奥贝胆酸的晶型A及其制备方法

摘要

本发明涉及奥贝胆酸的晶型A及其制备方法。本发明提供的晶型A在2theta值为4.9°±0.2°、5.2°±0.2°、9.9°±0.2°处具有特征峰。本发明提供的晶型A具有良好的稳定性、工艺可开发和易处理性等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

权利要求

1.一种奥贝胆酸的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为

4.9°±0.2°、5.2°±0.2°、9.9°±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为

7.2°±0.2°、7.7°±0.2°、10.5°±0.2°处具有特征峰。

3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为

6.2°±0.2°、12.5°±0.2°、15.7°±0.2°处具有特征峰。

4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。

5.一种奥贝胆酸晶型A的制备方法，其特征在于，包括将奥贝胆酸粉末加入到一种或多种溶剂的混合体系中结晶得到。

6.根据权利要求5所述的制备方法，所述结晶方法包括混悬搅拌，加热降温，挥发或反溶剂添加。

7.根据权利要求5所述的制备方法，所述溶剂包括醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，环醚，脂肪烃类溶剂的单一或者混合体系。

8.根据权利要求7所述的制备方法，所述溶剂是乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。

9.一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1的晶型A及药学上可接受的赋形剂。

10.根据权利要求9所述的药用组合物，其特征在于，所述的晶型A用于制备治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)药物制剂中的用途。

说明书

奥贝胆酸的晶型A及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及奥贝胆酸的晶型A及其制备方法。

背景技术

[0002] 奥贝胆酸(Obeticholic acid)，是由Intercept公司研发的法尼醇X受体(FXR)激动剂，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。奥贝胆酸目前处于临床III期研究中，其III期研究显示奥贝胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化具有乐观的数据，可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法，并且，奥贝胆酸对改善非酒精性脂肪性肝炎有重要作用。奥贝胆酸的化学名称为6-乙基鹅去氧胆酸，其结构式如下所示：

[0003]

[0004] 药物多晶型(drug polymorphism)是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

[0005] 目前，Intercept公司在专利WO2013192097中公开了奥贝胆酸的几种晶型和一种无定形，其中晶型C含有溶剂正庚烷。本发明人在研究过程中发现奥贝胆酸还存在一种稳定性更好，适合长期储存和工业化生产的新晶型，为药物的后续开发提供更多更好的选择。

发明内容

[0006] 本发明提供一种奥贝胆酸的新晶型，本发明提供的晶型具有良好的稳定性、工艺可开发和易处理性等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

[0007] 具体的，本发明的一个目的是提供奥贝胆酸的一种新晶型，命名为晶型A。

[0008] 本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为4.9°±0.2°、5.2°±0.2°、9.9°±0.2°处具有特征峰。

[0009] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.2°±0.2°、7.7°±0.2°、10.5°±0.2°处具有特征峰。

[0010] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.2°±0.2°、12.5°±0.2°、15.7°±0.2°处具有特征峰。

[0011] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

[0012] 本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至90.8℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

[0013] 本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至109℃时，具有约6.7％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。

[0014] 本发明提供的晶型A，其特征在于，晶型A是一个水合物。

[0015] 本发明的另一个目的是提供晶型A的制备方法，其特征在于，将奥贝胆酸的粉末加入到一种或多种溶剂的混合体系内结晶得到。

[0016] 更进一步的，所述结晶方法包括混悬搅拌，加热降温，挥发或反溶剂添加。

[0017] 更进一步的，所述溶剂包括但不局限于醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，环醚，脂肪烃类溶剂的单一或者混合体系，优选乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。

[0018] 本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的奥贝胆酸的晶型A和药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的奥贝胆酸的晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。

[0019] 更进一步的，本发明所述的药用组合物中，奥贝胆酸的晶型A可用于制备治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)药物制剂中的用途。

[0020] 本发明的有益效果为：

[0021] 本发明提供的晶型具有比专利WO2013192097中晶型C更好的稳定性，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。

[0022] 专利WO2013192097中晶型C含有溶剂正庚烷，不能作为药物种活性成分的最好选择。而本发明提供的新晶型制备方法简单且重复性好，溶剂不易残留，且过程可控，有效避免了溶剂残留的问题，适合直接用于工业化生产。

附图说明

[0023] 图1为奥贝胆酸晶型A的XRPD图

[0024] 图2为奥贝胆酸晶型A的DSC图

[0025] 图3为奥贝胆酸晶型A的TGA图

具体实施方式

[0026] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

[0027] 下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的奥贝胆酸的粉末通过市售的方法获得。

[0028] 本发明中所用到的缩写的解释如下：

[0029] XRPD：X射线粉末衍射

[0030] DSC：差示扫描量热分析

[0031] TGA：热重分析

[0032] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

[0033] X射线反射参数：Cu,Kα

[0034] 1.540598； 1.544426

[0035] Kα2/Kα1强度比例：0.50

[0036] 电压：45仟伏特(kV)

[0037] 电流：40毫安培(mA)

[0038] 扫描范围：自3.0至40.0度

[0039] 本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q200上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：

[0040] 扫描速率：10℃/min

[0041] 保护气体：氮气

[0042] 本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：

[0043] 扫描速率：10℃/min

[0044] 保护气体：氮气

[0045] 实施例1

[0046] 奥贝胆酸晶型A的制备方法：

[0047] 将216.3mg奥贝胆酸的粉末加入到5mL体积比1:9的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂中，制成悬浊液。将该悬浊液放置于室温下搅拌48小时，过滤，所得滤饼置于25℃真空干燥箱内干燥过夜，所得固体经检测为晶型A。

[0048] 本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。

[0049] 表1

[0050]2theta d间隔 相对强度％
4.95 17.87 55.14
5.26 16.79 51.49
6.22 14.20 100.00
7.22 12.24 39.00
7.66 11.54 49.18
8.90 9.93 42.81

[0051]9.36 9.44 38.30
9.95 8.89 43.47
10.45 8.46 30.64
10.97 8.06 20.12
12.51 7.08 99.90
14.89 5.95 32.18
15.69 5.65 62.49
15.96 5.55 37.49
16.47 5.38 49.44
17.23 5.15 30.92
17.95 4.94 28.12
18.87 4.70 36.32
19.56 4.54 31.45
20.57 4.32 21.24
21.34 4.16 15.50
22.70 3.92 7.95
23.46 3.79 6.10
24.72 3.60 6.51
25.11 3.55 7.62

[0052] 实施例2

[0053] 奥贝胆酸晶型A的制备方法：

[0054] 将39.2mg奥贝胆酸的粉末加入到5mL体积比为1:9的甲基乙基酮和正庚烷的混合溶剂中，制成悬浊液。将该悬浊液放置于50℃恒温培养箱中搅拌100分钟，过滤，得澄清溶液。将上述澄清溶液以0.1℃每分钟的速度缓慢降温至5℃。在此过程中有大量固体析出。离心取下层固体。所得固体置于25℃真空干燥箱内干燥过夜，所得固体经检测为晶型A。

[0055] 本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示。

[0056] 表2

[0057]2theta d间隔 相对强度％
3.23 27.34 79.22
4.91 17.98 100.00
5.24 16.85 92.44
6.22 14.20 87.87
7.19 12.30 30.89
7.66 11.54 45.98
8.90 9.94 43.19
9.35 9.46 17.61
9.92 8.92 18.05
10.49 8.43 15.67
12.46 7.11 66.09
15.72 5.64 19.96
16.47 5.38 32.72
18.92 4.69 8.47

[0058] 实施例3

[0059] 奥贝胆酸晶型A的制备方法：

[0060] 将9.6mg奥贝胆酸的粉末加入到0.4mL氯仿中，过滤得澄清溶液。将该澄清溶液在室温条件下放置于磁力搅拌器上以500转每分钟的速率搅拌，滴加0.6mL正庚烷，得悬浊液。将该悬浊液置于磁力搅拌器上以500转每分钟的速率搅拌2天，有大量固体析出。离心取下层固体。所得固体置于25℃真空干燥箱内干燥过夜，所得固体经检测为晶型A。

[0061] 本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表3所示。

[0062] 表3

[0063]2theta d间隔 相对强度％
3.09 28.64 53.73
4.92 17.96 86.44
5.24 16.86 78.78
6.22 14.20 100.00
7.21 12.25 31.06
7.66 11.54 40.10
8.90 9.94 29.26
9.37 9.44 19.04
9.93 8.91 17.08
10.51 8.42 14.71
12.50 7.08 60.41
15.72 5.64 28.09
16.48 5.38 26.45
17.95 4.94 12.8
18.97 4.68 12.44
19.58 4.53 9.40

[0064] 实施例4

[0065] 奥贝胆酸晶型A的制备方法：

[0066] 将16.5mg奥贝胆酸的粉末加入到1.0mL乙酸乙酯中，过滤得澄清溶液。放置在室温缓慢挥发，即可得到晶型A。

[0067] 本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表4所示。

[0068] 表4

[0069]2theta d间隔 相对强度％
4.92 17.98 15.35
5.26 16.81 11.38

[0070]6.22 14.20 100.00
7.18 12.31 12.50
7.67 11.52 8.62
8.89 9.95 12.05
9.36 9.44 12.85
9.90 8.93 14.55
10.49 8.44 6.59
12.50 7.08 51.93
15.72 5.64 35.72
16.41 5.40 29.91
17.16 5.17 9.60
19.00 4.67 13.12
19.56 4.54 9.80
20.51 4.33 6.77
24.87 3.58 1.50

[0071] 实施例5

[0072] 奥贝胆酸晶型A与专利WO2013192097中晶型C的稳定性对比研究：

[0073] 将10.5mg专利WO2013192097中公开的晶型C加入到0.2mL体积比为1:9的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂，制成悬浊液。将该悬浊液放置在25℃的恒温箱内以500转每分钟的速率磁力搅拌24小时，离心，取固体测试XRPD。

[0074] 结果显示，专利WO2013192097中公开的晶型C在乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂中转为本发明的晶型A。由此可见，本发明中的晶型A比比专利WO2013192097中的晶型C更稳定。