卤代的二取代苄胺，特别是卤代的二烷基苄胺的制备方法

摘要

本发明涉及一种制备卤代的二取代苄胺，特别是卤代的二烷基苄胺的新方法。

权利要求

1.一种制备式(I)化合物的方法：

其中，

R1为氢、C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-烯基、苯基、苄基；

R2、R3各自独立地为C1-C8-烷基、芳基、杂芳基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基；

X为氯或溴；以及

n为0、1、2、3或4；

其特征在于，所述方法包括首先加入浓度为20重量％至50重量％的碱金属氢氧化物作为反应介质，随后在第一步骤A)中，化合物(II)和(III)以0.9至2.5的摩尔比进行反应，其中，R1、R2、R3和X如上文所定义且

Y为氯、溴、碘、烷基磺酸酯——即-OSO2-烷基，或芳基磺酸酯——即-OSO2-芳基；

并在第二步骤B)中向反应混合物中加入0至9mol的水，基于1mol的式(III)的化合物计，随后从产物中除去水相。

2.权利要求1的方法，其中烷基磺酸酯为-OSO2CH3或-OSO2CF3。

3.权利要求1的方法，其特征在于，在不含有机溶剂的情况下进行步骤A)。

4.权利要求1的方法，其特征在于，在不含有机溶剂的情况下进行步骤A)和B)。

5.权利要求1的方法，其特征在于，反应温度为-20℃至70℃。

6.权利要求1的方法，其特征在于，碱金属氢氧化物为氢氧化钠。

7.权利要求1的方法，其特征在于，在完成步骤A)中的式(II)和(III)化合物的添加后，将混合物进行后反应1至24小时。

8.权利要求1的方法，其特征在于，在步骤B)后进行纯化步骤C)，其中，将有机溶剂加入反应混合物中，溶剂与粗产物的摩尔比为1:1至1:50。

9.权利要求8的方法，其特征在于，通过加入无机酸调节反应介质的pH至0至2的数值——RT。

10.权利要求8和9之一的方法，其特征在于，所述方法包括除去有机相，其中将水相与有机溶剂混合，溶剂和粗产物之间的摩尔比为10:1至1:50，通过加入碱将pH调节至11至14的数值——RT，并除去水相。

11.权利要求1至8中任一项的方法，其特征在于，所述方法包括在步骤D)中蒸馏除去残余水、任何残余量的有机溶剂和残余量的式(II)的化合物。

12.权利要求1的方法，其特征在于，所述方法包括步骤A)、B)和D)。

13.权利要求1的方法，其特征在于，所述方法包括步骤A)、B)、C)和D)。

说明书

卤代的二取代苄胺，特别是卤代的二烷基苄胺的制备方法

[0001] 本发明涉及制备卤代的二取代苄胺、特别是卤代的二烷基苄胺的新方法。

[0002] 卤代的二烷基苄胺的制备方法在现有技术中是公知的。例如，WO 2012/139561 A1描述了在催化剂和碱的存在下，由相应的芳基和杂芳基卤化物或磺酸盐制备芳胺或杂芳胺的方法。

[0003] US 2007/0073086 A1描述了制备二苯胺的方法，其中芳基卤化物与芳胺在有机溶剂、碱金属氢氧化物和相转移催化剂的存在下反应。

[0004] 相似地，US 3,646,147 P描述了制备叔胺的方法，其中烷基氯化物与伯胺在作为催化剂的碱金属碘化物的存在下反应。

[0005] WO 2008/125592 A1同样公开了制备邻氯甲基苯基乙醛酸酯的方法。该文件描述了2-氯苄基吗啉的合成，其中将吗啉加入甲苯中的2-氯苄基氯和15％浓度的氢氧化钠水溶液组成的溶液中。

[0006] EP 0034425 A1描述了制备叔胺的方法，其中所述方法由单-或双仲胺开始，在铜催化剂的存在下所述胺与二碘芳基化合物经由乌尔曼缩合进行芳基化。

[0007] WO 2013/017611 A1同样公开了制备N,N-二烷基苄胺的方法。该方法包括二甲胺和2-氯苄基氯以3:1或更高的摩尔比进行反应。

[0008] 在现有技术中记载的方法的缺点包括使用昂贵的催化剂或使用大量过量的仲胺，所述仲胺的过量使用需要进行昂贵和不便的胺去除。

[0009] 因此本发明所解决的问题是，提供制备卤代的二取代苄胺、特别是卤代的二烷基苄胺的新方法，其中催化剂的使用不是必要的，反应混合物不包含过量的仲胺，此外可得到高纯度和高收率的最终产物。

[0010] 出人意料地，现已发现尽管苄基卤化物和二取代胺、特别是二烷基胺之间的摩尔比较低，本发明的方法得到收率不低于95％且纯度为99％的最终产物。此外所述方法无需回收胺。

[0011] 本发明提供制备式(I)化合物的方法：

[0012]

[0013] 其中，

[0014] R1为氢、C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-烯基、苯基、苄基，优选氢；

[0015] R2、R3各自独立地为C1-C8-烷基、芳基、杂芳基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基，优选C1-C6-烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、正丁基，最优选甲基或乙基；

[0016] X为氯或溴，优选氯；以及

[0017] n为0、1、2、3或4，优选0；

[0018] 其特征在于，其包括首先加入浓度为20重量％至50重量％，优选25重量％至45重量％，更优选30重量％至40重量％的碱金属氢氧化物作为反应介质，随后在第一步骤A)中，化合物(II)和(III)以0.9至2.5，优选1至2，更优选1.1至1.3的摩尔比进行反应，[0019]

[0020] 其中，

[0021] R1、R2、R3和X如上所定义且

[0022] Y为氯、溴、碘、烷基磺酸酯(-OSO2-烷基，优选-OSO2CH3、-OSO2CF3)或芳基磺酸酯(-OSO2-芳基，优选-OSO2Ph、-OSO2PhMe)，优选氯或溴，更优选氯；

[0023] 并在第二步骤B)中向反应混合物中加入0至9mol，优选1至5mol，更优选1至3mol的水，基于1mol的式(III)的化合物计，随后从产物中除去水相。

[0024] 通常优选在不含有机溶剂的情况下进行步骤A)。特别优选在不含有机溶剂的情况下进行本发明方法的步骤A)和B)。

[0025] 本发明方法的反应温度为-20℃至70℃，优选0℃至65℃，更优选20℃至60℃。

[0026] 本发明的方法可以在0.1bar至32bar，优选0.5至10bar，更优选0.9bar至1.5bar的反应压力下进行。

[0027] 非常特别优选式(I)的化合物为2-氯-N,N-二甲基苄胺。

[0028] 非常特别优选所用的式(II)的化合物为二甲胺，优选以35重量％至45重量％浓度的水溶液的形式，更优选以40重量％浓度的水溶液的形式。

[0029] 非常特别优选式(III)的化合物为2-氯苄基氯。

[0030] 有用的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠，优选氢氧化钠。

[0031] 优选本发明方法的步骤A)包括将式(II)和(III)的化合物经0.2至6h加入首先加入的氢氧化钠水溶液中。同样可以且同样优选首先将式(II)的化合物加入氢氧化钠水溶液中，并随后将式(III)的化合物计量加入所得的混合物中。

[0032] 步骤A)还可以包括首先加入式(III)的化合物和氢氧化钠水溶液，并将式(II)的化合物加入所得的混合物中。

[0033] 优选完成本发明的方法步骤A)中的加入式(II)和(III)的化合物后，将混合物进行后反应1至24h，优选4至18h，更优选6至12h。

[0034] 如果需要，在本发明的方法步骤B)中加入水后可以进行纯化步骤C)。这包括向反应混合物中加入有机溶剂，溶剂与粗产物的摩尔比为1:1至1:50，优选1:5至1:20，更优选1:5至1:10。特别优选该步骤包括通过加入无机酸，优选盐酸或硫酸，更优选盐酸，调节反应介质的pH至0至2之间的数值(RT)。接着除去有机相，其中水相与有机溶剂混合，且溶剂和粗产物之间的摩尔比为10:1至1:50，优选5:1至1:10，更优选2:1至1:2。此处，通过加入碱，优选氢氧化钠水溶液，将pH调节至11至14之间的数值(RT)。随后除去水相。

[0035] 本发明方法的一个优选实施方案包括纯化步骤C)。

[0036] 另一步骤D)包括优选借助蒸馏从产物中除去有机溶剂。当省略步骤C)时，有机溶剂可用于步骤D)，所述溶剂在蒸馏中被再此除去。在本发明方法中的蒸馏仅用于除去残余的水、任何残余量的有机溶剂和残余量的式(II)的化合物。化合物(I)本身不会被蒸馏掉。一旦进行步骤D)，则会得到高纯度的所述化合物(I)。

[0037] 优选本发明的方法包括步骤A)、B)和D)。特别优选本发明的方法包括步骤A)、B)、C)和D)。

[0038] 有用的有机溶剂包括非极性溶剂，例如甲苯、甲基环己烷或甲基叔丁基醚。优选甲苯。

[0039] 本发明的方法可以间歇和连续进行，优选间歇步骤。

[0040] 连续方式例如可在步骤A)中使用管式反应器来进行。按照本发明，氢氧化钠连续地流过管子，然后式(II)的化合物例如使用喷嘴或静态混合器与其混合。随后计量加入在式(III)的化合物的下游进行。所述添加也可在反应器中的多个点通过加入子流(substream)来进行。此处需建立管式反应器中充足的流速以实现相的充分混合。

[0041] 随后步骤B)以间歇方法或同样以连续方法来进行。在步骤B)的连续方法中，在管式反应器末端的下游连续加入水。此处，管式反应器可任选地具有连接在其下游的其他管式反应器。相分离可例如用连续的相分离器进行。或者，水的加入和相分离可在混合-沉降器装置中进行。

[0042] 随后可进行步骤C)。其可再次间歇进行或用多个混合-沉降器装置连续完成。

[0043] 随后可进行步骤D)。此处，蒸馏也可以间歇或以连续蒸馏的形式进行。

[0044] 同样可以和优选在搅拌槽级联中以连续的方式进行本发明的方法。此处，氢氧化钠水溶液和式(II)的化合物在搅拌槽中混合，并将混合物不断转移到第二搅拌槽中。在第二搅拌槽中，将式(III)的化合物不断地混入所述混合物中。随后该混合物流过其他的搅拌槽以完成反应。也可以使用1至n个串联连接的搅拌槽，其中n为20。n优选为1至10，更优选1至3。还可以在第一搅拌槽中与氢氧化钠水溶液一起连续混合氢氧化钠水溶液和式(II)和(III)的化合物，随后将所述混合物转移到1至n个其他搅拌槽中。

[0045] 随后在如上所述的步骤B)中间歇或连续地后处理该混合物。可重复步骤C)和D)或两步骤中的任一步骤。这些步骤如上所述可连续或间歇地进行。

[0046] 可通过本发明的方法得到的高纯度的式(I)的化合物，使得可以在金属取代反应(例如格氏反应)中直接而无需进一步纯化使用所述化合物。

[0047] 在上式中给出的符号的定义包括统称术语，其通常表示下列取代基：

[0048] 烷基：具有1至8个，优选1至6个且更优选1至3个碳原子的饱和、直链或支链的烃基，例如C1-C6-烷基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,
3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-
1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。除非另外定义，该定义还适用于作为复合取代基一部分的烷基，例如环烷基烷基、羟烷基等，例如烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基或卤代烷硫基。当烷基在复合取代基的末端例如在烷基环烷基中，复合取代基起始处的一部分，例如环烷基，可被烷基相同或不同地且独立地单取代或多取代。该情况也同样适用于其他基团例如烯基、炔基、羟基、卤素、甲酰基等在复合取代基末端的情况。

[0049] 烯基：具有2至6个碳原子和在任意位置的双键的不饱和、直链或支链的烃基，例如C2-C6-烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、
3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、
1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、
1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、
2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。除非另外定义，该定义同样适用于烯作为复合取代基的一部分的情况，例如卤代烯基等；

[0050] 烃氧基：具有1至6个，优选1至3个碳原子的饱和的、直链或支链的烷氧基、烯氧基或炔氧基，例如C1-C6-烃氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基，或C1-C6-烯氧基如丁-3-烯-1-基氧基和烯丙氧基，或C1-C6-炔氧基如丙-2-炔-1-基氧基、丁-2-炔-1-基氧基、戊-2-炔-1-基氧基、丁-3-炔-1-基氧基。除非另外定义，该定义同样适用于烃氧基作为复合取代基的一部分的情况，例如卤代烷氧基、炔基烷氧基等；

[0051] 环烷基：具有3至8个，优选3至6个碳环成员的单环、饱和的烃基，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基；除非另外定义，该定义同样适用于环烷基作为复合取代基的一部分的情况，例如环烷基烷基等；

[0052] 卤代烷基：具有1至6个，优选1至3个碳原子的直链或支链的烷基(如上文限定的)，其中，这些基团中的部分或全部氢原子可被上文限定的卤原子取代，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟-丙-2-基。除非另外定义，该定义同样适用于卤代烷基作为复合取代基的一部分的情况，例如卤代烷基氨基烷基等；

[0053] 卤代烷氧基：具有1至6个，优选1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基(如上文限定的)，其中，这些基团中的部分或全部氢原子可被如上文限定的卤原子取代，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷氧基如氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基和1,1,1-三氟-丙-2-氧基。除非另有定义，该定义同样适用于卤代烷氧基作为复合取代基的一部分的情况，例如卤代烷氧基烷基等；

[0054] 芳基：苯基或萘基，优选苯基。

[0055] 通过下面的实施例说明本发明的方法，而非限制本发明的方法。

[0056] 下文使用的缩写“当量”应理解为意指摩尔当量。摩尔当量是指所讨论的组分的摩尔数除以2-氯苄基氯的摩尔数。因此，按照定义，2-氯苄基氯总是以1.0的摩尔当量存在。

[0057] 实施例1(本发明方法)

[0058] 步骤A)和步骤B)：

[0059] 首先加入405.1g 32％浓度的氢氧化钠水溶液(1.07当量)，并在40℃下，在1小时内将469.3g在水中的35％浓度的二甲胺溶液(1.2当量)和498.7g 2-氯苄基氯(1.0当量)同时计量加入所述氢氧化钠水溶液中。然后在40℃下将混合物再搅拌6小时。加入85g水，然后分离两液相。

[0060] 得到512.2g有机相。式(I)化合物的含量为99.3％。收率为98.7％。

[0061] 步骤C)

[0062] 在30℃下，将512.2g有机相与84.1g甲苯和557.9g 20％浓度的盐酸(pH 1)一起搅拌，随后分离各相。弃去有机相。将水相与603g甲苯和599.6g 20％浓度的氢氧化钠水溶液(pH 12)混合。分离各相。

[0063] 得到1104.6g有机相。收率为99％。

[0064] 步骤D)

[0065] 在减压下蒸馏1104.6g有机相。得到502.9g残渣。得到收率为96.7％，纯度为99％(HPLC)的式(I)的化合物。

[0066] 实施例2

[0067] 包括步骤A)、B)和D)(即在步骤C)后无纯化步骤)的方法

[0068] 步骤A)和B)

[0069] 在-10℃下首先加入3996g 32％浓度的氢氧化钠水溶液(1.05当量)，并在70分钟内将4125g在水中的40％浓度的二甲胺溶液(1.2当量)和5005g 2-氯苄基氯(1.0当量)同时计量加入所述氢氧化钠水溶液中。在计量加入的过程中将温度升高至+30℃。然后在40℃下将混合物再搅拌12h。加入850g水，然后分离两液相。

[0070] 得到5129.6g有机相。式(I)化合物的含量为99.2％(HPLC)。收率为98.4％。

[0071] 步骤D)

[0072] 将5129.6g有机相与849g甲苯混合，并在减压下蒸馏。得到5086g残渣。得到收率为96.6％，纯度为98.1％(HPLC)的式(I)的化合物。

[0073] 实施例3

[0074] WO 2008/125592 A1使用吗啉的方法

[0075] 首先加入200g 2-氯苄基氯(1.0当量)，并将其与346g甲苯混合。驻地加入422g 15％浓度的氢氧化钠水溶液(1.3当量)，随后向该混合物中计量加入128.5g吗啉(1.2当量)。将混合物加热回流并在回流下搅拌过夜。然后分离各相，并用200g水洗涤有机相。洗涤后的有机相通过共沸蒸馏干燥，并在真空下蒸馏出部分溶剂。得到271g 2-(吗啉甲基)氯苯。化合物纯度：90.9％(HPLC)。收率：95.6％。

[0076] 实施例4

[0077] WO 2008/125592 A1使用吗啉而不添加有机稀释剂的方法

[0078] 首先加入32.9g 2-氯苄基氯(1.0当量)。逐滴加入69.3g15％浓度的氢氧化钠水溶液(1.3当量)，随后向该混合物中计量加入21.1g吗啉(1.2当量)。将混合物加热回流并在回流下搅拌过夜。然后分离各相，并用32.2g水洗涤有机相。洗涤后的有机相在真空下蒸馏干燥。得到36.5g 2-(吗啉甲基)氯苯。化合物纯度：97.8％(HPLC)，收率：84.3％。

[0079] 实施例5

[0080] WO 2008/125592 A1使用二甲胺的方法

[0081] 首先加入32.9g 2-氯苄基氯(1.0当量)，并用55.7g甲苯稀释。用30g水稀释23.1g 45％浓度的氢氧化钠水溶液(1.3当量)，并将其逐滴加入2-氯苄基氯和甲苯的混合物中。然后向该混合物中计量加入27.1g 40％浓度的二甲胺水溶液(1.2当量)。考虑到二甲胺中的水，形成了15％浓度的氢氧化钠水溶液。将混合物加热回流并在回流下搅拌过夜。然后分离各相，并用32.2g水洗涤有机相。洗涤后的有机相在真空下通过共沸蒸馏干燥。得到33.6g黄色的油。式(I)化合物的纯度：81.3％(HPLC)，收率：80.5％。