一种2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的制备方法

摘要

一种2‑(甲基磺酰基)‑10H‑吩噻嗪的制备方法，其属于医药中间体制备的技术领域。该方法以对氯苯磺酰氯和2‑溴苯硫酚的钠盐为起始原料，其中涉及到未经报道的两种新型中间产物M1和M3，各个实验步骤都有探索到区别于相关参考文献的理想方案，尤其是合成最终产品2‑(甲基磺酰基)‑10H‑吩噻嗪的环合过程则是完全打破了文献中的各种条件限制。该发明方法整个过程步骤简单、操作简便，反应条件温和且易于控制，各个步骤所得产品收率高等优点，适合工业化生产，本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。

权利要求

1.一种2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的制备方法，其特征在于，合成路线如下：具体包括以下步骤：

（1）对氯苯甲砜-2a的合成

在配有搅拌器、滴液漏斗、温度计和尾气回收装置的250ml三口圆底烧瓶中，加入21.2g亚硫酸钠，26.5g碳酸氢钠，100ml水，搅拌下将温度升高至75℃，称取31.2g对氯苯磺酰氯于

3h内分批加入三口烧瓶中，保温还原1h，恒压滴液漏斗缓慢滴加由35.9g氯乙酸钠溶于50ml水制得的氯乙酸钠水溶液，滴加完毕混合物升温105-107℃，回流反应15h，反应结束后倒出反应物，进行冷却，抽滤，将固体倒入烧杯，加入适量CCl4进行提纯，静置过夜后抽滤，放入真空干燥箱中干燥，得白色针状晶体；

（2）2-硝基-4-甲砜基氯苯-2b的合成

在配有搅拌器滴液漏斗、温度计和搅拌器的100ml三口圆底烧瓶中，加入24ml浓硫酸和

11.3g对氯苯甲砜，搅拌使对氯苯甲砜溶解，在低于25℃下缓慢滴加6ml硝酸，滴加完毕后温度维持在25℃下保温反应2h，随后将反应液倒入烧杯，向烧杯中边搅拌边加入冰水，析出白色沉淀，冷却至室温，抽滤洗去酸，真空干燥后得白色粉状固体；

（3）化合物M1的合成

在配有搅拌器、滴液漏斗、温度计的250ml三口圆底烧瓶中，依次加入23.56g3-硝基对氯苯甲砜，100ml无水乙醇，搅拌并加热升温至40℃,原料完全溶解，滴加34.4g20%乙醇钠乙醇溶液和19.21g2-溴苯硫酚的混合溶液，同时升温至80℃,滴加完毕,继续回流24h后停止反应，冷却至室温，用无水乙醇重结晶，抽滤收集产品，干燥得到黄色粉末状产品；

（4）化合物M2的合成

在配有搅拌器、配有缓冲气体用的气球的滴液漏斗、温度计的250ml三口圆底烧瓶中，加入19.41g化合物M1，0.58g六水合FeCl3，4g活性炭，75ml1,2-二氯乙烷作溶剂，搅拌加热至50℃使原料充分溶解后缓慢滴加7.82g 80%水合肼，同时缓慢升温至70℃，恒温反应4h后过滤除去活性炭，蒸馏滤液，回收溶剂得白色固体，将白色固体用乙醇/水的混合溶液重结晶，抽滤并真空干燥得产品；

（5）化合物M3的合成

在配有搅拌装置，回流装置，温度计的250ml三口圆底烧瓶中加入化合物M235.7g，

150ml98%甲酸溶液，搅拌下加热在102-105℃，回流反应3h，将所得产物冷却至室温，缓慢倒入冷水中并快速搅拌，静置至上层液澄清，抽滤洗去酸，真空干燥箱干燥；

（6）2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的合成

取M33.86g溶于盛有20ml二甲基亚砜的三口烧瓶中，磁力搅拌，边加热边滴加由

1.65gKOH溶于8ml无水乙醇中制得的KOH醇溶液，维持在140℃40min，随后升温至168-172℃继续反应6h，旋蒸除去无水乙醇，减压蒸馏旋蒸DMSO，加入水并搅拌使体系分散均匀后滴加

1mol/l的稀盐水调节pH=7，静置直至固液相充分分离，抽滤洗去体系中的盐后进行真空干燥箱干燥，得棕色固体干燥箱进行干燥，得棕色固体2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪。

说明书

一种2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的制备方法，其属于医药化工中间体制备的技术领域。其中涉及到未经报道的两种新型中间产物1-[(2-溴苯基）巯基] -4-（甲基磺酰基）-2-硝基苯（记为化合物M1）和N-[2-(2-溴苯基)巯基]-5-[(甲基磺酰基)-苯基]甲酰胺(记为化合物M3)。

背景技术

[0002] 吩噻嗪类化合物是重要的化工产品和药物中间体，自投入生产经营，距今有100多年的发展历史，作为最原始的合成抗精神病类药物，具有良好的生物活性和药理活性，同时对治疗帕金森病、精神焦虑、抑郁症、疟疾等都有一定的疗效，常见于精神病类和抗组胺类药物。此外，吩噻嗪类化合物也应用于抗氧化剂，染料，材料等方面。制备吩噻嗪类化合物的方法主要有二苯胺环合及二苯硫醚环合两种。

[0003] 2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪是吩噻嗪衍生物类药物的重要中间，作为近年来国际上新开发的吩噻嗪类化合物中的重要代表之一，其在化学试剂、精细化学品、医药中间体、材料中间体等的生产中需求量都比较大，尤其在医药方面，是合成美托哌丙嗪，硫利达嗪代谢药物，氘标记的类似物硫利达嗪的S-氧化代谢物的原料，还用于合成10-(3-氯丙基)-2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪及10-(3-氯丙基)-2-(甲硫基)-10H-吩噻嗪等吩噻嗪类衍生物，因其市场销售价格普遍很高，国内及国外有关合成2-（甲基磺酰基）-10H吩噻嗪的报道较少，主要有以下三种合成路线：

[0004] （1）还原5-氧化物（参见：Mohammad T, Midha K K, Hawes E M. Synthesis of deuterium labeled analogs of S-oxidative metabolites of thioridazine[J]. J. Labelled Compd. Radiopharm., 1989, 27(2): 181-8.）

[0005]

[0006] （2）先氧化后还原法（Reddy M S, Eswaraiah S, Satyanarayana K. Process for the preparation of metopimazine: IN, 2010-CH360,2010CH00360[P].[0007] 20100215. ）

[0008]

[0009] （3）氧化甲硫基法（参见：Mohammad T, Midha K K, Hawes E M. Synthesis of deuterium labeled analogs of S-oxidative metabolites of thioridazine[J]. J. Labelled Compd. Radiopharm., 1989, 27(2): 181-8.）

[0010]

[0011] 其中第一种路线所得收率为49%，后两种路线收率均小于49%，且三种合成路线的原料均为吩噻嗪类化合物，成本较高，不利于工业化生产。

[0012] 针对上述情况，结合相关吩噻嗪类化合物合成的相关文献和国内的原料供应情况，综合考虑环保和成本两个方面，本研究设计出合理的2-（甲基磺酰基）-10H吩噻嗪合成路线，对所实施的路线进行完善及改进，意义重大。

发明内容

[0013] 本发明的目的是提供一种步骤简单、操作简便，反应条件容易控制，后处理操作简单且各个过程收率较高的合成一种吩噻嗪类化合物2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪新方法。

[0014] 本发明对2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的合成进行了探索，设计以2-溴苯硫酚的钠盐和对氯苯磺酰氯为起始原料的合成方案；

[0015] 本发明的技术方案是：一种2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的制备方法，包括以下步骤：

[0016] 1）亚硫酸钠还原对氯苯磺酰氯得到的对氯苯磺酸钠，对氯苯磺酸钠与氯乙酸钠缩合，然后脱羧得到对氯苯甲砜；在浓硫酸存在的条件下硝酸硝化对氯苯甲砜合成2-硝基-4-甲砜基氯苯；

[0017] 2）2-硝基-4-甲砜基氯苯和2-溴苯硫酚的钠盐进行C-N偶联反应合得到1-[(2-溴苯基）巯基] -4-（甲基磺酰基）-2-硝基苯，为化合物M1；

[0018] 3）化合物M1用水合肼和活性炭还原，得到2-[(2-溴苯基)巯基]-5-(甲基磺酰基)-苯胺，为化合物M2；

[0019] 4）甲酸和化合物M2发生酰化反应合成M3；

[0020] 5）化合物M3在氢氧化钾的醇溶液作用下先缩合，再高温下进行脱羧反应制得最终产品2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪；

[0021] 所述步骤2）中2-溴苯硫酚的钠盐：2-硝基-4-甲砜基氯苯的摩尔比为1-1.15:1；2-溴苯硫酚的钠盐为质量分数30%的2-溴苯硫酚钠水溶液（摩尔比2-溴苯硫酚：固体乙醇钠=1：1，加入适量的水使质量比2-溴苯硫酚钠：水=3：7）或摩尔比2-溴苯硫酚：乙醇钠=1：1，乙醇钠来自于质量分数为20%的乙醇钠乙醇溶液，合成M1时反应时间8-24h；

[0022] 所述步骤3）中活性炭为粉末状活性炭或颗粒状活性炭；1mol化合物M1所需活性炭用量是60-120g。

[0023] 所述步骤4）中所用甲酸的浓度为质量百分数85%-98%；步骤4）的反应时间是2-4h；

[0024] 所述步骤5）中所用溶剂是丙酮、二甲基甲酰胺、吗啡啉或二甲基亚砜；KOH：M3的摩尔比1-3:1；步骤5）的反应时间是2-5h。

[0025] 共涉及5个反应步骤，产品总收率是80.8%，合成的反应方程式如下：

[0026]

[0027] 1）亚硫酸钠还原对氯苯磺酰氯得到的对氯苯磺酸钠和氯乙酸钠缩合，然后脱羧得到对氯苯甲砜。其中亚硫酸钠的用量是对氯苯磺酰氯用量的110mol%；还原温度75 ℃左右，还原反应时间为4 h；氯乙酸钠的用量是对氯苯磺酰氯用量的150mol%；脱羧反应温度105 ℃-107 ℃，反应时间12-16h。

[0028] 在浓硫酸存在的条件下硝酸硝化对氯苯甲砜合成2-硝基-4-甲砜基氯苯。其中1mol对氯苯甲砜所需浓硝酸 10 0mL，浓硫酸 40 0mL；反应温度为25 ℃；反应时间1-3 h。

[0029] 2）2-硝基-4-甲砜基氯苯和2-溴苯硫酚的钠盐进行C-N偶联反应合成化合物M1。其中反应过程中避免了催化剂的使用，所用2-溴苯硫酚钠的用量为2-硝基-4-甲砜基氯苯的100-115mol%；反应温度为75-80°C，反应时间是8-24h。

[0030] 3）水合肼还原M1的硝基进行2-[(2-溴苯基)巯基]-5-(甲基磺酰基)-苯胺(记为化合物M2)。其中水合肼用量是化合物M1的250mol%；高氯化铁用量为 化合物M1的的 3.0g%，1mol化合物M1所需活性炭用量是60-120g，100g化合物M1所需溶剂1,2-二氯乙烷用量约为
400ml。

[0031] 4）甲酸和化合物M2发生酰化反应合成M3。其中1molM2所需甲酸体积1.2L；甲酸浓度为85%，98%；反应时间为2-4h。

[0032] 5）化合物M3在氢氧化钾的醇溶液作用下先缩合，再高温下进行脱羧反应合成最终产品2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪。其中溶剂为丙酮，DMF，吗啡啉，DMSO；氢氧化钠的用量为M3用量的100-300mol%；反应时间为2-5h。

[0033] 本发明的有益效果是吩噻嗪类化合物是诸多药物和生物活性分子的重要组成部分，在有机合成及药物化学等领域有着重要的应用，具有广阔的市场前景。2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪作为吩噻嗪衍生物的重要代表，广泛用于合成消化类药物、精神病药物等吩噻嗪类衍生物。本项目涉及一种吩噻嗪类化合物2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的合成方法，其中对氯苯甲砜的合成，本发明中在避免催化剂使用的前提下收率又有所提高，简化了后处理的步骤，同时又有利于环保。 2-硝基-4-甲砜基氯苯的合成，反应过程中固体原料对氯苯甲砜加入到混酸溶液中操作上相对繁琐且容易造成固体原料的损失，而对氯苯甲砜溶于浓硫酸，采取浓硝酸滴加到对氯苯甲砜的浓硫酸溶液中的方案大大简化了操作步骤，并且均相条件增大了反应物间的接触面积从而增大反应速率，使反应更易进行，并且产品收率也得到了提高。化合物M1的合成，通过改变原料钠盐的种类使产品的纯度和收率进一步提高，使合成方案得到了改善，正是本实验的创新之处，其次，考虑到合成二苯硫醚的催化剂碘化亚铜等在后处理过程中很难和产品进行相互分离，回收起来也比较困难，避免了催化剂碘化亚铜的使用，简化了操作步骤，同时也保护了环境。化合物M2的合成，水合肼还原4-硝基二苯硫醚为4-氨基二苯硫醚的方案（此方案以无水乙醇为溶剂），实验发现原料和产品均不溶于无水乙醇但均溶于1,2-二氯乙烷，若用无水乙醇做溶剂，反应体系不在均相中，反应过程中反应物间接触面积将大大减小，且最终产品和活性炭无法进行分离，实验无法正常展开，而本发明选用1,2-二氯乙烷作溶剂进行还原反应则完全解决了上述问题。化合物M3的合成，作为常见的甲酰化反应，通过实验证实前几次所得中间产品均溶于三氯甲烷，而此酰化物不溶于三氯甲烷和无水乙醇，因此通过三氯甲烷/无水乙醇（40/60）进行重结晶，使酰化物纯度进一步提高；最终产品2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪（D）的环合过程避免了催化剂的使用，在反应溶剂，原料碱性化合物和反应温度方面 打破了相关文献中的各种条件限制。

[0034] 该发明专利方法整个过程步骤简单、操作简便，反应条件温和且易于控制，各个步骤所得产品收率高等优点，适合工业化生产，本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。

附图说明

[0035] 图1为化合物2a的1H-NMR谱图。

[0036] 图2为化合物2a的13C-NMR谱图。

[0037] 图3为化合物2b的1H-NMR谱图。

[0038] 图4为化合物2b的13C-NMR谱图。

[0039] 图5为化合物M1的1H-NMR谱图。

[0040] 图6为化合物M1的13C-NMR谱图。

[0041] 图7为化合物M2的1H-NMR谱图。

[0042] 图8为化合物M2的13C-NMR谱图。

[0043] 图9为化合物M3的1H-NMR谱图。

[0044] 图10为化合物M3的13C-NMR谱图。

[0045] 图11为化合物D1H-NMR谱图。

[0046] 图12为化合物D的13C-NMR谱图。

具体实施方式

[0047] 下面结合实施例子进一步说明本发明以及本发明方法进行的方式。这些实施例子仅是为了进一步阐述本发明而非本发明的保护仅限于此。

[0048] 实施例 1：对氯苯甲砜 (2a) 的合成

[0049]

[0050] 在配有搅拌器、滴液漏斗、温度计和尾气回收装置的250ml三口圆底烧瓶中，加入21.2g亚硫酸钠，26.5g碳酸氢钠，100ml水，搅拌下将温度升高至75℃，称取31.2g对氯苯磺酰氯于3h内分批加入三口烧瓶中，保温还原1h，恒压滴液漏斗缓慢滴加（35.9g氯乙酸钠溶于50ml水）氯乙酸钠水溶液，滴加完毕混合物升温105-107℃，回流反应15h，反应结束后倒出反应物，进行冷却，抽滤，将固体倒入烧杯，加入适量CCl4进行提纯，静置过夜后抽滤，放入真空干燥箱中干燥，得白色针状晶体，称重26.8g， 熔点仪测定熔程96.5 98.4℃，收率~
95%，气相测得纯度100%。

[0051] 各氢原子归属为：1H NMR(500M,CDCl3) : δ:7.88(d,2H),7.55(d,2H)  ,3.05(s,3H)

[0052] 各C原子归属为:13CNMR(CDCl3,500HZ):δ: 140.4,139.1,129.7,128.9,77.8,77.4,

[0053] 44.5。

[0054] 实施例 2：2-硝基-4-甲砜基氯苯(2b) 的合成

[0055]

[0056] 在配有搅拌器滴液漏斗、温度计和搅拌器的100ml三口圆底烧瓶中，加入24ml浓硫酸和11.3g对氯苯甲砜，搅拌使对氯苯甲砜溶解，在低于25℃下缓慢滴加6ml硝酸，滴加完毕后温度维持在25℃下保温反应2h，随后将反应液倒入烧杯，向烧杯中边搅拌边加入适量的冰水即析出白色沉淀，冷却至室温，抽滤洗去酸，真空干燥后得白色粉状固体，称重13.9g，熔点仪测定熔程124.2 125.1℃，气相测得纯度99.9%，收率99.7%。~

[0057] 各氢原子归属为： 1H NMR(500M,CDCl3) : δ:8.45(s,1H),8.09(d,1H)  ,7.81(d,1H) ,

[0058] 3.13(s,3H)。

[0059] 各C原子归属为： 13CNMR(CDCl3,500HZ):δ:6:149.1,140.6,133.9,133.2,131.5,[0060] 125.0,44.4。

[0061] 实施例 3：化合物M1的合成

[0062]

[0063] 在配有搅拌器、滴液漏斗、温度计的250ml三口圆底烧瓶中，依次加入23.56g3-硝基对氯苯甲砜（0.1mol），100ml无水乙醇，搅拌并加热升温至40℃,原料完全溶解，滴加34.4g 20%乙醇钠乙醇溶液和19.21（0.101mol）g2-溴苯硫酚的混合溶液，同时升温至80℃,大约0.5h滴加完毕,继续回流24h后停止反应，冷却至室温，用无水乙醇重结晶，抽滤收集产品，干燥得到黄色粉末状产品38.47g。熔点仪测熔程162. 4 163.0℃，纯度为99.9%，收率为~
99.0%。

[0064] 各氢原子归属为δ:1HNMR(500M,CDCl3):8.82(s,1H),7.86(d,1H),7.83(d,1H),[0065] 7.76(d,1H),7.49(t,2H),7.46(t,2H),6.91(d,2H),3.09(s,3H) 。

[0066] 各碳原子归属为13CNMR(CDCl3,500HZ):δ:6:144.9,144.3,138.2,137.7,134.7,[0067] 132.7,131.2,131.1,129.4,128.8,125.6,44.5。

[0068] 实施例 4：化合物M2的合成

[0069]

[0070] 在配有搅拌器、配有缓冲气体用的气球的滴液漏斗、温度计的250ml三口圆底烧瓶中，加入19.41g（0.05mol) 化合物M1，0.58g六水合FeCl3，4g活性炭，75ml 1,2-二氯乙烷作溶剂，搅拌加热至50 ℃使原料充分溶解后缓慢滴加80%7.82g水合肼，同时缓慢升温至70 ℃，恒温反应4h后过滤除去活性炭，蒸馏滤液，回收溶剂得白色固体，将白色固体用乙醇/水（60/40）的混合溶液重结晶，抽滤并真空干燥得产品17.1g, 熔点测试仪测熔程 130.2~130.8 ℃，纯度99.9%，收率95.4%。

[0071] 各氢原子归属为：δ:1HNMR(500M,CDCl3):7.59(d,1H),7.57(d,1H),7.37(s,1H),[0072] 7.27(d,2H),7.15(t,3H),7.05(t,1H),6.70(d,2H) ,3.05(s,3H) 。

[0073] 各C原子归属为: 13CNMR(CDCl3,500HZ):δ:6:149.3,142.8,138.0,135.8,133.2,[0074] 132.7,128.1,127.5,127.4,122.0,119.9,111.3,44.3。

[0075] 实施例 5：化合物M3的合成

[0076]

[0077] 在配有搅拌装置，回流装置，温度计的 250ml 三口圆底烧瓶中加入 化合物M2 35.7g（0.1mol），150ml 98%甲酸溶液，搅拌下加热在 102 105℃，回流反应 3h，将所得产物~
冷却至室温，缓慢倒入冷水中并快速搅拌，静置至上层液澄清，抽滤洗去酸，真空干燥箱干燥后称重38.2g，熔点测试仪测熔程 169.0 169.8 ℃，纯度 99.9%，收率 98.9%。
~

[0078] 各氢原子归属为： 1H NMR(500M,DMSO): δ:10.16(s,1H),8.68(s,1H),8.39(s,1H),

[0079] 8.39(s,1H),7.75(d,1H),7.70(d,1H), 7.48(d,1H), 7.36(t,1H), 7.26(t,1H), 6.97(d,1H), 3.09(s,3H)。

[0080] 各C原子归属为: 13CNMR(DMSO,500HZ):

[0081] δ: 161.0,141.3,138,3,134.4,134.2,133.5,129.4,129.3,129.0,123.8,123.5,120.7,43.4。

[0082] 实施例 6：2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪（D）的合成

[0083]

[0084] 取M3（0.01mol）3.86g溶于盛有20ml二甲基亚砜的三口烧瓶中，磁力搅拌，边加热边滴加KOH的醇溶液（1.65gKOH溶于8ml无水乙醇）维持在140℃左右40min，随后升温至168~172℃继续反应6h，旋蒸除去无水乙醇，减压蒸馏旋蒸DMSO，此时向体系中加入适量的水，搅拌是体系分散均匀后滴加1mol/l的稀盐水调节PH=7，静置直至固液相充分分离，多次抽滤洗去体系中的盐后进行真空干燥箱干燥，得棕色固体干燥箱进行干燥得棕色固体2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪，称重2.59g，熔点测试仪测熔程 154.6 155.7 ℃，纯度98.5%，收率~
91.3%。

[0085] 各氢原子归属为：δ: 1H NMR(500M,CDCl3):7.28(d,1H),7.16(s,1H),7.06(d,1H),[0086] 7.01(t,1H),6.91(d,1H),6.84(t,1H),6.77(s,1H),3.06(s,3H) 。

[0087] 各C原子归属为: 13CNMR(CDCl3,500HZ):

[0088] δ: 147.8,146.0,145.2,133.4,132.1,131.6,128.7,127.8,125.2,120.3,120.0, 48.9。