一种中氮茚类化合物的合成方法转让专利
申请号 : CN201610224221.6
文献号 : CN105801576A
文献日 : 2016-07-27
发明人 : 孙绍发 , 陈秀玲 , 蒋龙强 , 汪舰 , 郭海兵
申请人 : 湖北科技学院
摘要 :
本发明提供了一种中氮茚化合物的合成方法，该方法以吡啶叶立德与苯丙炔醛为原料，在碱性环境中温和的条件下合成中氮茚衍生物。该方法具有无过渡金属催化剂、原料廉价易得、反应底物适应性广、产物的选择性和产率都很高、反应条件温和、绿色环保等优点，具有良好的工业应用前景。
权利要求 :
1.一种具有下述结构式的中氮茚(I)类化合物的合成方法，包含如下操作步骤：在装有取代吡啶叶立德和取代苯丙炔醛的容器中，加入溶剂和碱，合适的反应温度下搅拌，反应结束后用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物:。
2.根据权利要求1所述的中氮茚化合物的合成方法，其特征在于，所述的结构式(I)中：R1是氢、甲基，乙基、甲氧基、叔丁基，硝基、腈基、甲酰基；
R2是苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-腈基苯基、3-甲基苯基；
R3是苯基，2-噻吩基、2-吡啶基、C5～C12的烷基,、对氯苯基、对溴苯基、3-氟-4-氯苯基，对甲基苯基、3-甲氧基苯基、对硝基苯基、萘基。
3.根据权利要求1所述的中氮茚化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂是选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、1,2-二甲苯或1,2-二氯乙烷中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述的中氮茚化合物的合成方法，其特征在于，所述碱是选自NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、CS2CO3、C4H9OK、C4H9ONa、TEA中的一种或两种以上。
5.根据权利要求1所述的中氮茚化合物的合成方法，其特征在于，所述的温度主要是25℃-100℃。
6.根据权利要求1所述的中氮茚化合物的合成方法，其特征在于，所述的的碱的用量是
20-200％(基于取代的炔醛化合物)。
7.根据权利要求1所述的中氮茚化合物的合成方法，其特征在于，所述的碱、取代炔醛化合物和吡啶叶立德之间的摩尔比为[0.2～2.0]：1：[1.0～2.0]。
8.根据权利要求1所述的中氮茚化合物的合成方法，其特征在于，所述的取代苯丙炔醛是选自苯基丙炔醛、对甲基苯基丙炔醛、对氯苯基丙炔醛、对溴苯基丙炔醛、3-氟-4-氯苯基丙炔醛、3-甲氧基苯基丙炔醛、对硝基苯基丙炔醛、萘基丙炔醛、2-噻吩基丙炔醛、2-吡啶基丙炔醛、戊基丙炔醛～十二烷基丙炔醛。
9.根据权利要求1所述的中氮茚化合物的合成方法，其特征在于，所述的取代吡啶叶立德是选自吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、4-甲基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、4-乙基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、4-甲氧基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、4-叔丁基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德，4-硝基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、3-腈基吡啶与
2-溴苯乙酮生成的叶立德、4-甲酰基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、吡啶与2-溴-4-甲氧基苯苯乙酮生成的叶立德、吡啶与2-溴-4-氟苯基生成的叶立德、吡啶与2-溴-4-氯苯基生成的叶立德、吡啶与2-溴-4-腈基苯基生成的叶立德、吡啶与2-溴-3-甲基苯基生成的叶立德。
说明书 :
一种中氮茚类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种中氮茚化合物的合成方法。【背景技术】
[0002] 氮茚化合物广泛存在于天然产物，合成药物和农用化学品中。这些化合物具有良好的生物活性和药物活性，它们广泛用于抗菌，抗病毒，抗炎，和心血管药，如睾酮3R还原酶抑制剂，作为5-HT4受体拮抗剂，并作为中枢神经系统抑制剂。因此，氮茚化合物的合成一直备受药物学家、生物学家和化学家的关注。
[0003] 氮茚化合物的合成方法有很多：2-烷基吡啶与酸酐或α-卤代铜的反应；2-卤吡啶盐与β-二铜化合物的反应；喹啉硅烷基化的乙烯基乙炔与醇的反应；吡啶或其杂芳族叶立德与缺电子的炔烃或烯烃的1,3-偶极环加成反应；Pd或Cu催化卤化吡啶与炔丙胺的反应。虽然采用这些方法都可以有效地合成氮茚化合物，但是这些方法都有一定的局限性：有些反应只局限于特定的取代基；有些反应需要多步合成；有些要借助过渡金属催化剂；有些要在较高的温度下才能反应。近年来Janine Cossy报道了在碱性条件下，喹啉叶立德与炔丙胺的反应合成各种N取代的氮茚化合物，该方法克服了以前需要过渡金属催化的局限，开拓了一种有效的氮茚化合物的合成方法，但是该反应体系中不饱和炔烃只局限于炔丙胺化合物。因此开发一种在温和的反应条件下，无过渡金属催化，官能团适应较好方法是有机合成迫切解决的问题之一。(参考文献：J.Org.Chem.1987,52,2206；Org.Lett.2003,5,435；
Tetrahedron 2004,60,5487；J.Org.Chem.1996,61,2273；J.Org.Chem.2005,70,2054；
J.Am.Chem.Soc.2001,123,2074；Org.Lett.2005,7,4305；J.Org.Chem.2004,69,5638；
Org.Lett.2007，9，409；Org.Lett.2015,17,2800)。
Tetrahedron 2004,60,5487；J.Org.Chem.1996,61,2273；J.Org.Chem.2005,70,2054；
J.Am.Chem.Soc.2001,123,2074；Org.Lett.2005,7,4305；J.Org.Chem.2004,69,5638；
Org.Lett.2007，9，409；Org.Lett.2015,17,2800)。
[0004] 本发明提供了一种碱性条件下，吡啶叶立德与取代的炔醛反应合成氮茚化合物的方法，该方法具有反应条件温和、操作简单、原料廉价、绿色环保等优势。【发明内容】
[0005] 本发明的目的是发展一种在碱性条件下，在温和的环境中，用廉价易得的原料，高转化率和高产率地合成氮茚化合物的方法。
[0006] 本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：
[0007] 一种如式(Ⅰ)所示的氮茚化合物的合成方法，包含如下操作步骤：
[0008] 在装有取代吡啶叶立德和取代苯丙炔醛的容器中，加入溶剂和碱，合适的反应温度下搅拌，反应结束后用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物:
[0009]
[0010] R1是氢、甲基，乙基、甲氧基、叔丁基，硝基、腈基、甲酰基；
[0011] R2是苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-腈基苯基、3-甲基苯基；
[0012] R3是苯基，2-噻吩基、2-吡啶基、C5～C12的烷基,、对氯苯基、对溴苯基、3-氟-4-氯苯基，对甲基苯基、3-甲氧基苯基、对硝基苯基、萘基；
[0013] 所述的碱是选自NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、CS2CO3、C4H9OK、C4H9ONa、TEA中的一种或两种以上。
[0014] 所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、1,2-二甲苯或1,2-二氯乙烷中的一种或两种以上。
[0015] 所述的温度主要是25℃-100℃。
[0016] 所述的的碱的用量是20-200％(基于取代的炔醛化合物)。
[0017] 所述的碱、取代炔醛化合物和吡啶叶立德之间的摩尔比为[0.2～2.0]：1：[1.0～2.0]。
[0018] 所述的取代苯丙炔醛是选自苯基丙炔醛、对甲基苯基丙炔醛、对氯苯基丙炔醛、对溴苯基丙炔醛、3-氟-4-氯苯基丙炔醛、3-甲氧基苯基丙炔醛、对硝基苯基丙炔醛、萘基丙炔醛、2-噻吩基丙炔醛、2-吡啶基丙炔醛、戊基丙炔醛～十二烷基丙炔醛。
[0019] 所述的取代吡啶叶立德是选自吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、4-甲基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、4-乙基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、4-甲氧基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、4-叔丁基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德，4-硝基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、3-腈基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、4-甲酰基吡啶与2-溴苯乙酮生成的叶立德、吡啶与2-溴-4-甲氧基苯苯乙酮生成的叶立德、吡啶与2-溴-4-氟苯基生成的叶立德、吡啶与2-溴-4-氯苯基生成的叶立德、吡啶与2-溴-4-腈基苯基生成的叶立德、吡啶与2-溴-3-甲基苯基生成的叶立德。
[0020] 本发明所涉及的合成路线如下：
[0021]
[0022] 根据实验结果，本发明所提供的在碱性条件下，在温和的环境中用廉价易得的原料来合成氮茚化合物，产物的选择性和收率都很高，绿色环保，具有良好的工业应用前景。
[0023] 【附图简要说明】
[0024] 图1为本发明提供的氮茚化合物的合成路径图。【具体实施方式】
[0025] 下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制：
[0026] 氮茚化合物的合成
[0027] 如图1所示，本发明提供的氮茚化合物(I)的合成步骤为：在反应容器中加入0.2mmol取代的炔醛(Ⅱ)(如：苯丙炔醛等)，吡啶叶立德(Ⅲ)0.2～0.4mmol，碱20～
200mol％(基于化合物(Ⅱ))，然后加入1ml溶剂(如：DMF)，25-100℃反应，反应结束后，用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物。
200mol％(基于化合物(Ⅱ))，然后加入1ml溶剂(如：DMF)，25-100℃反应，反应结束后，用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物。
[0028] 合成例1
[0029] 3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-苯基中氮茚-1-甲醛的合成
[0030] 在反应容器中加入20mol％的K2CO3，0.2mmol苯丙炔醛，然后加入1mlDMF，0.2mmol叶立德(吡啶与2-溴苯乙酮反应)，25℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率70％。
[0031] 合成例2
[0032] 7-甲基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-苯基中氮茚-1-甲醛的合成
[0033] 在反应容器中加入50mol％的KOH，0.2mmol苯丙炔醛，然后加入1mlDMSO，0.22mmol叶立德(4-甲基吡啶与2-溴苯乙酮反应)，25℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率55％。
[0034] 合成例3
[0035] 7-甲氧基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-苯基-中氮茚-1-甲醛的合成
[0036] 在反应容器中加入60mol％的NaOH，0.2mmol苯丙炔醛，然后加入1ml乙腈，0.25mmol叶立德(4-甲氧基基吡啶与2-溴苯乙酮反应)，25℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率47％。
[0037] 合成例4
[0038] 7-腈基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-苯基-中氮茚-1-甲醛的合成
[0039] 在反应容器中加入70mol％的CS2CO3，0.2mmol苯丙炔醛，然后加入1ml1,2-二氯甲烷，0.25mmol叶立德(4-腈基吡啶与2-溴苯乙酮反应)，25℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率63％。
[0040] 合成例5
[0041] 3-(2-氧代-2-(4-氟苯基)乙基)-2-苯基-中氮茚-1-甲醛的合成
[0042] 在反应容器中加入30mol％的CS2CO3，0.2mmol苯丙炔醛，然后加入1ml氯苯，0.35mmol叶立德(吡啶与2-溴4-氟苯乙酮反应)，25℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率
81％。
81％。
[0043] 合成例6
[0044] 3-(2-氧代-2-(4-苯基苯基)乙基)-2-苯基-中氮茚-1-甲醛的合成
[0045] 在反应容器中加入90mol％的NaOH，0.2mmol苯丙炔醛，然后加入1ml1,4-二氧六环，0.28mmol叶立德(吡啶与2-溴4-苯基苯乙酮反应)，25℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率80％。
[0046] 合成例7
[0047] 3-(2-氧代-2-(4-甲基苯基)乙基)-2-苯基-中氮茚-1-甲醛的合成
[0048] 在反应容器中加入100mol％的CS2CO3，0.2mmol苯丙炔醛，然后加入1ml四氢呋喃，0.3mmol叶立德(吡啶与2-溴4-甲基苯乙酮反应)，60℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率
47％。
47％。
[0049] 品经柱色谱分离，即得目标产物，产率72％。
[0050] 合成例8
[0051] 3-(2-氧代-2-(4-腈基苯基)乙基)-2-苯基-中氮茚-1-甲醛的合成
[0052] 在反应容器中加入50mol％的TEA，0.2mmol苯丙炔醛，然后加入1ml N-甲基吡咯烷酮，0.25mmol叶立德(吡啶与2-溴4-腈基苯乙酮反应)，50℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率55％。
[0053] 合成例9
[0054] 3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(4-甲基苯基)中氮茚-1-甲醛的合成
[0055] 在反应容器中加入100mol％的K2CO3，0.2mmol 4-甲基苯丙炔醛，然后加入1ml乙腈，0.3mmol叶立德(吡啶与2-溴苯乙酮反应)，80℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率66％。
[0056] 合成例10
[0057] 3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(4-硝基苯基)中氮茚-1-甲醛的合成
[0058] 在反应容器中加入120mol％的Cs2CO3，0.2mmol 4-硝基苯丙炔醛，然后加入1ml 1,4-二氧六环，0.22mmol叶立德(吡啶与2-溴苯乙酮反应)，100℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率88％。
[0059] 合成例11
[0060] 3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)中氮茚-1-甲醛的合成
[0061] 在反应容器中加入100mol％的NaOH，0.2mmol 3-甲氧基苯丙炔醛，然后加入1ml甲苯，0.30mmol叶立德(吡啶与2-溴苯乙酮反应)，25℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率38％。
[0062] 合成例12
[0063] 3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-噻吩基中氮茚-1-甲醛的合成
[0064] 在反应容器中加入200mol％的KOH，0.2mmol 2-噻吩丙炔醛，然后加入1ml DMSO，0.4mmol叶立德(吡啶与2-溴苯乙酮反应)，50℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率88％。
[0065] 合成例13
[0066] 3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-吡啶基中氮茚-1-甲醛的合成
[0067] 在反应容器中加入180mol％的K2CO3，0.2mmol 2-吡啶丙炔醛，然后加入1ml DMF，0.22mmol叶立德(吡啶与2-溴苯乙酮反应)，40℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率55％。
[0068] 合成例14
[0069] 3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-庚基中氮茚-1-甲醛的合成
[0070] 在反应容器中加入160mol％的KOH，0.2mmol 2-庚基丙炔醛，然后加入1ml 1,4-二氧六环，0.25mmol叶立德(吡啶与2-溴苯乙酮反应)，50℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率88％。
[0071] 合成例15
[0072] 7-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-氯苯基)乙基)-2-(4-硝基苯基)-中氮茚-1-甲醛的合成
[0073] 在反应容器中加入200mol％的CS2CO3，0.2mmol 4-硝基苯丙炔醛，然后加入1ml乙腈，0.4mmol叶立德(4-甲氧基吡啶与2-溴4-氯苯乙酮反应)，100℃反应，反应结束后，用水洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率40％。