0.5mol)加入水(2380.0ml)中，搅拌用0.5mol/L磷酸氢二钾调节混合液pH＝4.0，加入对苯二酚(50.5mg,0.5mmol)升温回流反应18小时，反应完全。降至室温。后处理：反应液用乙酸乙酯提取2次，有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗。分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状物(含VI和VII)。将油状物转移至反应瓶中，加入甲苯(1190.0ml)，搅拌，加入三乙胺(30.4g,0.3mol)，水合氯醛(4.96g,0.03mol)，室温搅拌12小时，反应完全。后处理：将反应液用水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：83.4g(收率70.0％)。

[0179] MS(ESI+):261(M+Na)。

[0180] 实施例11.结构式(VII)的制备(R2为乙基)

[0181] 将结构式(V)(126.0g，0.5mol)加入水(2380.0ml)中，搅拌用0.5mol/L磷酸氢二钾调节混合液pH＝4.0，加入对苯二酚(50.5mg,0.5mmol)升温回流反应18小时，反应完全。降至室温。后处理：反应液用乙酸乙酯提取2次，有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗。分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状物(含VI和VII)。将油状物转移至反应瓶中，加入甲苯(1190.0ml)，搅拌，加入三乙胺(30.4g,0.3mol)，水合氯醛(4.96g,0.03mol)，室温搅拌12小时，反应完全。后处理：将反应液用水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：93.3g(收率74.0％)。

[0182] MS(ESI+):275(M+Na)。

[0183] 1H-NMR(CDCl3)：δ1.26-1.29(m,3H),1.49-1.58(m,4H)2.19-2.33(m,6H),2.77-2.83(dm,1H),4.16-4.22(m,2H),4.952(s,1H),5.793-5.839(d,1H),6.897-6.971(m,1H),7.1
52-7.165(s,1H)。

[0184] 实施例12.结构式(VII)的制备(R2为烯丙基)

[0185] 将结构式(V)(132.0g，0.5mol)加入水(2640.0ml)中，搅拌用0.5mol/L磷酸氢二钾调节混合液pH＝4.0，加入对苯二酚(50.5mg,0.5mmol)升温回流反应18小时，反应完全。降至室温。后处理：反应液用乙酸乙酯提取2次，有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗。分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状物(含VI和VII)。将油状物转移至反应瓶中，加入甲苯(1320.0ml)，搅拌，加入三乙胺(30.4g,0.3mol)，水合氯醛(4.96g,0.03mol)，室温搅拌12小时，反应完全。后处理：将反应液用水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：95.0g(收率72.0％)。

[0186] MS(ESI+):287(M+Na)。

[0187] 实施例13.结构式(VIII)的制备(R2为甲基,R3为甲基)

[0188]

[0189] 将结构式(VII)(238.0g,1.0mol),溶于乙酸乙烯酯(2380.0ml)，搅拌加入猪胰脂肪酶PPL(238.0g)，室温反应7天，反应液中加入硅藻土(200.0g)，过滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集极性较小的目标产物，减压浓缩得油状物(R3CO-VIII)。后收集极性较大的目标产物，减压浓缩得油状物(VIII’)。将油状物(R3CO-VIII)溶于无水甲醇(2800.0ml)中，加入无水碳酸钾(172.8g,1.25mol)，室温反应1小时，反应完全。后处理：反应液过滤，滤饼无水甲醇淋洗。滤液用冰醋酸调节pH＝7，加入水(5600.0ml)，乙酸乙酯(5600.0ml)，搅拌后静置分层，水层乙酸乙酯提取2次，合并有机层，饱和盐水洗2次后，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物：
96.0g(收率40.3％,ee值大于99.0％)。

[0190] 实施例14.结构式(VIII)的制备(R2为甲基,R4为氢)(由VIII’(S)制备VIII)[0191]

[0192] 将实例9中获得的油状物(VIII’)(125.0g)溶于四氢呋喃(1250.0ml)中，搅拌下加入三苯基膦(157.4g,0.6mol)，水甲酸(27.6g,0.6mol),反应液降温至-5℃，加入偶氮二羧酸二乙酯(209.0g,1.2mol)，室温反应12小时反应完全，减压浓缩得油状物，将油状物溶于无水乙醚(600.0ml)中，加入正己烷(400.0ml),搅拌30分钟后过滤，滤液减压浓缩得油状物，将油状物溶于无水甲醇(2800.0ml)中，降温至0℃，加入0.5mol/L胍的甲醇溶液(300.0ml)，室温搅拌30分钟后，用冰醋酸调节pH＝7，减压浓缩得油状物，油状物溶于乙酸乙酯(5600.0ml)，水(5600.0ml),搅拌后静置分层，水层乙酸乙酯提取2次，合并有机层，饱和盐水洗2次后，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物：98.0g(收率41.1％,ee值大于94.0％)。

[0193] 实施例15.结构式(VIII)的制备

[0194] 将结构式(VII)(238.0g,1.0mol),溶于乙酸乙烯酯(2380.0ml)，搅拌加入猪胰脂肪酶PPL(238.0g)，室温反应7天，反应液中加入硅藻土(200.0g)，过滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩得油状物(含R3CO-VIII和VIII’)。将油状物溶于四氢呋喃(1250.0ml)中，搅拌下加入三苯基膦(157.4g,0.6mol)，无水甲酸(27.6g,0.6mol)，反应液降温至-5℃，加入偶氮二羧酸二乙酯(209.0g,1.2mol),室温反应12小时反应完全，减压浓缩得油状物，将油状物溶于无水乙醚(600.0ml)中，加入正己烷(400.0ml)，搅拌30分钟后过滤，滤液减压浓缩得油状物，将油状物溶于无水甲醇(2800.0ml)中，降温至0℃，加入0.5mol/L胍的甲醇溶液(600.0ml),室温搅拌30分钟后，用冰醋酸调节pH＝7，减压浓缩得油状物，油状物溶于乙酸乙酯(5600.0ml)，水(5600.0ml)，搅拌后静置分层，水层乙酸乙酯提取2次，合并有机层，饱和盐水洗2次后，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物：168.0g(收率70.6％，ee值大于96.0％)。

[0195] 实施例16.结构式(IX)的制备(R2为甲基)

[0196]

[0197] 将结构式(VIII)(238.0g,1.0mol)溶于无水DMF(1190.0ml)中，加入咪唑(170.0g,2.5mol)，搅拌澄清降温至0℃，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(226.0g，1.5mol)，加完自然升温至室温反应2小时，TLC检测反应完全，将反应液倾入10升冰水中，搅拌10分钟，用乙酸乙酯3000ml提取3次，合并有机层，用1N盐酸3000ml洗，饱和盐水3000ml洗3次，有机层无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：334.0g(收率94.9％)。

[0198] 实施例17.结构式(IX)的制备(R2为烯丙基)

[0199] [反应式同实施例16]

[0200] 将结构式(VIII)(264.0g,1.0mol)溶于无水DMF(1190.0ml)中，加入咪唑(170.0g,2.5mol)，搅拌澄清降温至0℃，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(226.0g,1.5mol)，加完自然升温至室温反应2小时，TLC检测反应完全，将反应液倾入10升冰水中，搅拌10分钟，用乙酸乙酯3000ml提取3次，合并有机层，用1N盐酸3000ml洗，饱和盐水3000ml洗3次，有机层无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：363.0g(收率96.0％)。

[0201] 实施例18.结构式(IX)的制备(R2为甲基)

[0202]

[0203] 将结构式(VIII)(238.0g,1.0mol)溶于无水DMF(1190.0ml)中，加入咪唑(170.0g,2.5mol)，搅拌澄清降温至0℃，滴加三乙基氯硅烷(226.0g，1.5mol)，加完自然升温至室温反应2小时，TLC检测反应完全，将反应液倾入10升冰水中，搅拌10分钟，用乙酸乙酯3000ml提取3次，合并有机层，用1N盐酸3000ml洗，饱和盐水3000ml洗3次，有机层无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：328.0g(收率93.2％)。

[0204] 实施例19.结构式(IX)的制备(R2为烯丙基)

[0205] [反应式同实施例18]

[0206] 将结构式(VIII)(264.0g,1.0mol)溶于无水DMF(1190.0ml)中，加入咪唑(170.0g,2.5mol)，搅拌澄清降温至0℃，滴加三乙基氯硅烷(226.0g，1.5mol)，加完自然升温至室温反应2小时，TLC检测反应完全，将反应液倾入10升冰水中，搅拌10分钟，用乙酸乙酯3000ml提取3次，合并有机层，用1N盐酸3000ml洗，饱和盐水3000ml洗3次，有机层无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：366.7g(收率97.0％)。

[0207] 实施例20.结构式(XI)的制备(R2为甲基)

[0208]

[0209] 氩气保护下，反应瓶中加入结构式(X)(396.0g,1.0mol)，加入无水乙醚(2640.0ml)，搅拌降温至-78℃，滴加1.3mol/L叔丁基锂(1538.0ml,2.0mol)，保持-78℃反应2小时，滴加苯硫铜的乙醚溶液*，滴毕继续在-78℃反应1小时后，滴加结构式(IX)的THF溶液[结构式(IX)(176.0g,0.5mol)，THF(5280.0ml)]，保持-78℃反应1小时后，升温至-40℃反应1小时，TLC检测反应完全。后处理：将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，搅拌，加入石油醚提取2次，合并有机层，加入10％柠檬酸水溶液搅拌，过滤不溶物，分层，水层石油醚反提2次，合并有机层，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。

[0210] 油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：218.0g(收率70.1％)。

[0211] *苯硫铜的乙醚溶液配制：氩气保护下，反应瓶中加入无水乙醚(2640.0ml)，(Me2N)3P(324.0g,2.0mol)，搅拌加入苯硫铜(173.0g,1.0mol)，室温搅拌1小时，备用。

[0212] 实施例21.结构式(XI)的制备(R2为烯丙基)

[0213] [反应式同实施例20]

[0214] 氩气保护下，反应瓶中加入结构式(X)(396.0g,1.0mol)，加入无水乙醚(2640.0ml)，搅拌降温至-78℃，滴加1.3mol/L叔丁基锂(1538.0ml,2.0mol)，保持-78℃反应2小时，滴加苯硫铜的乙醚溶液*，滴毕继续在-78℃反应1小时后，滴加结构式(IX)的THF溶液[结构式(IX)(189.0g,0.5mol),THF(5280.0ml)]，保持-78℃反应1小时后，升温至-40℃反应1小时，TLC检测反应完全。后处理：将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，搅拌，加入石油醚提取2次，合并有机层，加入10％柠檬酸水溶液搅拌，过滤不溶物，分层，水层石油醚反提2次，合并有机层，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。

[0215] 油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：243.0g(收率75.0％)。

[0216] 实施例22.结构式(XI)的制备(R2为甲基)

[0217]

[0218] 氩气保护下，反应瓶中加入结构式(X)(396.0g,1.0mol)，加入无水乙醚(2640.0ml)，搅拌降温至-78℃，滴加1.3mol/L叔丁基锂(1538.0ml，2.0mol)，保持-78℃反应2小时，滴加苯硫铜的乙醚溶液*，滴毕继续在-78℃反应1小时后，滴加结构式(IX)的THF溶液[结构式(IX)(176.0g，0.5mol)，THF(5280.0ml)]，保持-78℃反应1小时后，升温至-40℃反应1小时，TLC检测反应完全。后处理：将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，搅拌，加入石油醚提取2次，合并有机层，加入10％柠檬酸水溶液搅拌，过滤不溶物，分层，水层石油醚反提2次，合并有机层，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。

[0219] 油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：206.0g(收率66.2％)。

[0220] *苯硫铜的乙醚溶液配置：氩气保护下，反应瓶中加入无水乙醚(2640.0ml)，(Me2N)3P(324.0g,2.0mol)，搅拌加入苯硫铜(173.0g,1.0mol)，室温搅拌1小时，备用。

[0221] 实施例23.结构式(XI)的制备(R2为烯丙基)

[0222] [反应式同实施例22]

[0223] 氩气保护下，反应瓶中加入结构式(X)(396.0g,1.0mol),加入无水乙醚(2640.0ml),搅拌降温至-78℃，滴加1.3mol/L叔丁基锂(1538.0ml,2.0mol),保持-78℃反应2小时，滴加苯硫铜的乙醚溶液*，滴毕继续在-78℃反应1小时后，滴加结构式(IX)的THF溶液[结构式(IX)(189.0g,0.5mol),THF(5280.0ml)],保持-78℃反应1小时后，升温至-40℃反应1小时，TLC检测反应完全。后处理：将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，搅拌，加入石油醚提取2次，合并有机层，加入10％柠檬酸水溶液搅拌，过滤不溶物，分层，水层石油醚反提2次，合并有机层，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。

[0224] 油状物经常规硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：224.0g(收率69.1％)。

[0225] 实施例24.利马前列腺素的制备(R2为甲基)

[0226]

[0227] 将结构式(XI)(311.0g,0.5mol)溶于无水乙醇(3110.0ml)，搅拌降温至5℃，滴加0.5mol/L氢氧化钾水溶液(1500.0ml)，保持15-20℃至反应完全，降温至5℃，用1.0mol/L盐酸溶液调节pH＝5，加入甲基叔丁基醚提取2次，合并有机层，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈(6220.0ml)，加入吡啶(933.0ml),降温至0℃，滴加55％HF.Py(1866.0ml)，室温搅拌至TLC检测反应完全。
后处理：将反应液加入水中，甲基叔丁基醚提取，分层，有机层水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物经常规硅胶柱纯化，依次用石油醚：乙酸乙酯＝2:1，石油醚：乙酸乙酯＝1:1，乙酸乙酯，洗脱收集目标产物，减压浓缩得粗品，粗品乙酸乙酯/石油醚重结晶得成品：72.0g(收率37.9％)。

[0228] 实施例25.利马前列腺素的制备(R2为烯丙基)

[0229] [反应式同实施例24]

[0230] 反应瓶中加入THF(5000.0ml)，搅拌下依次加入88％甲酸(91.5g,1.75mol)，三乙胺(151.8g,1.5mol)，Pd2(dba)3-CHCl3(51.8g,0.05mol)，n-Bu3P(40.5g,0.2mol)，室温搅拌30分钟后，加入结构式(XI)(311.0g,0.5mol)的THF(1000.0ml)溶液，升温至40℃反应TLC检测反应完全。后处理：将反应液加入盐水和石油醚的混合液中搅拌分层，水层石油醚反提后，合并有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱快速纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈(6220.0ml)，加入吡啶(933.0ml),降温至0℃，滴加55％HF.Py(1866.0ml),室温搅拌至TLC检测反应完全。后处理：将反应液加入水中，甲基叔丁基醚提取，分层，有机层水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物经常规硅胶柱纯化，依次用石油醚：乙酸乙酯＝2:1，石油醚：乙酸乙酯＝1:1，乙酸乙酯，洗脱收集目标产物，减压浓缩得粗品，粗品乙酸乙酯/石油醚重结晶得成品：122.0g(收率64.2％)。

[0231] 实施例26.利马前列腺素的制备(R2为甲基)

[0232]

[0233] 将结构式(XI)(311.0，0.5mol)溶于乙腈(6220.0ml)中，搅拌，加入吡啶(933.0ml)，降温至0℃，滴加55％HF.Py(1866.0ml)，室温搅拌至TLC检测反应完全。后处理：将反应液加入水中，甲基叔丁基醚提取，分层，有机层水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经常规硅胶柱快速纯化，收集目标产