N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法

摘要

一种N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)的合成方法，5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)与N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)在乙酰丙酮铁催化下进行反应，反应式为。

权利要求

1.一种N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)的合成方法，5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)与N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)在乙酰丙酮铁催化下进行反应，反应式为其特征是所述反应的反应条件与工艺为：

1)将化合物(II)与镁在四氢呋喃(THF)中回流得到格式试剂(III)；反应后得到的格式试剂不经分离直接(III)分散于THF中；所述化合物(II)与THF的重量体积比为

1:6-10；

2)将化合物(I)按照重量体积比1:5～8的比例分散于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，将滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-20℃～-10℃，加毕后提升反应体系温度至30-35℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为

1:50-80，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1:15～25，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为1.2～1.5：1。

2.如权利要求1所述合成方法，其特征是化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为1.2～

1.5：1。

3.如权利要求1所述合成方法，其特征是步骤2)中弱酸选自柠檬酸、醋酸、草酸中的一种或几种。

4.如权利要求3所述合成方法，其特征所述弱酸为柠檬酸。

5.如权利要求1-4任一所述合成方法，其特征是反应在惰性气体保护下进行。

6.如权利要求5所述合成方法，其特征是所述惰性气体为氮气。

说明书

N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)

呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法

技术领域：

[0001] 本发明涉及一种喹唑啉衍生物的制备。背景技术：

[0002] N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)(CAS：) 是合成拉帕替尼的关键中间体

[0003] WO9935146A1报道了拉帕替尼关键中间体的合成工艺，该方法概述见如下反应路线：

[0004]

[0005] 该方法中使用了剧毒有机锡试剂，容易造成环境污染，对于药品生产来说具有安全风险。

[0006] 季兴等(中国医药工业杂志，2009,40(11)，801)报道了一种拉帕替尼的合成方法，其合成过程涉及了中间体(2)N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺。方法概述如下：

[0007]

[0008] 在中间体N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的合成过程中，作者以2-氨基卞腈为原料，进行碘代反应得到2-氨基-5-碘卞腈，其与DMF-DMA缩合(N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)得到N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒，然后减压蒸馏多余的DMF-DMA，然后加入冰乙酸和5进行Dimroh重排反应，得到中间体(2)。

[0009] 在上述反应中，碘代物和DMF-DMA试剂的价格较为昂贵，且制备2的产率和纯度均不高，影响了工业化制备。同时，在3-氯-4-3-氟卞氧基)-苯胺(5)的制备中，用到了钯碳催化剂，虽然反应后处理较为简单，但是存在反应时间较长，产物纯度不高的问题，同时对设备的要求要较高，不适宜大规模的制备。

[0010] 张庆文等(中国药科大学，2010,41(4)，317)报道了一种拉帕替尼的合成方法，其合成过程涉及了中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备。方法概述如下：

[0011]

[0012] 上述合成方法以6-碘-4-酮喹唑啉(7)为原料，用1.2倍量的三氯氧磷进行氯代反应，反应制备的产品纯度不高，需要柱色谱进行纯化，同时产品的收率较低，仅40％。

[0013] 中国专利CN102911164A 公开了一种化合物 IV的合成方法，采用N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺与5-甲酰基呋喃-2-硼酸经过suzuki偶联反应得到化合物IV，该方法采用含硼原料，一方面价格昂贵，另一方面反应完成后的含硼的废料也难于处理。

[0014] 参考文献1(Iron-Catalyzed Grignard Cross-Coupling with Alkyl Halides Possessing β-Hydrogens，Tamio Hayashi 等，Organic.Lettters.,Vol.6,No.8,2004；1297～1299)公开了乙酰丙酮铁(Ferric acetylacetonate)可以用于催化Grignard试剂与烷烃卤代物发生偶联的反应

[0015]

[0016] 但该文献中还表明，对于该类反应，溶剂与反应物的变化对反应的收率都有明显影响，如该文献表1中指出，对于如下反应

[0017]

[0018] 采用THF/NMP溶剂进行的该反应收率较低。而副产物很多，而采用乙醚作为溶剂则反应收率较低，说明乙酰丙酮铁虽然能够催化Grignard试剂与烷烃卤代物的偶联反应，但受反应物与反应条件影响很大。

[0019] 综上，改进偶联反应条件，得到一种污染低，收率高的新的化合物IV的制备方法成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

[0020] 为解决上述问题，本发明提供了一种N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)的制备方法。通过优选反应条件，采用N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)为原料与采用5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)在乙酰丙酮铁催化下发生偶联反应，得到化合物(IV)，避免了suzuki反应中需要使用有毒的硼试剂的缺陷，降低了污染，提高了反应物的收率。

[0021] 本发明提供了一种N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)的合成方法，5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)与N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)在乙酰丙酮铁催化下进行反应，反应式为

[0022]

[0023] 其特征是所述反应的反应条件与工艺为：

[0024] 1)将化合物(II)与镁在四氢呋喃(THF)中回流得到格式试剂(III)；反应后得到的格式试剂不经分离直接(III)分散于THF中；所述化合物(II)与THF的重量体积比为1:6-10；

[0025] 2)将化合物(I)按照重量体积比1:5～8的比例分散于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，将滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-20℃～-10℃，加毕后提升反应体系温度至30-35℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1:50-80，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1:15～25，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为1.2～1.5：1。

[0026] 所述合成方法，其特征是化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为1.2～1.5：1[0027] 所述合成方法，其特征是步骤2)中弱酸选自柠檬酸、醋酸、草酸中的一种或几种。优选柠檬酸。

[0028] 所述合成方法，其特征是反应优选在惰性气体保护下进行，所述惰性气体优选氮气。

[0029] 与现有技术相比，本发明提供的合成方法，意外的发现采用了THF/NMP反应的体系，可以促进化合物(II)制备的格式试剂(III)与化合物(I)的偶联反应，且与我们还发现，当格式试剂加毕后，适当提高反应温度至30-35℃，可以显著提高反应收率。具体实施方式:

[0030] 为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式进行介绍。

[0031] 5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)，含量99.1％，

[0032] N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)，含量99％[0033] 操作工艺：

[0034] 1)将化合物(II)与镁屑在四氢呋喃(THF)中回流得到格式试剂(III)；反应后得到的格式试剂不经分离直接(III)分散于THF中；所述化合物(II)与THF的重量体积比为1:A；

[0035] 2)将化合物(I)按照重量体积比1:B的比例分散于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，将滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-T1℃，加毕后提升反应体系温度至T2℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1:C，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1:D，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为E：1。

[0036] 对比例中，反应溶剂仅为THF，因此将前述操作工艺中步骤2)改为：

[0037] 2)将化合物(I)按照重量体积比1:B的比例分散于THF中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，将滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-T1℃，加毕后提升反应体系温度至T2℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1:C，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1:D，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为E：1。

[0038] 实施例及对比例参数及配比见下表(对比例1编号为D1并以此类推，所有实施例及对比例中化合物(I)的投料量均为50.6g(0.1mol，含量99％))

[0039]